Benzodiazepiny

Z Wikipedii, wolnej encyklopedii
(Przekierowano z Benzodiazepiny (leki))
Skocz do: nawigacji, wyszukiwania
Ujednoznacznienie Ten artykuł dotyczy leków. Zobacz też: benzodiazepiny jako grupa związków chemicznych.

Leki benzodiazepinowe – grupa leków o działaniu przeciwlękowym, uspokajającym, nasennym, przeciwdrgawkowym, miorelaksacyjnym i amnestycznym. Naśladując prawdopodobnie działanie naturalnie występujących związków w ośrodkowym układzie nerwowym, tzw. endozepin, ułatwiają one przekaźnictwo GABAergiczne. Pierwszą benzodiazepiną wprowadzoną do lecznictwa w 1960 r. był chlordiazepoksyd.

Budowa[edytuj | edytuj kod]

Podstawowy szkielet 1H-benzo[e][1,4]diazepin

Pod względem chemicznym są one pochodnymi (alkilowymi, triazolowymi, halogenowymi, fenylowymi, nitrowymi itp.) benzodiazepin, najczęściej 1H-benzo[e][1,4]diazepiny, rzadziej 1H-benzo[b][1,4]diazepiny (np. klobazam, arfendazam, lofendazam) lub benzo[d][1,2]diazepiny (np. tofisopam, girizopam, nerisopam). W niektórych przypadkach (np. brotizolam) pierścień benzenowy zastąpiony jest aromatycznym pierścieniem heterocyklicznym.

Podstawniki w wybranych pochodnych 1H-benzo[e][1,4]diazepiny
Nazwa substancji R7 R1 R2 R3 R2' Przeciętna jednorazowa dawka doustna
diazepam Cl −CH3 =O −H Ph 5–20 mg
lorazepam Cl −H =O OH −C6H4Cl 0,5–2,5 mg
alprazolam Cl C(CH3)=N−N= −H Ph 0,25–1,5 mg
midazolam −H C(CH3)=N−CH= −H −C6H4F 7–15 mg
estazolam Cl C=N−N= −H Ph 1–4 mg
temazepam Cl −CH3 =O OH Ph 30–40 mg
nitrazepam NO2 −CH3 =O −H Ph 5–15 mg
klonazepam −NO2 −H =O −H −C6H4Cl 0,25–2,5 mg
flunitrazepam −NO2 −CH3 =O −H −C6H4F 0,25–1 mg
bromazepam Br −H =O −H C5NH4 3–15 mg

Mechanizm działania[edytuj | edytuj kod]

Działanie benzodiazepin polega na łączeniu się z receptorem benzodiazepinowym (BDZ), który jest częścią większego kompleksu receptorowego, zwanego receptorem GABA-ergicznym. Stymulacja receptorów BDZ powoduje zwiększenie powinowactwa GABA do receptora GABA-ergicznego i zwiększenie stymulacji tego receptora. Receptory GABA-ergiczne są związane z kanałem chlorkowym i ich pobudzenie powoduje napływ jonów Cl- do komórki i jej hiperpolaryzację. Procesy te prowadzą do zmniejszenia pobudliwości neuronów i zahamowania przewodzenia impulsów, co objawia się działaniem uspokajającym i nasennym.

Poszczególne leki z tej grupy różnią się powinowactwem do receptora BDZ, czasem i siłą oraz profilem. Wśród benzodiazepin można wyróżnić leki o bardziej zaznaczonym charakterze nasennym/uspokajającym (flunitrazepam, nitrazepam, estazolam), o silniejszym działaniu przeciwlękowym (medazepam, prazepam, alprazolam) oraz o silniejszym działaniu przeciwdrgawkowym (diazepam, klonazepam).

Benzodiazepiny są pozbawione wielu wad leków uspokajająco-nasennych poprzedniej generacji (np. barbituranów, praktycznie wycofanych już z użycia w Polsce) – są przede wszystkim o wiele mniej toksyczne, a także dużo bezpieczniejsze m.in. dzięki specyficznej odtrutce jaką jest imidazobenzodiazepina (flumazenil), która jest konkurencyjnym antagonistą receptora benzodiazepinowego. Odwraca szybko (w ciągu 30 – 60 s) działanie pochodnych benzodiazepiny, co ułatwia zdiagnozowanie i w konsekwencji leczenie w przypadku przedawkowania. W dużym uproszczeniu, procedura ratowania polega na podaniu flumazenilu – jeżeli nastąpi pełny powrót świadomości – lekarz ma pewność, że zatrucie zostało spowodowane benzodiazepinami, a nie innymi środkami. Należy mieć jednak świadomość, że odtruwanie polega na klasycznych metodach, czyli np. forsownej diurezie, a flumazenil stosowany jest raczej jako wskaźnik, który ułatwia zdiagnozowanie zatrucia benzodiazepinami a nie innymi środkami (przy ostrym przedawkowaniu, po podaniu flumazenilu zatruty bardzo szybko z powrotem traci przytomność).

Zastosowanie i odstawienie[edytuj | edytuj kod]

Benzodiazepiny stosowane są powszechnie do doraźnego leczenia nasilonego lęku, bezsenności, łagodzenia objawów odstawiennych w alkoholizmie, w premedykacji do zabiegów diagnostycznych i chirurgicznych, sedacji pooperacyjnej. Znajdują zastosowanie w leczeniu stanów zwiększonego napięcia mięśniowego oraz – pomocniczo – jako leki przeciwdrgawkowe w leczeniu niektórych typów padaczki.

Należy unikać stosowania benzodiazepin w leczeniu przewlekłym, z uwagi na wzrost tolerancji i związany z tym spadek skuteczności terapeutycznej. Systematyczne i długotrwałe zażywanie benzodiazepin (ponad miesiąc, codziennie) może prowadzić do silnego uzależnienia psychicznego i fizycznego, zwłaszcza u osób z tendencją do uzależnień w wywiadzie. Ryzyko uzależnienia u osób stosujących benzodiazepiny przez długi czas ocenia się na 0,1-2%, jest więc dość niskie pomimo wielu popularnych opinii[1]. Benzodiazepiny powinny być szczególnie ostrożnie stosowane u osób w wieku podeszłym, ponieważ obniżają sprawność psychomotoryczną, co objawia się zwiększonym ryzykiem upadków, możliwym pogorszeniem pamięci krótkotrwałej i zaburzeniami funkcji kognitywnych (poznawczych). Długofalowe stosowanie benzodiazepin prowadzi do osłabienia ich działania, w wyniku rozwoju zjawiska tolerancji. Ryzyko rozwoju tolerancji zależy w dużym stopniu od okresu półtrwania poszczególnych pochodnych benzodiazepiny we krwi i ogólnie jest większe w przypadku benzodiazepin działających krótkotrwale.

Odstawianie benzodiazepin u osób uzależnionych musi odbywać się pod ścisłym nadzorem lekarza, z uwagi na ryzyko wystąpienia niebezpiecznych dla zdrowia i życia objawów abstynencyjnych (lęk, niepokój, drażliwość, zaburzenia łaknienia, bezsenność, wymioty, zaburzenia widzenia, skurcze mięśniowe, napady drgawkowe, zespół majaczeniowy).

Szczególnie niebezpieczne w przypadku przewlekłego stosowania benzodiazepin jest tzw. zjawisko odbicia polegające na tym, że po odstawieniu leku objawy, które on zmniejszał, nierzadko wracają z nasileniem o wiele większym niż przed farmakoterapią. Zjawisko to szczególnie utrudnia odstawienie benzodiazepin.

Farmakokinetyka i farmakodynamika[edytuj | edytuj kod]

Większość leków z tej grupy wchłania się w 80 – 90% w postaci niezmienionej po podaniu doustnym (wyjątki: midazolam i klorazepat). Charakteryzują się zwykle dużą lipofilnością. Maksymalne stężenie we krwi po podaniu doustnym osiągają po 0,5 – 8 godzinach (najszybciej triazolam, midazolam). Po wchłonięciu łączą się z białkami surowicy w 85 – 95%.
Metabolizowane w wątrobie przez enzymy mikrosomalne, w części przypadków do aktywnych metabolitów.
Wydalane z moczem w postaci nieaktywnej, jako metabolity sprzężone z kwasem glukuronowym (np. lorazepam). Nie wpływają na metabolizm wątrobowy. Przemiany benzodiazepin, wskutek hamowania enzymów mikrosomalnych hepatocytów, ulegają spowolnieniu w trakcie przyjmowania cymetydyny oraz doustnych środków antykoncepcyjnych.

Całkowity czas działania benzodiazepin może ulec znacznemu wydłużeniu u osób w podeszłym wieku. Podanie domięśniowe charakteryzuje się dużą zmiennością stężenia leku we krwi. Nie jest polecane poza stanami nagłymi.

Podział benzodiazepin ze względu na okres działania[edytuj | edytuj kod]

Główny podział kliniczny BZD dotyczy czasu działania leku. Wyróżnia się BZD o długim (>24 h), średnim i krótkim (<5 h) czasie działania. Podział ten nie jest zupełnie jednoznaczny ze względu na to, że przy niektórych substancjach należy uwzględnić także czas działania aktywnego metabolitu. Czas działania (a właściwie czas półtrwania) leków warunkuje część ich zastosowań oraz powikłań, które z daną substancją się wiążą.

Benzodiazepiny krótko działające[2]
Nazwa Okres półtrwania [h] Aktywny metabolit (okres półtrwania [h])
brotizolam (Lendorm) 4-7 9-hydroksymetylobrotizolam (6-7)
loprazolam 6-8 N-oksydoloprazolam (4-8)
triazolam (Halcion) 1-5 hydroksytriazolam (2-4) - nieaktywny
Benzodiazepiny średnio długo działające[2]
Nazwa Okres półtrwania [h] Aktywny metabolit (okres półtrwania [h])
alprazolam (Xanax, Afobam, Neurol) 10-15 hydroksyalprazolam (12-15)
bromazepam (Lexotan) 10-20 hydroksybromazepam (12)
klotiazepam (Trecalmo, Veratran) 3-15 hydroksyklotiazepam, demetyloklotiazepam (do 15)
lorazepam (Lorafen) 8-24
lormetazepam (Noctofer) 8-14 lorazepam (8-24)
nitrazepam (Nitrazepam) 15-30
oksazepam (Oxazepam) 4-15
temazepam (Signopam) 5-14 oksazepam 4-15
Benzodiazepiny długo działające[2]
Nazwa Okres półtrwania [h] Aktywny metabolit (okres półtrwania [h])
chlordiazepoksyd (Elenium) 5-30 nordiazepam (36-200), oksazepam (4-15), demoksazepam (45)
diazepam (Relanium, Valium) 20-40 nordiazepam (36-200)
flurazepam (Dalmadron) 1-2 dealkiloflurazepam (40-250)
ketazolam (Anxon) 30 demetylokotazolam (34)
klobazam (Frisium) 16-60 demetyloklobazam (50-100)
klorazepat (Tranxene, Cloranxen) 1-2 oksazepam (4-15) → nordiazepam (36-200)
metaklozepam 7-23 demetylometaklozepam (10-35)
oksazolam 30 oksazepam (4-15) → nordiazepam (36-200)

Antagoniści[edytuj | edytuj kod]

Antagonistą receptorów benzodiazepinowych jest flumazenil. Lek podawany w celu zniesienia działania benzodiazepin, stosowany w przypadkach ich przedawkowania oraz w encefalopatii wątrobowej.

Interakcje[edytuj | edytuj kod]

Alkohol i barbiturany bardzo mocno nasilają działanie depresyjne benzodiazepin na ośrodkowy układ nerwowy, które w takim przypadku może doprowadzić do śpiączki a nawet śmierci. Hamowanie jest w takim przypadku wyraźnie silniejsze niż wynikałoby to ze zsumowania efektów poszczególnych substancji.
Ponadto każdy środek działający depresyjnie na OUN dodatkowo wzmaga hamujące efekty tych leków.

Działania niepożądane[edytuj | edytuj kod]

Do najczęściej występujących objawów niepożądanych, których częstość występowania koreluje zwykle z zastosowaną dawką należą:

  • senność
  • zaburzenia koordynacji ruchowej
  • ataksja
  • amnezja następcza
  • zaburzenia akomodacji
  • osłabienie siły mięśniowej

Inne rzadziej występujące objawy to:

Leki z tej grupy mają pewien wpływ na fazę snu REM (tłumią sen REM). Spłycają fazę czwartą snu oraz przy odpowiednio długim okresie półtrwania wydłużają całkowity czas snu.
Stosowane w czasie ciąży przenikają przez barierę łożyskową. Ich działanie teratogenne objawia się zwiększonym prawdopodobieństwem wystąpienia rozszczepu podniebienia. Podane przed porodem mogą być przyczyną zaburzeń oddychania dziecka.

W większych dawkach mogą być powodem zatrucia. Objawy ostrego zatrucia są podobne dla wszystkich leków uspokajających. Są to: senność, osłabienie, oczopląs, podwójne widzenie, śpiączka, sinica, drgawki, spłycenie oddechu. Zatrucie ostre bardzo rzadko kończy się zgonem (niebezpieczne dla życia mogą być zatrucia mieszane z etanolem i/lub barbituranami); jednak może być obciążeniem dla wątroby jeżeli masywnie przedawkowano nitrowe pochodne benzodiazepiny (ryzyko stresu oksydacyjnego).

Dawka śmiertelna nie jest dokładnie znana, uważa się, że śmierć może spowodować zażycie od 50 do 500 mg leku na kilogram masy ciała (dla człowieka o masie 70 kg dawka śmiertelna wynosiłaby 3,5 – 35 g).

Reakcje paradoksalne[edytuj | edytuj kod]

Wszystkie benzodiazepiny mogą wywołać też działania paradoksalne, takie jak niepokój czy pobudzenie. Dotyczy to jednak głównie osób łączących te leki z alkoholem, a także pacjentów w wieku podeszłym i z organicznym uszkodzeniem ośrodkowego układu nerwowego. Podawanie benzodiazepin takim osobom wymaga zachowania szczególnej ostrożności i starannego rozważenia wskazań do ich zastosowania.

Przypisy

  1. Williams DD., McBride A. Benzodiazepines: time for reassessment.. „The British Journal of Psychiatry”. 173, s. 361–2, listopad 1998. PMID 9926050 (ang.).  (dostęp do tekstu tylko dla subskrybentów)
  2. 2,0 2,1 2,2 Adam Bilikiewicz, Stanisław Pużyński, Jacek Wciórka, Janusz Rybakowski: Psychiatria. T. 3. Wrocław: Urban & Parner, 2003, s. 146. ISBN 83-87944-24-6.

Linki zewnętrzne[edytuj | edytuj kod]

Bibliografia[edytuj | edytuj kod]

  • Małgorzata Rzewuska: Leczenie zaburzeń psychicznych. Wyd. 3. Warszawa: PZWL, 2006, s. 203. ISBN 83-200-3354-3.

Star of life.svg Zapoznaj się z zastrzeżeniami dotyczącymi pojęć medycznych i pokrewnych w Wikipedii.