CTLA-4

Z Wikipedii, wolnej encyklopedii
Skocz do: nawigacji, wyszukiwania
Struktura białka CTLA-4 (CD152)

CTLA-4 (ang. cytotoxic T cell antigen 4, także: CD152, cluster of differentiation 152, inne synonimy: CELIAC3, GRD4, GSE, IDDM12) – białko kodowane przez gen CTLA4, u człowieka znajdujący się na chromosomie 2 w lokacji 2q33 [1]. CTLA-4 pojawia się na powierzchni limfocytów T aktywowanych w wyniku kontaktu z antygenem i działa hamująco na dalszą odpowiedź limfocytu. W ten sposób CTLA-4 stanowi sygnał ujemnego sprzężenia zwrotnego w swoistej odpowiedzi odpornościowej, nie dopuszczając do jej nadmiernego rozwoju. Ligandami dla CTLA-4 są, występujące na powierzchni komórek prezentujących antygen, cząsteczki CD80 i CD86 [2][3].

Struktura[edytuj | edytuj kod]

Powstawanie błonowej, niezależnej od ligandów oraz rozpuszczalnej formy CTLA-4 na skutek translacji alternatywnie składanych transkryptów.

CTLA-4 został zidentyfikowany w bibliotece cDNA mysich limfocytów T cytotoksycznych w roku 1987. Na podstawie analizy sekwencji nukelotydowych oraz przewidywanej sekwencji aminokwasowej odkrywcy zaklasyfikowali CTLA-4 do białek nadrodziny immunoglobulin [4]. Ludzki gen CTLA-4 zawiera 4 egzony [1]. Wykazano silne podobieństwo sekwencji nukleotydowej i aminokwasowej CTLA-4 do CD28, innego białka szeroko występującego na limfocytach T. Zarówno u myszy, jak i u człowieka obydwa geny znajdują się na tym samym chromosomie i w bezpośrednim sąsiedztwie, co wskazuje na pochodzenie od wspólnego genu, który uległ duplikacji [5]. Zgodnie z wnioskami wynikającymi z analizy sekwencji, model struktury mysiego CTLA-4 opublikowany na bazie badań krystlograficznych w 2000 roku wskazuje, że białko to należy do nadrodziny immunoglobulin i posiada topologię części zmiennej [6].

CTLA-4 występuje w formie homodimeru, przy czym podjednostki są połączone mostkiem siarczkowym między cysteinami 120 obydwu łańcuchów. Forma monomeryczna ma zdolność do wiązania ligandów, ale nie powoduje uaktywnienia szlaków sygnałowych [7][6]. Nietypową cechą dimeru CTLA-4, rzadko spotykaną w innych polimerycznych białkach jest fakt, że miejsca wiązania ligandów znajdują się nie na styku dwóch podjednostek, formując pojedyncze miejsce wiążące, ale w znacznym oddaleniu od siebie. Pozwala to na wiązanie dwóch identycznych lub takich samych ligandów przez jeden dimer CTLA-4, a w konsekwencji na tworzenie w błonie komórkowej polimerycznych struktur CTLA-4 na przemian z CD80/CD86 w formie zamka błyskawicznego [6][2][3].

Poza opisaną powyżej typową cząsteczką CTLA-4 występuje także forma białka niezdolna do wiązania CD80/CD86 o nazwie liCTLA-4 (ang. ligand-independent CTLA-4). Powstaje ona na skutek translacji alternatywnego transkryptu, który nie posiada egzonu 2, zawierającego motyw MYPPPY rozpoznający ligandy. Taka cząsteczka wciąż jednak zachowuje funkcję inhibitora aktywacji limfocytów [8]. Z kolei transkrypty wykazujące brak egzonu 3 (kodującego fragment transbłonowy) umożliwiają produkcję rozpuszczalnej formy CTLA-4 (sCTLA-4, z ang. soluble) [9].

Ekspresja[edytuj | edytuj kod]

Typowa forma CTLA-4, zdolna do wiązania ligandów, nie występuje na dziewiczych limfocytach T, pojawia się natomiast po pobudzeniu limfocytu przez antygen [4] w obecności sygnału kostymulującego biegnącego od cząsteczki CD28. Z tego względu ekspresja CTLA-4 widoczna jest na limfocytach wykazujących obecność CD28 [10]. Powierzchniowa forma CTLA-4 w warunkach homeostazy nie występuje na limfocytach B, może się jednak pojawiać w wyniku aktywacji tych komórek przez produkty bakteryjne i cytokiny [11] lub w wyniku kontaktu z aktywowanymi limfocytami T [12]. Rozpuszczalna forma CTLA-4 jest produkowana zarówno przez limfocyty T, jak i limfocyty B [9]. Poza limfocytami CTLA-4 może występować również na komórkach dendrytycznych [13][14].

Funkcja i mechanizm działania[edytuj | edytuj kod]

CTLA-4 działa przede wszystkim jako cząsteczka hamująca aktywację limfocytów T[15], stanowiąc tym samym sygnał negatywnego sprzężenia zwrotnego odpowiedzi odpornościowej. Z jednej strony ekspresja CTLA-4 jest pobudzana w wyniku stymulacji kompleksu TCR/CD3 [10][16], z drugiej natomiast akumulacja cząsteczek CTLA-4 w obrębie synapsy immunologicznej jest wprost proporcjonalna do siły sygnału TCR [17]. Funkcja CTLA-4 uwidacznia się także w przypadku indukcji tolerancji pokarmowej, gdyż blokowanie CTLA-4 nie pozwala na jej uzyskanie [18]. Hamujące znaczenie CTLA-4, szczególnie w przypadku sygnałów indukowanych przez CD28, widoczne jest u myszy posiadających uszkodzony, niefunkcjonalny gen CTLA-4: zwierzęta te giną w 2-3 tygodniu życia na skutek niekontrolowanego podziału limfocytów (syndrom limfoproliferacyjny), co prowadzi do masywnego zapalenia w większości narządów [19][20]. CTLA-4 występujący na limfocytach B hamuje przełączanie klas i produkcję przeciwciał [11][21].

Mechanizm molekularny hamującego działania CTLA-4.

Molekularne mechanizmy inhibitorowego działania CTLA-4 opierają się na następujących zjawiskach:

  • Współzawodnictwo o ligandy z CD28. W tym wypadku istotną rolę odgrywa fakt, że zarówno CTLA-4 jak i CD28 wiążą te same cząsteczki [2][3], jednak powinowactwo CD28 do CD80 i CD86 jest niższe, niż powinowactwo CTLA-4. Prowadzi to do wyłączania CD28 z kompleksów z ligandami, a tym samym obniża poziom sygnału aktywującego limfocyty, a mechanizm ten odgrywa istotną rolę zarówno w przypadku formy błonowej CTLA-4, jak i formy rozpuszczalnej [22][23].
  • Hamowanie sygnału biegnącego kompleksu TCR/CD3. Wewnątrzkomórkowy fragment CTLA-4 zawiera motyw aminokwasowy YVKM zdolny do wiązania fosfatazy SHP2 [24], chociaż prawdopodobnie wiązanie tego enzymu zachodzi nie bezpośrednio, ale za pośrednictwem innej kinazy, PI3K [25]. SHP-2 odpowiada m. in. za hamowanie fosfolipazy C gamma uruchamianej przez CD3. Rekrutacja kinazy SHP2 nie jest jednak niezbędna do hamującego działania CTLA-4 [26][27]. Ponadto sygnał od TCR może być hamowany przez inną fosfatazę, PP2A, również wiążącą się z CTLA-4 [28].
  • Hamowanie sygnału kostymulującego CD28. Fosfataza PP2A ma zdolność do hamowania produkcji IL-2 stymulowanej przez CD28 [29] poprzez blokowanie kinazy kinazy Akt [30].
  • Modyfikacja szlaków kinaz MAP uruchamianych przez TCR, np. wzmocnieniue szlaku JNK przy jednoczesnym hamowaniu szlaku ERK [31].
  • Hamowanie cyklu komórkowego. Sygnał biegnący od CTLA-4 powoduje, że w limfocytach T dochodzi do zmian ekspresji białek odpowiedzialnych za kontrolę cyklu komórkowego i w konsekwencji do spowolnionego przechodzenia komórek z fazy G1 do fazy S [32].
  • W limfocytach B ligacja CTLA-4 powoduje blokowanie szlaków NF-kB oraz STAT [11].

Znaczenie CTLA-4 w medycynie[edytuj | edytuj kod]

CTLA-4 jako białko hamujące odpowiedź odpornościową może odgrywać dwojaką rolę w procesach chorobowych: 1) jego niedobór lub dysfunkcja prowadzi do utraty kontroli nad limfocytami i rozwoju chorób o podłożu zapalnym; 2) zwiększona ekspresja może prowadzić do immunosupresji.

Choroby nowotworowe[edytuj | edytuj kod]

Rozwój nowotworów jest zwykle powiązany z wyciszeniem funkcji odpornościowych [33][34]. Zgodnie z tymi obserwacjami opisano związek pomiędzy wysoką ekspresją CTLA-4 na leukocytach a chorobami nowotworowymi, np. rakiem krtani [35], mięsakiem Ewinga [36], rakiem wątrobowokomórkowym [37][14], rakiem prostaty [38], rakiem płuc [39] i innymi. Szczególnie istotna jest ekspresja CTLA-4 na limfocytach Treg [37][35] [40][41] oraz lifocytach CD8+ [38]. Z kolei powiązanie polimorfizm genu CTLA4 z pewnymi chorobami nowotworowymi wskazuje, że pewne odmiany tego genu mogą być czynnikami ryzyka w przypadku np. raka jamy ustnej [42], raka szyjki macicy [43] czy raka płuc [44].

Choroby autoimmunizacyjne[edytuj | edytuj kod]

Niższa ekspresja CTLA-4 na powierzchni limfocytów T została zaobserwowana w przypadku niektórych chorób o podłożu autoimmunologicznym, np. stwardnieniu rozsianym [45]. Zmniejszona ekspresja niezależnej od liganda formy CTLA-4 może być powiązana ze zwiększoną zapadalnością na cukrzycę typu I [46][47], ale rola tej formy białka nie jest dobrze poznana. Związek polimorfizmu genu CTLA4 z chorobami autoimmunizacyjnymi wskazano m. in. w przypadku cukrzycy typu I [48][49], tocznia układowego rumieniowatego [50], choroby Gravesa [51], stwardnienia rozsianego [52], autoimmunologicznym zapaleniem trzustki [53] i innymi.

Inne[edytuj | edytuj kod]

Polimorfizm CD152 jest związany z ryzykiem odrzucenia przeszczepu [54]. Limfocyty T CD4+ w wyniku infekcji HIV zwiększają ekspresję CTLA-4, co może mieć wpływ na rozwój niedoboru odpornościu pacjentów [55][56][57].

Terapia przy użyciu przeciwciał anty-CTLA-4[edytuj | edytuj kod]

Przeciwciała blokujące CTLA-4, a przez to zwiększające aktywację limfocytów, wykorzystuje się w leczeniu nowotworów [58][59]. Przykładem takiego leku jest ipilimumab, stosowany w leczeniu czerniaka złośliwego [60]. Badania wskazują, że efekty blokowania CTLA-4 w chorobach nowotworowych mogą być jeszcze silniejsze, gdy zostaną użyte przeciwciała blokujące również inne supresyjne szlaki sygnałowe, np. zależne od cząsteczek PD-1 [61] lub CD73 [62]. Efekt terapeutyczny przeciwciał anty-CTLA-4 może być zależny od wariantu genu CTLA4 występującego u danego pacjenta [63].

Terpia białkami fuzyjnymi CTLA-4[edytuj | edytuj kod]

W chorobach autoimmunizacyjnych stosuje się białka fuzyjne CTLA-4, które działają podobnie jak rozpuszczalna forma CTLA-4, tzn. blokują CD80 i CD86, nie dopuszczając tym samym do interakcji pomiędzu tymi cząsteckami a CTLA-4 na powierzchni limfocytów. Przykładami białek fuzyjnych CTLA-4 są belatacept i abatacept. Stosowane są w reumatoidalnym zapaleniu stawów[64], młodzieńczym idiopatycznym zapaleniu stawów [65] i transplantologii [66].

Przypisy

  1. 1,0 1,1 CTLA4 cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4 [Homo sapiens (human) - Gene - NCBI]. [dostęp 2013-10-01].
  2. 2,0 2,1 2,2 JC. Schwartz, X. Zhang, AA. Fedorov, SG. Nathenson i inni. Structural basis for co-stimulation by the human CTLA-4/B7-2 complex.. „Nature”. 410 (6828), s. 604-8, Mar 2001. doi:10.1038/35069112. PMID 11279501. 
  3. 3,0 3,1 3,2 CC. Stamper, Y. Zhang, JF. Tobin, DV. Erbe i inni. Crystal structure of the B7-1/CTLA-4 complex that inhibits human immune responses.. „Nature”. 410 (6828), s. 608-11, Mar 2001. doi:10.1038/35069118. PMID 11279502. 
  4. 4,0 4,1 JF. Brunet, F. Denizot, MF. Luciani, M. Roux-Dosseto i inni. A new member of the immunoglobulin superfamily--CTLA-4.. „Nature”. 328 (6127). s. 267-70. doi:10.1038/328267a0. PMID 3496540. 
  5. K. Harper, C. Balzano, E. Rouvier, MG. Mattéi i inni. CTLA-4 and CD28 activated lymphocyte molecules are closely related in both mouse and human as to sequence, message expression, gene structure, and chromosomal location.. „J Immunol”. 147 (3), s. 1037-44, Aug 1991. PMID 1713603. 
  6. 6,0 6,1 6,2 DA. Ostrov, W. Shi, JC. Schwartz, SC. Almo i inni. Structure of murine CTLA-4 and its role in modulating T cell responsiveness.. „Science”. 290 (5492), s. 816-9, Oct 2000. PMID 11052947. 
  7. PS. Linsley, SG. Nadler, J. Bajorath, R. Peach i inni. Binding stoichiometry of the cytotoxic T lymphocyte-associated molecule-4 (CTLA-4). A disulfide-linked homodimer binds two CD86 molecules.. „J Biol Chem”. 270 (25), s. 15417-24, Jun 1995. PMID 7541042. 
  8. L. Vijayakrishnan, JM. Slavik, Z. Illés, RJ. Greenwald i inni. An autoimmune disease-associated CTLA-4 splice variant lacking the B7 binding domain signals negatively in T cells.. „Immunity”. 20 (5), s. 563-75, May 2004. PMID 15142525. 
  9. 9,0 9,1 MK. Oaks, KM. Hallett, RT. Penwell, EC. Stauber i inni. A native soluble form of CTLA-4.. „Cell Immunol”. 201 (2), s. 144-53, May 2000. doi:10.1006/cimm.2000.1649. PMID 10831323. 
  10. 10,0 10,1 T. Lindsten, KP. Lee, ES. Harris, B. Petryniak i inni. Characterization of CTLA-4 structure and expression on human T cells.. „J Immunol”. 151 (7), s. 3489-99, Oct 1993. PMID 8397258. 
  11. 11,0 11,1 11,2 C. Pioli, L. Gatta, V. Ubaldi, G. Doria. Inhibition of IgG1 and IgE production by stimulation of the B cell CTLA-4 receptor.. „J Immunol”. 165 (10), s. 5530-6, Nov 2000. PMID 11067906. 
  12. HM. Kuiper, M. Brouwer, PS. Linsley, RA. van Lier. Activated T cells can induce high levels of CTLA-4 expression on B cells.. „J Immunol”. 155 (4), s. 1776-83, Aug 1995. PMID 7543532. 
  13. S. Laurent, P. Carrega, D. Saverino, P. Piccioli i inni. CTLA-4 is expressed by human monocyte-derived dendritic cells and regulates their functions.. „Hum Immunol”. 71 (10), s. 934-41, Oct 2010. doi:10.1016/j.humimm.2010.07.007. PMID 20650297. 
  14. 14,0 14,1 14,2 Y. Han, Z. Chen, Y. Yang, Z. Jiang i inni. Human CD14(+) CTLA-4(+) regulatory dendritic cells suppress T cell response via CTLA-4-dependent IL-10 and IDO production in hepatocellular carcinoma.. „Hepatology”, Aug 2013. doi:10.1002/hep.26694. PMID 23960017. 
  15. K. Vandenborre, SW. Van Gool, A. Kasran, JL. Ceuppens i inni. Interaction of CTLA-4 (CD152) with CD80 or CD86 inhibits human T-cell activation.. „Immunology”. 98 (3), s. 413-21, Nov 1999. PMID 10583602. 
  16. GJ. Freeman, DB. Lombard, CD. Gimmi, SA. Brod i inni. CTLA-4 and CD28 mRNA are coexpressed in most T cells after activation. Expression of CTLA-4 and CD28 mRNA does not correlate with the pattern of lymphokine production.. „J Immunol”. 149 (12), s. 3795-801, Dec 1992. PMID 1281186. 
  17. JG. Egen, JP. Allison. Cytotoxic T lymphocyte antigen-4 accumulation in the immunological synapse is regulated by TCR signal strength.. „Immunity”. 16 (1), s. 23-35, Jan 2002. PMID 11825563. 
  18. EB. Samoilova, JL. Horton, H. Zhang, SJ. Khoury i inni. CTLA-4 is required for the induction of high dose oral tolerance.. „Int Immunol”. 10 (4), s. 491-8, Apr 1998. PMID 9620605. 
  19. P. Waterhouse, JM. Penninger, E. Timms, A. Wakeham i inni. Lymphoproliferative disorders with early lethality in mice deficient in Ctla-4.. „Science”. 270 (5238), s. 985-8, Nov 1995. PMID 7481803. 
  20. R. Khattri, JA. Auger, MD. Griffin, AH. Sharpe i inni. Lymphoproliferative disorder in CTLA-4 knockout mice is characterized by CD28-regulated activation of Th2 responses.. „J Immunol”. 162 (10), s. 5784-91, May 1999. PMID 10229811. 
  21. D. Quandt, H. Hoff, M. Rudolph, S. Fillatreau i inni. A new role of CTLA-4 on B cells in thymus-dependent immune responses in vivo.. „J Immunol”. 179 (11), s. 7316-24, Dec 2007. PMID 18025174. 
  22. FJ. Ward, LN. Dahal, SK. Wijesekera, SK. Abdul-Jawad i inni. The soluble isoform of CTLA-4 as a regulator of T-cell responses.. „Eur J Immunol”. 43 (5), s. 1274-85, Apr 2013. doi:10.1002/eji.201242529. PMID 23400950. 
  23. PA. van der Merwe, DL. Bodian, S. Daenke, P. Linsley i inni. CD80 (B7-1) binds both CD28 and CTLA-4 with a low affinity and very fast kinetics.. „J Exp Med”. 185 (3), s. 393-403, Feb 1997. PMID 9053440. 
  24. H. Schneider, PL. Schwartzberg, CE. Rudd. Resting lymphocyte kinase (Rlk/Txk) phosphorylates the YVKM motif and regulates PI 3-kinase binding to T-cell antigen CTLA-4.. „Biochem Biophys Res Commun”. 252 (1), s. 14-9, Nov 1998. doi:10.1006/bbrc.1998.9559. PMID 9813138. 
  25. H. Schneider, CE. Rudd. Tyrosine phosphatase SHP-2 binding to CTLA-4: absence of direct YVKM/YFIP motif recognition.. „Biochem Biophys Res Commun”. 269 (1), s. 279-83, Mar 2000. doi:10.1006/bbrc.2000.2234. PMID 10694513. 
  26. C. Nakaseko, S. Miyatake, T. Iida, S. Hara i inni. Cytotoxic T lymphocyte antigen 4 (CTLA-4) engagement delivers an inhibitory signal through the membrane-proximal region in the absence of the tyrosine motif in the cytoplasmic tail.. „J Exp Med”. 190 (6), s. 765-74, Sep 1999. PMID 10499915. 
  27. H. Schneider, S. da Rocha Dias, H. Hu, CE. Rudd. A regulatory role for cytoplasmic YVKM motif in CTLA-4 inhibition of TCR signaling.. „Eur J Immunol”. 31 (7), s. 2042-50, Jul 2001. doi:10.1002/1521-4141(200107)31:7#60;2042::AID-IMMU2042#62;3.0.CO;2-D. PMID 11449357. 
  28. WA. Teft, TA. Chau, J. Madrenas. Structure-Function analysis of the CTLA-4 interaction with PP2A.. „BMC Immunol”. 10, s. 23, 2009. doi:10.1186/1471-2172-10-23. PMID 19405949. 
  29. ML. Baroja, L. Vijayakrishnan, E. Bettelli, PJ. Darlington i inni. Inhibition of CTLA-4 function by the regulatory subunit of serine/threonine phosphatase 2A.. „J Immunol”. 168 (10), s. 5070-8, May 2002. PMID 11994459. 
  30. RV. Parry, JM. Chemnitz, KA. Frauwirth, AR. Lanfranco i inni. CTLA-4 and PD-1 receptors inhibit T-cell activation by distinct mechanisms.. „Mol Cell Biol”. 25 (21), s. 9543-53, Nov 2005. doi:10.1128/MCB.25.21.9543-9553.2005. PMID 16227604. 
  31. H. Schneider, DA. Mandelbrot, RJ. Greenwald, F. Ng i inni. Cutting edge: CTLA-4 (CD152) differentially regulates mitogen-activated protein kinases (extracellular signal-regulated kinase and c-Jun N-terminal kinase) in CD4+ T cells from receptor/ligand-deficient mice.. „J Immunol”. 169 (7), s. 3475-9, Oct 2002. PMID 12244135. 
  32. RJ. Greenwald, MA. Oosterwegel, D. van der Woude, A. Kubal i inni. CTLA-4 regulates cell cycle progression during a primary immune response.. „Eur J Immunol”. 32 (2), s. 366-73, Feb 2002. doi:10.1002/1521-4141(200202)32:2#60;366::AID-IMMU366#62;3.0.CO;2-5. PMID 11807776. 
  33. M. De Palma, CE. Lewis. Macrophage regulation of tumor responses to anticancer therapies.. „Cancer Cell”. 23 (3), s. 277-86, Mar 2013. doi:10.1016/j.ccr.2013.02.013. PMID 23518347. 
  34. P. Kalinski, R. Muthuswamy, J. Urban. Dendritic cells in cancer immunotherapy: vaccines and combination immunotherapies.. „Expert Rev Vaccines”. 12 (3), s. 285-95, Mar 2013. doi:10.1586/erv.13.22. PMID 23496668. 
  35. 35,0 35,1 N. Erfani, B. Khademi, MR. Haghshenas, Z. Mojtahedi i inni. Intracellular CTLA4 and regulatory T cells in patients with laryngeal squamous cell carcinoma.. „Immunol Invest”. 42 (2), s. 81-90, 2013. doi:10.3109/08820139.2012.708376. PMID 23252863. 
  36. S. Yang, C. Wang, Y. Zhou, G. Sun i inni. Cytotoxic T-lymphocyte antigen-4 polymorphisms and susceptibility to Ewing's sarcoma.. „Genet Test Mol Biomarkers”. 16 (10), s. 1236-40, Oct 2012. doi:10.1089/gtmb.2012.0129. PMID 22905924. 
  37. 37,0 37,1 S. Kalathil, AA. Lugade, A. Miller, R. Iyer i inni. Higher frequencies of GARP(+)CTLA-4(+)Foxp3(+) T regulatory cells and myeloid-derived suppressor cells in hepatocellular carcinoma patients are associated with impaired T-cell functionality.. „Cancer Res”. 73 (8), s. 2435-44, Apr 2013. doi:10.1158/0008-5472.CAN-12-3381. PMID 23423978. 
  38. 38,0 38,1 BM. Olson, E. Jankowska-Gan, JT. Becker, DA. Vignali i inni. Human prostate tumor antigen-specific CD8+ regulatory T cells are inhibited by CTLA-4 or IL-35 blockade.. „J Immunol”. 189 (12), s. 5590-601, Dec 2012. doi:10.4049/jimmunol.1201744. PMID 23152566. 
  39. N. Erfani, SM. Mehrabadi, MA. Ghayumi, MR. Haghshenas i inni. Increase of regulatory T cells in metastatic stage and CTLA-4 over expression in lymphocytes of patients with non-small cell lung cancer (NSCLC).. „Lung Cancer”. 77 (2), s. 306-11, Aug 2012. doi:10.1016/j.lungcan.2012.04.011. PMID 22608141. 
  40. M. Jaberipour, M. Habibagahi, A. Hosseini, SR. Habibabad i inni. Increased CTLA-4 and FOXP3 transcripts in peripheral blood mononuclear cells of patients with breast cancer.. „Pathol Oncol Res”. 16 (4), s. 547-51, Dec 2010. doi:10.1007/s12253-010-9256-8. PMID 20306312. 
  41. SK. Pruitt, D. Boczkowski, N. de Rosa, NR. Haley i inni. Enhancement of anti-tumor immunity through local modulation of CTLA-4 and GITR by dendritic cells.. „Eur J Immunol”. 41 (12), s. 3553-63, Dec 2011. doi:10.1002/eji.201141383. PMID 22028176. 
  42. V. Bharti, BK. Mohanti, SN. Das. Functional genetic variants of CTLA-4 and risk of tobacco-related oral carcinoma in high-risk North Indian population.. „Hum Immunol”. 74 (3), s. 348-52, Mar 2013. doi:10.1016/j.humimm.2012.12.008. PMID 23246583. 
  43. P. Gokhale, S. Kerkar, H. Tongaonkar, V. Salvi i inni. CTLA-4 gene polymorphism at position +49 AG in exon 1: a risk factor for cervical cancer in Indian women.. „Cancer Genet”. 206 (5), s. 154-61, May 2013. doi:10.1016/j.cancergen.2013.04.003. PMID 23830732. 
  44. B. Song, Y. Liu, J. Liu, X. Song i inni. CTLA-4 +49AG polymorphism is associated with advanced non-small cell lung cancer prognosis.. „Respiration”. 82 (5), s. 439-44, 2011. doi:10.1159/000329345. PMID 21832820. 
  45. F. Sellebjerg, M. Krakauer, M. Khademi, T. Olsson i inni. FOXP3, CBLB and ITCH gene expression and cytotoxic T lymphocyte antigen 4 expression on CD4(+) CD25(high) T cells in multiple sclerosis.. „Clin Exp Immunol”. 170 (2), s. 149-55, Nov 2012. doi:10.1111/j.1365-2249.2012.04654.x. PMID 23039885. 
  46. M. Araki, D. Chung, S. Liu, DB. Rainbow i inni. Genetic evidence that the differential expression of the ligand-independent isoform of CTLA-4 is the molecular basis of the Idd5.1 type 1 diabetes region in nonobese diabetic mice.. „J Immunol”. 183 (8), s. 5146-57, Oct 2009. doi:10.4049/jimmunol.0802610. PMID 19783679. 
  47. M. Stumpf, X. Zhou, JA. Bluestone. The B7-independent isoform of CTLA-4 functions to regulate autoimmune diabetes.. „J Immunol”. 190 (3), s. 961-9, Feb 2013. doi:10.4049/jimmunol.1201362. PMID 23293354. 
  48. X. Si, X. Zhang, Y. Luo, W. Tang. Association between the CTLA-4 +49A/G polymorphism and type 1 diabetes: a meta-analysis.. „Genet Test Mol Biomarkers”. 16 (11), s. 1336-42, Nov 2012. doi:10.1089/gtmb.2012.0169. PMID 23009570. 
  49. Z. Chen, M. Fei, D. Fu, L. Zhang i inni. Association between cytotoxic T lymphocyte antigen-4 polymorphism and type 1 diabetes: a meta-analysis.. „Gene”. 516 (2), s. 263-70, Mar 2013. doi:10.1016/j.gene.2012.12.030. PMID 23261825. 
  50. WW. Chang, L. Zhang, YS. Yao, H. Su. Association between CTLA-4 exon-1 +49A/G polymorphism and systemic lupus erythematosus: an updated analysis.. „Mol Biol Rep”. 39 (9), s. 9159-65, Sep 2012. doi:10.1007/s11033-012-1788-4. PMID 22718509. 
  51. T. Yanagawa, Y. Hidaka, V. Guimaraes, M. Soliman i inni. CTLA-4 gene polymorphism associated with Graves' disease in a Caucasian population.. „J Clin Endocrinol Metab”. 80 (1), s. 41-5, Jan 1995. PMID 7829637. 
  52. T. Fukazawa, T. Yanagawa, S. Kikuchi, I. Yabe i inni. CTLA-4 gene polymorphism may modulate disease in Japanese multiple sclerosis patients.. „J Neurol Sci”. 171 (1), s. 49-55, Dec 1999. PMID 10567049. 
  53. MC. Chang, YT. Chang, YW. Tien, PC. Liang i inni. T-cell regulatory gene CTLA-4 polymorphism/haplotype association with autoimmune pancreatitis.. „Clin Chem”. 53 (9), s. 1700-5, Sep 2007. doi:10.1373/clinchem.2007.085951. PMID 17712006. 
  54. CL. Zhu, Q. Huang, CH. Liu, F. Xie. Polymorphisms in the cytotoxic T-lymphocyte antigen 4 gene and acute rejection risk in transplant recipients.. „Mol Biol Rep”. 39 (9), s. 8701-8, Sep 2012. doi:10.1007/s11033-012-1727-4. PMID 22711308. 
  55. K. Steiner, I. Waase, T. Rau, M. Dietrich i inni. Enhanced expression of CTLA-4 (CD152) on CD4+ T cells in HIV infection.. „Clin Exp Immunol”. 115 (3), s. 451-7, Mar 1999. PMID 10193417. 
  56. Q. Leng, Z. Bentwich, E. Magen, A. Kalinkovich i inni. CTLA-4 upregulation during HIV infection: association with anergy and possible target for therapeutic intervention.. „AIDS”. 16 (4), s. 519-29, Mar 2002. PMID 11872994. 
  57. JJ. Zaunders, S. Ip, ML. Munier, DE. Kaufmann i inni. Infection of CD127+ (interleukin-7 receptor+) CD4+ cells and overexpression of CTLA-4 are linked to loss of antigen-specific CD4 T cells during primary human immunodeficiency virus type 1 infection.. „J Virol”. 80 (20), s. 10162-72, Oct 2006. doi:10.1128/JVI.00249-06. PMID 17005693. 
  58. S. Mocellin, D. Nitti. CTLA-4 blockade and the renaissance of cancer immunotherapy.. „Biochim Biophys Acta”. 1836 (2), s. 187-196, Jun 2013. doi:10.1016/j.bbcan.2013.05.003. PMID 23748107. 
  59. JF. Grosso, MN. Jure-Kunkel. CTLA-4 blockade in tumor models: an overview of preclinical and translational research.. „Cancer Immun”. 13, s. 5, 2013. PMID 23390376. 
  60. DM. Pardoll. The blockade of immune checkpoints in cancer immunotherapy.. „Nat Rev Cancer”. 12 (4), s. 252-64, Apr 2012. doi:10.1038/nrc3239. PMID 22437870. 
  61. PA. Ott, FS. Hodi, C. Robert. CTLA-4 and PD-1/PD-L1 Blockade: New Immunotherapeutic Modalities with Durable Clinical Benefit in Melanoma Patients.. „Clin Cancer Res”. 19 (19), s. 5300-5309, Oct 2013. doi:10.1158/1078-0432.CCR-13-0143. PMID 24089443. 
  62. B. Allard, S. Pommey, MJ. Smyth, J. Stagg. Targeting CD73 enhances the anti-tumor activity of anti-PD-1 and anti-CTLA-4 mAbs.. „Clin Cancer Res”, Aug 2013. doi:10.1158/1078-0432.CCR-13-0545. PMID 23983257. 
  63. P. Queirolo, A. Morabito, S. Laurent, S. Lastraioli i inni. Association of CTLA-4 polymorphisms with improved overall survival in melanoma patients treated with CTLA-4 blockade: a pilot study.. „Cancer Invest”. 31 (5), s. 336-45, Jun 2013. doi:10.3109/07357907.2013.793699. PMID 23641913. 
  64. N. Takahashi, T. Kojima, A. Kaneko, D. Kida i inni. Clinical efficacy of abatacept compared to adalimumab and tocilizumab in rheumatoid arthritis patients with high disease activity.. „Clin Rheumatol”, Sep 2013. doi:10.1007/s10067-013-2392-2. PMID 24057092. 
  65. N. Ruperto, DJ. Lovell, P. Quartier, E. Paz i inni. Abatacept in children with juvenile idiopathic arthritis: a randomised, double-blind, placebo-controlled withdrawal trial.. „Lancet”. 372 (9636), s. 383-91, Aug 2008. doi:10.1016/S0140-6736(08)60998-8. PMID 18632147. 
  66. VC. Su, J. Harrison, C. Rogers, MH. Ensom. Belatacept: a new biologic and its role in kidney transplantation.. „Ann Pharmacother”. 46 (1), s. 57-67, Jan 2012. doi:10.1345/aph.1Q537. PMID 22215686.