CTLA-4

Z Wikipedii, wolnej encyklopedii
Skocz do: nawigacja, szukaj
Struktura białka CTLA-4 (CD152)

CTLA-4 (ang. cytotoxic T cell antigen 4, także: CD152, cluster of differentiation 152, inne synonimy: CELIAC3, GRD4, GSE, IDDM12) – białko kodowane przez gen CTLA4, u człowieka znajdujący się na chromosomie 2 w lokacji 2q33 [1]. CTLA-4 pojawia się na powierzchni limfocytów T aktywowanych w wyniku kontaktu z antygenem i działa hamująco na dalszą odpowiedź limfocytu. W ten sposób CTLA-4 stanowi sygnał ujemnego sprzężenia zwrotnego w swoistej odpowiedzi odpornościowej, nie dopuszczając do jej nadmiernego rozwoju. Ligandami dla CTLA-4 są, występujące na powierzchni komórek prezentujących antygen, cząsteczki CD80 i CD86 [2][3].

Struktura[edytuj | edytuj kod]

Powstawanie błonowej, niezależnej od ligandów oraz rozpuszczalnej formy CTLA-4 na skutek translacji alternatywnie składanych transkryptów.

CTLA-4 został zidentyfikowany w bibliotece cDNA mysich limfocytów T cytotoksycznych w roku 1987. Na podstawie analizy sekwencji nukelotydowych oraz przewidywanej sekwencji aminokwasowej odkrywcy zaklasyfikowali CTLA-4 do białek nadrodziny immunoglobulin [4]. Ludzki gen CTLA-4 zawiera 4 egzony [1]. Wykazano silne podobieństwo sekwencji nukleotydowej i aminokwasowej CTLA-4 do CD28, innego białka szeroko występującego na limfocytach T. Zarówno u myszy, jak i u człowieka obydwa geny znajdują się na tym samym chromosomie i w bezpośrednim sąsiedztwie, co wskazuje na pochodzenie od wspólnego genu, który uległ duplikacji [5]. Zgodnie z wnioskami wynikającymi z analizy sekwencji, model struktury mysiego CTLA-4 opublikowany na bazie badań krystlograficznych w 2000 roku wskazuje, że białko to należy do nadrodziny immunoglobulin i posiada topologię części zmiennej [6].

CTLA-4 występuje w formie homodimeru, przy czym podjednostki są połączone mostkiem siarczkowym między cysteinami 120 obydwu łańcuchów. Forma monomeryczna ma zdolność do wiązania ligandów, ale nie powoduje uaktywnienia szlaków sygnałowych [7][6]. Nietypową cechą dimeru CTLA-4, rzadko spotykaną w innych polimerycznych białkach jest fakt, że miejsca wiązania ligandów znajdują się nie na styku dwóch podjednostek, formując pojedyncze miejsce wiążące, ale w znacznym oddaleniu od siebie. Pozwala to na wiązanie dwóch identycznych lub takich samych ligandów przez jeden dimer CTLA-4, a w konsekwencji na tworzenie w błonie komórkowej polimerycznych struktur CTLA-4 na przemian z CD80/CD86 w formie zamka błyskawicznego [6][2][3].

Poza opisaną powyżej typową cząsteczką CTLA-4 występuje także forma białka niezdolna do wiązania CD80/CD86 o nazwie liCTLA-4 (ang. ligand-independent CTLA-4). Powstaje ona na skutek translacji alternatywnego transkryptu, który nie posiada egzonu 2, zawierającego motyw MYPPPY rozpoznający ligandy. Taka cząsteczka wciąż jednak zachowuje funkcję inhibitora aktywacji limfocytów [8]. Z kolei transkrypty wykazujące brak egzonu 3 (kodującego fragment transbłonowy) umożliwiają produkcję rozpuszczalnej formy CTLA-4 (sCTLA-4, z ang. soluble) [9].

Ekspresja[edytuj | edytuj kod]

Typowa forma CTLA-4, zdolna do wiązania ligandów, nie występuje na dziewiczych limfocytach T, pojawia się natomiast po pobudzeniu limfocytu przez antygen [4] w obecności sygnału kostymulującego biegnącego od cząsteczki CD28. Z tego względu ekspresja CTLA-4 widoczna jest na limfocytach wykazujących obecność CD28 [10]. Powierzchniowa forma CTLA-4 w warunkach homeostazy nie występuje na limfocytach B, może się jednak pojawiać w wyniku aktywacji tych komórek przez produkty bakteryjne i cytokiny [11] lub w wyniku kontaktu z aktywowanymi limfocytami T [12]. Rozpuszczalna forma CTLA-4 jest produkowana zarówno przez limfocyty T, jak i limfocyty B [9]. Poza limfocytami CTLA-4 może występować również na komórkach dendrytycznych [13][14].

Funkcja i mechanizm działania[edytuj | edytuj kod]

CTLA-4 działa przede wszystkim jako cząsteczka hamująca aktywację limfocytów T[15], stanowiąc tym samym sygnał negatywnego sprzężenia zwrotnego odpowiedzi odpornościowej. Z jednej strony ekspresja CTLA-4 jest pobudzana w wyniku stymulacji kompleksu TCR/CD3 [10][16], z drugiej natomiast akumulacja cząsteczek CTLA-4 w obrębie synapsy immunologicznej jest wprost proporcjonalna do siły sygnału TCR [17]. Funkcja CTLA-4 uwidacznia się także w przypadku indukcji tolerancji pokarmowej, gdyż blokowanie CTLA-4 nie pozwala na jej uzyskanie [18]. Hamujące znaczenie CTLA-4, szczególnie w przypadku sygnałów indukowanych przez CD28, widoczne jest u myszy posiadających uszkodzony, niefunkcjonalny gen CTLA-4: zwierzęta te giną w 2-3 tygodniu życia na skutek niekontrolowanego podziału limfocytów (syndrom limfoproliferacyjny), co prowadzi do masywnego zapalenia w większości narządów [19][20]. CTLA-4 występujący na limfocytach B hamuje przełączanie klas i produkcję przeciwciał [11][21].

Mechanizm molekularny hamującego działania CTLA-4.

Molekularne mechanizmy inhibitorowego działania CTLA-4 opierają się na następujących zjawiskach:

  • Współzawodnictwo o ligandy z CD28. W tym wypadku istotną rolę odgrywa fakt, że zarówno CTLA-4 jak i CD28 wiążą te same cząsteczki [2][3], jednak powinowactwo CD28 do CD80 i CD86 jest niższe, niż powinowactwo CTLA-4. Prowadzi to do wyłączania CD28 z kompleksów z ligandami, a tym samym obniża poziom sygnału aktywującego limfocyty, a mechanizm ten odgrywa istotną rolę zarówno w przypadku formy błonowej CTLA-4, jak i formy rozpuszczalnej [22][23].
  • Hamowanie sygnału biegnącego kompleksu TCR/CD3. Wewnątrzkomórkowy fragment CTLA-4 zawiera motyw aminokwasowy YVKM zdolny do wiązania fosfatazy SHP2 [24], chociaż prawdopodobnie wiązanie tego enzymu zachodzi nie bezpośrednio, ale za pośrednictwem innej kinazy, PI3K [25]. SHP-2 odpowiada m. in. za hamowanie fosfolipazy C gamma uruchamianej przez CD3. Rekrutacja kinazy SHP2 nie jest jednak niezbędna do hamującego działania CTLA-4 [26][27]. Ponadto sygnał od TCR może być hamowany przez inną fosfatazę, PP2A, również wiążącą się z CTLA-4 [28].
  • Hamowanie sygnału kostymulującego CD28. Fosfataza PP2A ma zdolność do hamowania produkcji IL-2 stymulowanej przez CD28 [29] poprzez blokowanie kinazy kinazy Akt [30].
  • Modyfikacja szlaków kinaz MAP uruchamianych przez TCR, np. wzmocnieniue szlaku JNK przy jednoczesnym hamowaniu szlaku ERK [31].
  • Hamowanie cyklu komórkowego. Sygnał biegnący od CTLA-4 powoduje, że w limfocytach T dochodzi do zmian ekspresji białek odpowiedzialnych za kontrolę cyklu komórkowego i w konsekwencji do spowolnionego przechodzenia komórek z fazy G1 do fazy S [32].
  • W limfocytach B ligacja CTLA-4 powoduje blokowanie szlaków NF-kB oraz STAT [11].

Znaczenie CTLA-4 w medycynie[edytuj | edytuj kod]

CTLA-4 jako białko hamujące odpowiedź odpornościową może odgrywać dwojaką rolę w procesach chorobowych: 1) jego niedobór lub dysfunkcja prowadzi do utraty kontroli nad limfocytami i rozwoju chorób o podłożu zapalnym; 2) zwiększona ekspresja może prowadzić do immunosupresji.

Choroby nowotworowe[edytuj | edytuj kod]

Rozwój nowotworów jest zwykle powiązany z wyciszeniem funkcji odpornościowych [33][34]. Zgodnie z tymi obserwacjami opisano związek pomiędzy wysoką ekspresją CTLA-4 na leukocytach a chorobami nowotworowymi, np. rakiem krtani [35], mięsakiem Ewinga [36], rakiem wątrobowokomórkowym [37][14], rakiem prostaty [38], rakiem płuc [39] i innymi. Szczególnie istotna jest ekspresja CTLA-4 na limfocytach Treg [37][35] [40][41] oraz lifocytach CD8+ [38]. Z kolei powiązanie polimorfizm genu CTLA4 z pewnymi chorobami nowotworowymi wskazuje, że pewne odmiany tego genu mogą być czynnikami ryzyka w przypadku np. raka jamy ustnej [42], raka szyjki macicy [43] czy raka płuc [44].

Choroby autoimmunizacyjne[edytuj | edytuj kod]

Niższa ekspresja CTLA-4 na powierzchni limfocytów T została zaobserwowana w przypadku niektórych chorób o podłożu autoimmunologicznym, np. stwardnieniu rozsianym [45]. Zmniejszona ekspresja niezależnej od liganda formy CTLA-4 może być powiązana ze zwiększoną zapadalnością na cukrzycę typu I [46][47], ale rola tej formy białka nie jest dobrze poznana. Związek polimorfizmu genu CTLA4 z chorobami autoimmunizacyjnymi wskazano m. in. w przypadku cukrzycy typu I [48][49], tocznia układowego rumieniowatego [50], choroby Gravesa [51], stwardnienia rozsianego [52], autoimmunologicznym zapaleniem trzustki [53] i innymi.

Inne[edytuj | edytuj kod]

Polimorfizm CD152 jest związany z ryzykiem odrzucenia przeszczepu [54]. Limfocyty T CD4+ w wyniku infekcji HIV zwiększają ekspresję CTLA-4, co może mieć wpływ na rozwój niedoboru odpornościu pacjentów [55][56][57].

Terapia przy użyciu przeciwciał anty-CTLA-4[edytuj | edytuj kod]

Przeciwciała blokujące CTLA-4, a przez to zwiększające aktywację limfocytów, wykorzystuje się w leczeniu nowotworów [58][59]. Przykładem takiego leku jest ipilimumab, stosowany w leczeniu czerniaka złośliwego [60]. Badania wskazują, że efekty blokowania CTLA-4 w chorobach nowotworowych mogą być jeszcze silniejsze, gdy zostaną użyte przeciwciała blokujące również inne supresyjne szlaki sygnałowe, np. zależne od cząsteczek PD-1 [61] lub CD73 [62]. Efekt terapeutyczny przeciwciał anty-CTLA-4 może być zależny od wariantu genu CTLA4 występującego u danego pacjenta [63].

Terpia białkami fuzyjnymi CTLA-4[edytuj | edytuj kod]

W chorobach autoimmunizacyjnych stosuje się białka fuzyjne CTLA-4, które działają podobnie jak rozpuszczalna forma CTLA-4, tzn. blokują CD80 i CD86, nie dopuszczając tym samym do interakcji pomiędzu tymi cząsteckami a CTLA-4 na powierzchni limfocytów. Przykładami białek fuzyjnych CTLA-4 są belatacept i abatacept. Stosowane są w reumatoidalnym zapaleniu stawów[64], młodzieńczym idiopatycznym zapaleniu stawów [65] i transplantologii [66].

Przypisy

  1. 1,0 1,1 CTLA4 cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4 [Homo sapiens (human) - Gene - NCBI]. [dostęp 2013-10-01].
  2. 2,0 2,1 2,2 JC. Schwartz, X. Zhang, AA. Fedorov, SG. Nathenson i inni. Structural basis for co-stimulation by the human CTLA-4/B7-2 complex.. „Nature”. 410 (6828), s. 604-8, Mar 2001. DOI: 10.1038/35069112. PMID: 11279501. 
  3. 3,0 3,1 3,2 CC. Stamper, Y. Zhang, JF. Tobin, DV. Erbe i inni. Crystal structure of the B7-1/CTLA-4 complex that inhibits human immune responses.. „Nature”. 410 (6828), s. 608-11, Mar 2001. DOI: 10.1038/35069118. PMID: 11279502. 
  4. 4,0 4,1 JF. Brunet, F. Denizot, MF. Luciani, M. Roux-Dosseto i inni. A new member of the immunoglobulin superfamily--CTLA-4.. „Nature”. 328 (6127). s. 267-70. DOI: 10.1038/328267a0. PMID: 3496540. 
  5. K. Harper, C. Balzano, E. Rouvier, MG. Mattéi i inni. CTLA-4 and CD28 activated lymphocyte molecules are closely related in both mouse and human as to sequence, message expression, gene structure, and chromosomal location.. „J Immunol”. 147 (3), s. 1037-44, Aug 1991. PMID: 1713603. 
  6. 6,0 6,1 6,2 DA. Ostrov, W. Shi, JC. Schwartz, SC. Almo i inni. Structure of murine CTLA-4 and its role in modulating T cell responsiveness.. „Science”. 290 (5492), s. 816-9, Oct 2000. PMID: 11052947. 
  7. PS. Linsley, SG. Nadler, J. Bajorath, R. Peach i inni. Binding stoichiometry of the cytotoxic T lymphocyte-associated molecule-4 (CTLA-4). A disulfide-linked homodimer binds two CD86 molecules.. „J Biol Chem”. 270 (25), s. 15417-24, Jun 1995. PMID: 7541042. 
  8. L. Vijayakrishnan, JM. Slavik, Z. Illés, RJ. Greenwald i inni. An autoimmune disease-associated CTLA-4 splice variant lacking the B7 binding domain signals negatively in T cells.. „Immunity”. 20 (5), s. 563-75, May 2004. PMID: 15142525. 
  9. 9,0 9,1 MK. Oaks, KM. Hallett, RT. Penwell, EC. Stauber i inni. A native soluble form of CTLA-4.. „Cell Immunol”. 201 (2), s. 144-53, May 2000. DOI: 10.1006/cimm.2000.1649. PMID: 10831323. 
  10. 10,0 10,1 T. Lindsten, KP. Lee, ES. Harris, B. Petryniak i inni. Characterization of CTLA-4 structure and expression on human T cells.. „J Immunol”. 151 (7), s. 3489-99, Oct 1993. PMID: 8397258. 
  11. 11,0 11,1 11,2 C. Pioli, L. Gatta, V. Ubaldi, G. Doria. Inhibition of IgG1 and IgE production by stimulation of the B cell CTLA-4 receptor.. „J Immunol”. 165 (10), s. 5530-6, Nov 2000. PMID: 11067906. 
  12. HM. Kuiper, M. Brouwer, PS. Linsley, RA. van Lier. Activated T cells can induce high levels of CTLA-4 expression on B cells.. „J Immunol”. 155 (4), s. 1776-83, Aug 1995. PMID: 7543532. 
  13. S. Laurent, P. Carrega, D. Saverino, P. Piccioli i inni. CTLA-4 is expressed by human monocyte-derived dendritic cells and regulates their functions.. „Hum Immunol”. 71 (10), s. 934-41, Oct 2010. DOI: 10.1016/j.humimm.2010.07.007. PMID: 20650297. 
  14. 14,0 14,1 14,2 Y. Han, Z. Chen, Y. Yang, Z. Jiang i inni. Human CD14(+) CTLA-4(+) regulatory dendritic cells suppress T cell response via CTLA-4-dependent IL-10 and IDO production in hepatocellular carcinoma.. „Hepatology”, Aug 2013. DOI: 10.1002/hep.26694. PMID: 23960017. 
  15. K. Vandenborre, SW. Van Gool, A. Kasran, JL. Ceuppens i inni. Interaction of CTLA-4 (CD152) with CD80 or CD86 inhibits human T-cell activation.. „Immunology”. 98 (3), s. 413-21, Nov 1999. PMID: 10583602. 
  16. GJ. Freeman, DB. Lombard, CD. Gimmi, SA. Brod i inni. CTLA-4 and CD28 mRNA are coexpressed in most T cells after activation. Expression of CTLA-4 and CD28 mRNA does not correlate with the pattern of lymphokine production.. „J Immunol”. 149 (12), s. 3795-801, Dec 1992. PMID: 1281186. 
  17. JG. Egen, JP. Allison. Cytotoxic T lymphocyte antigen-4 accumulation in the immunological synapse is regulated by TCR signal strength.. „Immunity”. 16 (1), s. 23-35, Jan 2002. PMID: 11825563. 
  18. EB. Samoilova, JL. Horton, H. Zhang, SJ. Khoury i inni. CTLA-4 is required for the induction of high dose oral tolerance.. „Int Immunol”. 10 (4), s. 491-8, Apr 1998. PMID: 9620605. 
  19. P. Waterhouse, JM. Penninger, E. Timms, A. Wakeham i inni. Lymphoproliferative disorders with early lethality in mice deficient in Ctla-4.. „Science”. 270 (5238), s. 985-8, Nov 1995. PMID: 7481803. 
  20. R. Khattri, JA. Auger, MD. Griffin, AH. Sharpe i inni. Lymphoproliferative disorder in CTLA-4 knockout mice is characterized by CD28-regulated activation of Th2 responses.. „J Immunol”. 162 (10), s. 5784-91, May 1999. PMID: 10229811. 
  21. D. Quandt, H. Hoff, M. Rudolph, S. Fillatreau i inni. A new role of CTLA-4 on B cells in thymus-dependent immune responses in vivo.. „J Immunol”. 179 (11), s. 7316-24, Dec 2007. PMID: 18025174. 
  22. FJ. Ward, LN. Dahal, SK. Wijesekera, SK. Abdul-Jawad i inni. The soluble isoform of CTLA-4 as a regulator of T-cell responses.. „Eur J Immunol”. 43 (5), s. 1274-85, Apr 2013. DOI: 10.1002/eji.201242529. PMID: 23400950. 
  23. PA. van der Merwe, DL. Bodian, S. Daenke, P. Linsley i inni. CD80 (B7-1) binds both CD28 and CTLA-4 with a low affinity and very fast kinetics.. „J Exp Med”. 185 (3), s. 393-403, Feb 1997. PMID: 9053440. 
  24. H. Schneider, PL. Schwartzberg, CE. Rudd. Resting lymphocyte kinase (Rlk/Txk) phosphorylates the YVKM motif and regulates PI 3-kinase binding to T-cell antigen CTLA-4.. „Biochem Biophys Res Commun”. 252 (1), s. 14-9, Nov 1998. DOI: 10.1006/bbrc.1998.9559. PMID: 9813138. 
  25. H. Schneider, CE. Rudd. Tyrosine phosphatase SHP-2 binding to CTLA-4: absence of direct YVKM/YFIP motif recognition.. „Biochem Biophys Res Commun”. 269 (1), s. 279-83, Mar 2000. DOI: 10.1006/bbrc.2000.2234. PMID: 10694513. 
  26. C. Nakaseko, S. Miyatake, T. Iida, S. Hara i inni. Cytotoxic T lymphocyte antigen 4 (CTLA-4) engagement delivers an inhibitory signal through the membrane-proximal region in the absence of the tyrosine motif in the cytoplasmic tail.. „J Exp Med”. 190 (6), s. 765-74, Sep 1999. PMID: 10499915. 
  27. H. Schneider, S. da Rocha Dias, H. Hu, CE. Rudd. A regulatory role for cytoplasmic YVKM motif in CTLA-4 inhibition of TCR signaling.. „Eur J Immunol”. 31 (7), s. 2042-50, Jul 2001. DOI: 10.1002/1521-4141(200107)31:7#60;2042::AID-IMMU2042#62;3.0.CO;2-D. PMID: 11449357. 
  28. WA. Teft, TA. Chau, J. Madrenas. Structure-Function analysis of the CTLA-4 interaction with PP2A.. „BMC Immunol”. 10, s. 23, 2009. DOI: 10.1186/1471-2172-10-23. PMID: 19405949. 
  29. ML. Baroja, L. Vijayakrishnan, E. Bettelli, PJ. Darlington i inni. Inhibition of CTLA-4 function by the regulatory subunit of serine/threonine phosphatase 2A.. „J Immunol”. 168 (10), s. 5070-8, May 2002. PMID: 11994459. 
  30. RV. Parry, JM. Chemnitz, KA. Frauwirth, AR. Lanfranco i inni. CTLA-4 and PD-1 receptors inhibit T-cell activation by distinct mechanisms.. „Mol Cell Biol”. 25 (21), s. 9543-53, Nov 2005. DOI: 10.1128/MCB.25.21.9543-9553.2005. PMID: 16227604. 
  31. H. Schneider, DA. Mandelbrot, RJ. Greenwald, F. Ng i inni. Cutting edge: CTLA-4 (CD152) differentially regulates mitogen-activated protein kinases (extracellular signal-regulated kinase and c-Jun N-terminal kinase) in CD4+ T cells from receptor/ligand-deficient mice.. „J Immunol”. 169 (7), s. 3475-9, Oct 2002. PMID: 12244135. 
  32. RJ. Greenwald, MA. Oosterwegel, D. van der Woude, A. Kubal i inni. CTLA-4 regulates cell cycle progression during a primary immune response.. „Eur J Immunol”. 32 (2), s. 366-73, Feb 2002. DOI: 10.1002/1521-4141(200202)32:2#60;366::AID-IMMU366#62;3.0.CO;2-5. PMID: 11807776. 
  33. M. De Palma, CE. Lewis. Macrophage regulation of tumor responses to anticancer therapies.. „Cancer Cell”. 23 (3), s. 277-86, Mar 2013. DOI: 10.1016/j.ccr.2013.02.013. PMID: 23518347. 
  34. P. Kalinski, R. Muthuswamy, J. Urban. Dendritic cells in cancer immunotherapy: vaccines and combination immunotherapies.. „Expert Rev Vaccines”. 12 (3), s. 285-95, Mar 2013. DOI: 10.1586/erv.13.22. PMID: 23496668. 
  35. 35,0 35,1 N. Erfani, B. Khademi, MR. Haghshenas, Z. Mojtahedi i inni. Intracellular CTLA4 and regulatory T cells in patients with laryngeal squamous cell carcinoma.. „Immunol Invest”. 42 (2), s. 81-90, 2013. DOI: 10.3109/08820139.2012.708376. PMID: 23252863. 
  36. S. Yang, C. Wang, Y. Zhou, G. Sun i inni. Cytotoxic T-lymphocyte antigen-4 polymorphisms and susceptibility to Ewing's sarcoma.. „Genet Test Mol Biomarkers”. 16 (10), s. 1236-40, Oct 2012. DOI: 10.1089/gtmb.2012.0129. PMID: 22905924. 
  37. 37,0 37,1 S. Kalathil, AA. Lugade, A. Miller, R. Iyer i inni. Higher frequencies of GARP(+)CTLA-4(+)Foxp3(+) T regulatory cells and myeloid-derived suppressor cells in hepatocellular carcinoma patients are associated with impaired T-cell functionality.. „Cancer Res”. 73 (8), s. 2435-44, Apr 2013. DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-12-3381. PMID: 23423978. 
  38. 38,0 38,1 BM. Olson, E. Jankowska-Gan, JT. Becker, DA. Vignali i inni. Human prostate tumor antigen-specific CD8+ regulatory T cells are inhibited by CTLA-4 or IL-35 blockade.. „J Immunol”. 189 (12), s. 5590-601, Dec 2012. DOI: 10.4049/jimmunol.1201744. PMID: 23152566. 
  39. N. Erfani, SM. Mehrabadi, MA. Ghayumi, MR. Haghshenas i inni. Increase of regulatory T cells in metastatic stage and CTLA-4 over expression in lymphocytes of patients with non-small cell lung cancer (NSCLC).. „Lung Cancer”. 77 (2), s. 306-11, Aug 2012. DOI: 10.1016/j.lungcan.2012.04.011. PMID: 22608141. 
  40. M. Jaberipour, M. Habibagahi, A. Hosseini, SR. Habibabad i inni. Increased CTLA-4 and FOXP3 transcripts in peripheral blood mononuclear cells of patients with breast cancer.. „Pathol Oncol Res”. 16 (4), s. 547-51, Dec 2010. DOI: 10.1007/s12253-010-9256-8. PMID: 20306312. 
  41. SK. Pruitt, D. Boczkowski, N. de Rosa, NR. Haley i inni. Enhancement of anti-tumor immunity through local modulation of CTLA-4 and GITR by dendritic cells.. „Eur J Immunol”. 41 (12), s. 3553-63, Dec 2011. DOI: 10.1002/eji.201141383. PMID: 22028176. 
  42. V. Bharti, BK. Mohanti, SN. Das. Functional genetic variants of CTLA-4 and risk of tobacco-related oral carcinoma in high-risk North Indian population.. „Hum Immunol”. 74 (3), s. 348-52, Mar 2013. DOI: 10.1016/j.humimm.2012.12.008. PMID: 23246583. 
  43. P. Gokhale, S. Kerkar, H. Tongaonkar, V. Salvi i inni. CTLA-4 gene polymorphism at position +49 AG in exon 1: a risk factor for cervical cancer in Indian women.. „Cancer Genet”. 206 (5), s. 154-61, May 2013. DOI: 10.1016/j.cancergen.2013.04.003. PMID: 23830732. 
  44. B. Song, Y. Liu, J. Liu, X. Song i inni. CTLA-4 +49AG polymorphism is associated with advanced non-small cell lung cancer prognosis.. „Respiration”. 82 (5), s. 439-44, 2011. DOI: 10.1159/000329345. PMID: 21832820. 
  45. F. Sellebjerg, M. Krakauer, M. Khademi, T. Olsson i inni. FOXP3, CBLB and ITCH gene expression and cytotoxic T lymphocyte antigen 4 expression on CD4(+) CD25(high) T cells in multiple sclerosis.. „Clin Exp Immunol”. 170 (2), s. 149-55, Nov 2012. DOI: 10.1111/j.1365-2249.2012.04654.x. PMID: 23039885. 
  46. M. Araki, D. Chung, S. Liu, DB. Rainbow i inni. Genetic evidence that the differential expression of the ligand-independent isoform of CTLA-4 is the molecular basis of the Idd5.1 type 1 diabetes region in nonobese diabetic mice.. „J Immunol”. 183 (8), s. 5146-57, Oct 2009. DOI: 10.4049/jimmunol.0802610. PMID: 19783679. 
  47. M. Stumpf, X. Zhou, JA. Bluestone. The B7-independent isoform of CTLA-4 functions to regulate autoimmune diabetes.. „J Immunol”. 190 (3), s. 961-9, Feb 2013. DOI: 10.4049/jimmunol.1201362. PMID: 23293354. 
  48. X. Si, X. Zhang, Y. Luo, W. Tang. Association between the CTLA-4 +49A/G polymorphism and type 1 diabetes: a meta-analysis.. „Genet Test Mol Biomarkers”. 16 (11), s. 1336-42, Nov 2012. DOI: 10.1089/gtmb.2012.0169. PMID: 23009570. 
  49. Z. Chen, M. Fei, D. Fu, L. Zhang i inni. Association between cytotoxic T lymphocyte antigen-4 polymorphism and type 1 diabetes: a meta-analysis.. „Gene”. 516 (2), s. 263-70, Mar 2013. DOI: 10.1016/j.gene.2012.12.030. PMID: 23261825. 
  50. WW. Chang, L. Zhang, YS. Yao, H. Su. Association between CTLA-4 exon-1 +49A/G polymorphism and systemic lupus erythematosus: an updated analysis.. „Mol Biol Rep”. 39 (9), s. 9159-65, Sep 2012. DOI: 10.1007/s11033-012-1788-4. PMID: 22718509. 
  51. T. Yanagawa, Y. Hidaka, V. Guimaraes, M. Soliman i inni. CTLA-4 gene polymorphism associated with Graves' disease in a Caucasian population.. „J Clin Endocrinol Metab”. 80 (1), s. 41-5, Jan 1995. PMID: 7829637. 
  52. T. Fukazawa, T. Yanagawa, S. Kikuchi, I. Yabe i inni. CTLA-4 gene polymorphism may modulate disease in Japanese multiple sclerosis patients.. „J Neurol Sci”. 171 (1), s. 49-55, Dec 1999. PMID: 10567049. 
  53. MC. Chang, YT. Chang, YW. Tien, PC. Liang i inni. T-cell regulatory gene CTLA-4 polymorphism/haplotype association with autoimmune pancreatitis.. „Clin Chem”. 53 (9), s. 1700-5, Sep 2007. DOI: 10.1373/clinchem.2007.085951. PMID: 17712006. 
  54. CL. Zhu, Q. Huang, CH. Liu, F. Xie. Polymorphisms in the cytotoxic T-lymphocyte antigen 4 gene and acute rejection risk in transplant recipients.. „Mol Biol Rep”. 39 (9), s. 8701-8, Sep 2012. DOI: 10.1007/s11033-012-1727-4. PMID: 22711308. 
  55. K. Steiner, I. Waase, T. Rau, M. Dietrich i inni. Enhanced expression of CTLA-4 (CD152) on CD4+ T cells in HIV infection.. „Clin Exp Immunol”. 115 (3), s. 451-7, Mar 1999. PMID: 10193417. 
  56. Q. Leng, Z. Bentwich, E. Magen, A. Kalinkovich i inni. CTLA-4 upregulation during HIV infection: association with anergy and possible target for therapeutic intervention.. „AIDS”. 16 (4), s. 519-29, Mar 2002. PMID: 11872994. 
  57. JJ. Zaunders, S. Ip, ML. Munier, DE. Kaufmann i inni. Infection of CD127+ (interleukin-7 receptor+) CD4+ cells and overexpression of CTLA-4 are linked to loss of antigen-specific CD4 T cells during primary human immunodeficiency virus type 1 infection.. „J Virol”. 80 (20), s. 10162-72, Oct 2006. DOI: 10.1128/JVI.00249-06. PMID: 17005693. 
  58. S. Mocellin, D. Nitti. CTLA-4 blockade and the renaissance of cancer immunotherapy.. „Biochim Biophys Acta”. 1836 (2), s. 187-196, Jun 2013. DOI: 10.1016/j.bbcan.2013.05.003. PMID: 23748107. 
  59. JF. Grosso, MN. Jure-Kunkel. CTLA-4 blockade in tumor models: an overview of preclinical and translational research.. „Cancer Immun”. 13, s. 5, 2013. PMID: 23390376. 
  60. DM. Pardoll. The blockade of immune checkpoints in cancer immunotherapy.. „Nat Rev Cancer”. 12 (4), s. 252-64, Apr 2012. DOI: 10.1038/nrc3239. PMID: 22437870. 
  61. PA. Ott, FS. Hodi, C. Robert. CTLA-4 and PD-1/PD-L1 Blockade: New Immunotherapeutic Modalities with Durable Clinical Benefit in Melanoma Patients.. „Clin Cancer Res”. 19 (19), s. 5300-5309, Oct 2013. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-13-0143. PMID: 24089443. 
  62. B. Allard, S. Pommey, MJ. Smyth, J. Stagg. Targeting CD73 enhances the anti-tumor activity of anti-PD-1 and anti-CTLA-4 mAbs.. „Clin Cancer Res”, Aug 2013. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-13-0545. PMID: 23983257. 
  63. P. Queirolo, A. Morabito, S. Laurent, S. Lastraioli i inni. Association of CTLA-4 polymorphisms with improved overall survival in melanoma patients treated with CTLA-4 blockade: a pilot study.. „Cancer Invest”. 31 (5), s. 336-45, Jun 2013. DOI: 10.3109/07357907.2013.793699. PMID: 23641913. 
  64. N. Takahashi, T. Kojima, A. Kaneko, D. Kida i inni. Clinical efficacy of abatacept compared to adalimumab and tocilizumab in rheumatoid arthritis patients with high disease activity.. „Clin Rheumatol”, Sep 2013. DOI: 10.1007/s10067-013-2392-2. PMID: 24057092. 
  65. N. Ruperto, DJ. Lovell, P. Quartier, E. Paz i inni. Abatacept in children with juvenile idiopathic arthritis: a randomised, double-blind, placebo-controlled withdrawal trial.. „Lancet”. 372 (9636), s. 383-91, Aug 2008. DOI: 10.1016/S0140-6736(08)60998-8. PMID: 18632147. 
  66. VC. Su, J. Harrison, C. Rogers, MH. Ensom. Belatacept: a new biologic and its role in kidney transplantation.. „Ann Pharmacother”. 46 (1), s. 57-67, Jan 2012. DOI: 10.1345/aph.1Q537. PMID: 22215686.