Chromosom Philadelphia

Z Wikipedii, wolnej encyklopedii
Skocz do: nawigacja, szukaj
Chromosomy metafazowe z dodatnim wynikiem reakcji FISH na obecność translokacji bcr-abl

Chromosom Philadelphia, chromosom Filadelfiachromosom odkryty i opisany w 1960 roku przez Petera Nowella z Uniwersytetu Pensylwanii oraz Davida Hungerforda z Instytutu Badań nad Rakiem (Institute for Cancer Research) w Filadelfii[1].

W 1973 roku Janet D. Rowey z Uniwersytetu Chicagowskiego udowodniła, że translokacja pomiędzy chromosomem 9 i 22 (t(9;22)(q34;q11)) stanowi przyczynę powstania tej anomalii[2].

Chromosom Philadelphia występuje w ponad 95% przewlekłych białaczek szpikowych[3]. Spotyka się go również w ostrych białaczkach limfoblastycznych (25-30% u dorosłych, około 6% u dzieci[3]), niekiedy również w ostrych białaczkach szpikowych (w poniżej 1% przypadków)[4]. Wystąpienie chromosomu Ph w ostrej białaczce limfoblastycznej rokuje znacznie gorzej niż ostra białaczka limfoblastyczna bez tej translokacji. Brak chromosomu Ph w przewlekłej białaczce szpikowej wiąże się ze znacznie gorszym rokowaniem.

Mechanizm powstawania chromosomu Philadelphia

Defekt molekularny polegający na translokacji (przeniesienie fragmentu jednego chromosomu na drugi) t(9;22)(q34;q11), powoduje powstanie genu fuzyjnego bcr-abl. Fragment bcr (ang. breakpoint cluster region), znajdujący się na chromosomie 22 w rejonie q11, zostaje połączony z genem abl znajdującym się na chromosomie 9 w rejonie q34. Gen abl jest protoonkogenem kodującym białko cytoplazmatyczne i jądrowe z rodziny kinaz tyrozynowych, które jest odpowiedzialne za różnicowanie, podział, adhezję i odpowiedź na uszkodzenia komórek. W warunkach normalnych ekspresja tego genu, a zatem produkcja białka, podlega ścisłej regulacji. Po połączeniu z fragmentem bcr powstały gen znajduje się ciągle w pozycji włączonej (staje się onkogenem) i wymyka się spod kontroli komórki. Produkowane nowe białko o masie atomowej 210 kDa lub 185 kDa przyczynia się do wzrostu częstotliwości podziałów komórkowych. Dodatkowo blokując naprawę DNA, powoduje szybkie gromadzenie się mutacji w nowych pokoleniach komórek. Wzmożona produkcja białka bcr-abl upośledza również zdolność komórek do apoptozy oraz do interakcji i adhezji do podścieliska. Wszystko to prowadzi do wzrostu masy nowotworu i w konsekwencji doprowadza do przełomu blastycznego, który nieleczona kończy się śmiercią pacjenta.

W późnych latach 90. opracowano lek, który blokuje działanie powstałej kinazy tyrozynowej: imatynib (w Polsce dostępny pod nazwą handlową Glivec). Jego podawanie prowadzi do zahamowania rozwoju nowotworu, pozwalając uzyskać całkowitą remisję. Nie doprowadza on jednak do całkowitego wyleczenia. Obecnie kolejne firmy farmaceutyczne wprowadzają na rynek konkurencyjne preparaty blokujące kinazę bcr-abl w innym mechanizmie (np. dasatynib).

Przypisy

  1. Nowell, P, Hungerford, D. A minute chromosome in chronic granulocytic leukemia. „Science”. 132. 1497, 1960. 
  2. Rowley, JD. A new consistent chromosomal abnormality in chronic myelogenous leukaemia identified by quinacrine fluorescence and Giemsa staining [letter]. „Nature”. 243, s. 290–293, 1973. PMID 4126434. 
  3. 3,0 3,1 Klaus Czerwenka: Einführung in die Molekularbiologie / von Klaus Czerwenka; Mahmood Manavi; Kerstin Pischinger. Wien: Maudrich, 2003, s. 169–170. ISBN 3-85175-796-3.
  4. Barbara J. Bain: Leukaemia diagnosis. Oxford: Blackwell Science, 1999, s. 83. ISBN 0-632-05165-5.

Bibliografia[edytuj | edytuj kod]

  • Jerzy Stachura, Wenancjusz Domagała: Patologia znaczy słowo o chorobie. Kraków: Wydawnictwo PAU, 2003. ISBN 83-88857-65-7.

Star of life.svg Zapoznaj się z zastrzeżeniami dotyczącymi pojęć medycznych i pokrewnych w Wikipedii.