Chromosom Philadelphia

Z Wikipedii, wolnej encyklopedii
Skocz do: nawigacji, wyszukiwania
Zdjęcie chromosomów metafazowych z dodatnim wynikiem reakcji FISH na obecnośc translokacji bcr/abl.

Chromosom Philadelphia został odkryty i opisany w 1960 roku przez Petera Nowella z Uniwersytetu w Pensylwanii oraz Davida Hungerforda z Institute for Cancer Research[1].

W 1973 roku Janet D. Rowey z Uniwersytetu w Chicago udowodniła, że translokacja pomiędzy chromosomem 9 i 22 (t(9;22)(q34;q11)) stanowi przyczynę powstania tej anomalii[2].

Chromosom Philadelphia występuje w ponad 95% przewlekłych białaczek szpikowych[3]. Spotyka się go również w ostrych białaczkach limfoblastycznych – (25-30% u dorosłych, około 6% u dzieci[3]), niekiedy również w ostrych białaczkach szpikowych (w poniżej 1% przypadków)[4]. Wystąpienie chromosomu Ph w ostrej białaczce limfoblastycznej rokuje znacznie gorzej niż ostra białaczka limfoblastyczna bez tej translokacji. Brak chromosomu Ph w przewlekłej białaczce szpikowej wiąże się ze znacznie gorszym rokowaniem.

Mechanizm powstawania chromosomu Philadelphia

Defekt molekularny polegający na translokacji (przeniesienie fragmentu jednego chromosomu na drugi) t(9;22)(q34;q11), powoduje powstanie genu fuzyjnego bcr-abl. Fragment bcr (ang. breakpoint cluster region), znajdujący się na chromosomie 22 w rejonie q11, zostaje połączony z genem abl znajdującym się na chromosomie 9 w rejonie q34. Gen abl jest protoonkogenem kodującym białko cytoplazmatyczne i jądrowe z rodziny kinaz tyrozynowych, które jest odpowiedzialne za różnicowanie, podział, adhezję i odpowiedź na uszkodzenia komórek. W warunkach normalnych ekspresja tego genu, a zatem produkcja białka, podlega ścisłej regulacji. Po połączeniu z fragmentem bcr powstały gen znajduje się ciągle w pozycji włączonej (staje się onkogenem) i wymyka się spod kontroli komórki. Produkowane nowe białko o ciężarze atomowym 210 kDa lub 185 kDa przyczynia się do wzrostu częstotliwości podziałów komórkowych. Dodatkowo blokując naprawę DNA, powoduje szybkie gromadzenie się mutacji w nowych pokoleniach komórek. Wzmożona produkcja białka bcr/abl upośledza również zdolność komórek do apoptozy oraz do interakcji i adhezji do podścieliska. Wszystko to prowadzi do wzrostu masy nowotworu i w konsekwencji doprowadza do kryzy blastycznej, która nieleczona kończy się śmiercią pacjenta.

W późnych latach 90. opracowano lek, który blokuje działanie powstałej kinazy tyrozynowej – Imatinib. Jego podawanie prowadzi do zahamowania rozwoju nowotworu, pozwalając pacjentom uzyskać całkowite remisje. Nie doprowadza on jednak do całkowitego wyleczenia. W Polsce dostępny jest on pod nazwą handlową Glivec. Obecnie kolejne firmy farmaceutyczne wprowadzają na rynek konkurencyjne preparaty blokujące kinazę bcr-abl w innym mechanizmie, np. dasatinib.

Przypisy

  1. Nowell, P, Hungerford, D. A minute chromosome in chronic granulocytic leukemia. „Science”. 132. 1497, 1960. 
  2. Rowley, JD. A new consistent chromosomal abnormality in chronic myelogenous leukaemia identified by quinacrine fluorescence and Giemsa staining [letter]. „Nature”. 243, s. 290–293, 1973. PMID 4126434. 
  3. 3,0 3,1 Klaus Czerwenka: Einführung in die Molekularbiologie / von Klaus Czerwenka; Mahmood Manavi; Kerstin Pischinger. Wien: Maudrich, 2003, s. 169–170. ISBN 3-85175-796-3.
  4. Barbara J. Bain: Leukaemia diagnosis. Oxford: Blackwell Science, 1999, s. 83. ISBN 0-632-05165-5.

Bibliografia[edytuj | edytuj kod]

  • Jerzy Stachura, Wenancjusz Domagała: Patologia znaczy słowo o chorobie. Kraków: Wydawnictwo PAU, 2003. ISBN 83-88857-65-7.

Star of life.svg Zapoznaj się z zastrzeżeniami dotyczącymi pojęć medycznych i pokrewnych w Wikipedii.