Ibuprofen

Z Wikipedii, wolnej encyklopedii
Skocz do: nawigacji, wyszukiwania
Ibuprofen
Ibuprofen Ibuprofen
Enancjomery ibuprofenu
Enancjomery ibuprofenu
Nazewnictwo
Ogólne informacje
Wzór sumaryczny C13H18O2
Masa molowa 206,28 g/mol
Wygląd biały lub prawie biały, krystaliczny proszek lub bezbarwne kryształy[1]
Identyfikacja
Numer CAS 15687-27-1
31121-93-4 (sól sodowa)
79261-49-7 (sól potasowa)
51146-56-6 (izomer S)
51146-57-7 (izomer R)
63649-75-2 (sól wapniowa)
63649-77-4 (sól magnezowa)
63649-78-5 (sól glinowa)
66840-44-6 (sól miedziowa)
78416-80-5 (sól cynkowa)
PubChem 3672[6]
DrugBank DB01050[2]
Jeżeli nie podano inaczej, dane dotyczą
stanu standardowego (25 °C, 1000 hPa)
Klasyfikacja
ATC M01 AE01
M01 AE51
M02 AA13
C01 EB16
G02 CC01
Stosowanie w ciąży kategoria C
Commons Multimedia w Wikimedia Commons
Opakowanie Ibuprofenu

Ibuprofen (łac. Ibuprofenum) – organiczny związek chemiczny, niesteroidowy lek przeciwzapalny (NLPZ), pochodna kwasu propionowego o działaniu przeciwzapalnym, przeciwbólowym i przeciwgorączkowym.

Zmniejsza obrzęk, poprawia ruchomość stawów i usuwa uczucie zdrętwienia w stawach. Hamuje agregację płytek krwi, zmniejsza krzepliwość krwi. Działanie przeciwbólowe występuje po około 30 min i utrzymuje się przez 4–6 h. Ibuprofen jest wydalany z moczem w 60-90% w postaci metabolitów. Nie kumuluje się w organizmie. U noworodków urodzonych przed 34 tygodniem ciąży stosowany we wlewie dożylnym w celu zamknięcia przetrwałego przewodu tętniczego.

Historia[edytuj | edytuj kod]

Ibuprofen opracowany został przez firmę Boots, brytyjskiego producenta leków, w początkach lat 60. XX wieku. Pracownicy Boots odkryli, że właściwości przeciwzapalne kwasu acetylosalicylowego były związane z obecnością grupy kwasu karboksylowego. Po przetestowaniu 6 tysięcy innych kwasów karboksylowych, które miały spełniać podobne funkcje, opracowali substancję początkowo nazwaną Brufen, której działanie przeciwzapalne było dwukrotnie silniejsze od kwasu acetylosalicylowego jako substancji referencyjnej.

W roku 1974 licencję na ibuprofen uzyskała amerykańska firma Upjohn, z zamiarem wyprodukowania leku opartego na substancji (pierwszy opracowany przez Upjohn lek nosił nazwę handlową Motrin). Ochrona patentowa substancji wygasła w roku 1985, co spowodowało wprowadzenie na rynku leków generycznych[7].

Synteza[edytuj | edytuj kod]

Oryginalny proces syntezy ibuprofenu opracowany w firmie Boots składa się z 6 etapów. Związkiem wyjściowym jest izobutylobenzen, który po acetylowaniu metodą Friedla-Craftsa daje keton p-izobutylofenylowo – metylowy. Z tego związku, w reakcji Darzensa z chlorooctanem etylu, otrzymuje się α,β-epoksy ester, z którego w wyniku dekarboksylacji i hydrolizy powstaje aldehyd zawierający o 1 atom węgla więcej niż keton z etapu II. Kolejna reakcja z hydroksyloaminą daje oksym, przekształcany następnie w nitryl, który hydrolizowany jest do końcowego produktu[8]:

Synteza ibuprofenu metodą Boots

Po wygaśnięciu ochrony patentowej ibuprofenu, utworzona została firma BHC (obecnie BASF[9]), w której opracowano nową, bardziej ekonomiczną metodę syntezy ibuprofenu. Proces ten składa się z trzech etapów i wykorzystuje się w nim ten sam związek wyjściowy (izobutylobenzen). Wstępne acetylowanie jest także reakcją Friedla-Craftsa, jednak z wykorzystaniem innego katalizatora – bezwodnego fluorowodoru (będącego także rozpuszczalnikiem w tej reakcji[9]), który w przeciwieństwie do AlCl3 można łatwo odzyskiwać i wykorzystywać wielokrotnie (AlCl3 w trakcie reakcji ulega hydrolizie i jest usuwany jako odpad)[8]. Powstały keton jest uwodorniany katalitycznie na niklu Raneya do alkoholu, który poddaje się karbonylowaniu na katalizatorze palladowym, uzyskując produkt końcowy[8]:

Synteza ibuprofenu metodą BHC

Optymalizacja syntezy ibuprofenu jest przykładem tzw. "zielonej chemii". Znacząco zredukowana została ilość odpadów (z 60% teoretycznej masy substratów do 23%), a biorąc pod uwagę wykorzystanie powstającego kwasu octowego (jedynego produktu ubocznego), wydajność materiałowa sięga 99%. Ponadto wszystkie etapy przebiegają wobec katalizatorów wielokrotnego użytku. Proces ten w roku 1997 został nagrodzony wyróżnieniem Greener Synthetic Pathways Award[9].

Działanie[edytuj | edytuj kod]

Działanie leku polega głównie na hamowaniu cyklooksygenaz: (1) konstytutywnej (COX-1) odpowiedzialnej za syntezę prostaglandyn spełniających funkcje fizjologiczne w przewodzie pokarmowym i nerkach; (2) indukowanej (COX-2) odpowiedzialnej za syntezę prostaglandyn pozapalnych w miejscu zapalenia. Z przewodu pokarmowego wchłania się bardzo szybko, częściowo w żołądku i w większym stopniu w jelicie cienkim. Maksymalne stężenie w osoczu osiąga 1–2 h po podaniu tabletki, a 1 h po podaniu zawiesiny. Metabolizm zachodzi w wątrobie. t1/2 we krwi wynosi 2 h. W 90% wiąże się z białkami osocza. Wydala się z moczem w postaci 2 nieczynnych metabolitów. Eliminowany całkowicie z krwi po 24 h po podaniu ostatniej dawki. Hamuje agregację płytek krwi (słabiej i krócej niż kwas acetylosalicylowy)[10].

Stereochemia[edytuj | edytuj kod]

Ibuprofen posiada chiralny atom węgla w pozycji α reszty propionianowej. Występuje więc w dwóch formach enancjomerycznych, mogących różnić się znacząco właściwościami farmakokinetycznymi i metabolizmem. Stwierdzono, że formą aktywną zarówno in vitro, jak i in vivo jest (S)-(+)-ibuprofen (deksibuprofen). Sugerować to mogło, że dla polepszenia selektywności i skuteczności leku korzystne powinno być stosowanie tylko aktywnego enancjomeru zamiast mieszaniny racemicznej (tak jak w spokrewnionym strukturalnie naproksenie).

Dalsze badania in vivo wykazały jednak istnienie w organizmach ssaków izomerazy (2-arylpropionylo-CoA epimerazy), przekształcającej (R)-ibuprofen w aktywny enancjomer (S)[11][12]. Z tej przyczyny oraz ze względu na kosztowny proces uzyskiwania czystego enancjomeru S, większość preparatów handlowych zawiera oba enancjomery.

R-ibuprofen-A-2D-skeletal.png
S-ibuprofen-B-2D-skeletal.png
Ibuprofen-3D-balls.png
(S)-ibuprofen-3D-balls.png
(R)-ibuprofen
(S)-ibuprofen

Wskazania[edytuj | edytuj kod]

Jako lek przeciwbólowy (łagodne i średnie bóle) i przeciwzapalny w reumatoidalnym zapaleniu stawów, chorobie zwyrodnieniowej stawów obwodowych i kręgosłupa oraz innych chorobach reumatycznych. Również w leczeniu zmian pourazowych, przeciążeniowych i zapalnych tkanek okołostawowych: ścięgien, więzadeł, mięśni, torebek stawowych, kaletek maziowych i pochewek ścięgnistych. Także w innych stanach bólowych (m.in. bóle głowy, zębów, miesiączkowe) oraz w gorączce[10].

Przeciwwskazania[edytuj | edytuj kod]

Nadwrażliwość na ibuprofen i inne niesteroidowe leki przeciwzapalne, czynna choroba wrzodowa żołądka i dwunastnicy, skaza krwotoczna. Ostrożnie w astmie oskrzelowej, niewydolności nerek, wątroby i serca oraz u dzieci poniżej 12 roku życia[10].

Interakcje[edytuj | edytuj kod]

Jeśli równocześnie stosuje się doustnie leki przeciwzakrzepowe z grupy kumaryn, mogą wystąpić krwawienia. Zwiększa toksyczność metotreksatu, zmniejsza działanie leków moczopędnych zwiększa stężenie litu i digoksyny. W razie równoczesnego stosowania kortykosteroidów zwiększa się ryzyko działań niepożądanych w przewodzie pokarmowym, włącznie z krwawieniami. Antagoniści receptora H2 zmniejszają działanie leku. Probenecyd i sulfinpirazon przedłużają działanie ibuprofenu. Alkohol nasila działanie leku. Łączne podawanie z innymi NLPZ może wywołać alergię krzyżową.

Działania niepożądane[edytuj | edytuj kod]

Ogólne: odbijanie, niestrawność, nudności, bóle w nadbrzuszu, wzdęcia, biegunka, zaparcie, brak łaknienia, rzadziej wrzód żołądka lub dwunastnicy, krwawienie z przewodu pokarmowego[10];

Odczyny alergiczne: skórne reakcje uczuleniowe, rumień, obrzęki, osutka, pokrzywka, nieżyt nosa, astma oskrzelowa: w razie dużych dawek bóle i zawroty głowy, osłabienie, zmęczenie, zatrzymanie płynów, obrzęki, zaburzenia widzenia, senność, upośledzenie czynności nerek; rzadko w długotrwałym leczeniu może wystąpić niedokrwistość hemolityczna, granucytopenia i małopłytkowość. W przypadku stosowania deksibuprofenu możliwe jest zmniejszenie częstości występowania niektórych działań niepożądanych.

Przedawkowanie[edytuj | edytuj kod]

Nie daje typowego obrazu klinicznego. Brak antidotum i leczenia swoistego. W przypadku przedawkowania należy stosować leczenie objawowe oraz płukanie żołądka. Nie zaleca się wywoływania wymiotów[13]. Ostre przedawkowanie ibuprofenu wiąże się ze znacznie mniejszym ryzykiem hepatotoksyczności, niż w przypadku paracetamolu, ale z drugiej strony z większym ryzykiem krwawienia z układu pokarmowego[14]. Rzadko mogą wystąpić również: napady drgawkowe, kwasica metaboliczna, hiperkaliemia, niedociśnienie, bradykardia, tachykardia, migotanie przedsionków, śpiączka, ostra niewydolność nerek, sinica, depresja oddechowa i zatrzymania krążenia[15].

Ciąża[edytuj | edytuj kod]

Kategoria C.

Badania na zwierzętach nie wskazują na istnienie ryzyka dla płodu, ale nie przeprowadzono badań z grupą kontrolną u ludzi lub badania na zwierzętach wykazały działanie niepożądane na płód, ale badania na grupie kobiet ciężarnych nie potwierdziły istnienia ryzyka dla płodu).

W okresie okołoporodowym – D.

Istnieją dowody na niekorzystne działanie leku na płód, ale w pewnych sytuacjach klinicznych potencjalne korzyści z jego zastosowania przewyższają ryzyko (np. w stanach zagrażających życiu lub chorobach, w których inne, bezpieczne leki nie mogą być zastosowane lub są nieskuteczne).

Dawkowanie[edytuj | edytuj kod]

Indywidualnie w zależności od ciężkości choroby i tolerancji na lek. Podane dawki odnoszą się do ibuprofenu w postaci racematu, w razie stosowania deksibuprofenu powinny być one zmniejszone o 25% (100 mg mieszaniny racemicznej odpowiada 75 mg deksibuprofenu)[10].

Dorośli: W chorobach reumatycznych 200–800 mg 3 razy na dobę. Przeciwbólowo 200–400 mg 4–6 razy na dobę. W bolesnych miesiączkach 400 mg 4 razy na dobę. Maksymalna dawka dobowa bez konsultacji z lekarzem 1,2 g, pod nadzorem medycznym 3,2 g[10].

Dzieci od 6. miesiąca do 12 roku życia: przeciwgorączkowo 5–10 mg/kg masy ciała (w zależności od wyniku pomiaru temperatury), maksymalna dawka dobowa 40 mg/kg masy ciała[10].

Miejscowo: 4–10 cm kremu nałożyć i wcierać w chorobowo zmienione miejsca. W przypadku dużych krwiaków, skręceń można stosować pod opatrunkiem okluzyjnym[10].

Przykładowe preparaty handlowe[edytuj | edytuj kod]

Preparaty proste

  • Bolinet
  • Brufen
  • Ibalgin
  • Ibufen
  • Ibum
  • Ibumax
  • Ibuprofen
  • Ibuprom
  • MIG
  • Nurofen

Preparaty złożone

  • Acatar Zatoki
  • Ibuprom Zatoki
  • Modafen
  • Nurofen Plus

Przypisy

  1. 1,0 1,1 1,2 1,3 1,4 Polskie Towarzystwo Farmaceutyczne: Farmakopea Polska VIII. Warszawa: Urząd Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, 2008, s. 3491. ISBN 978-8388157-53-0.
  2. 2,0 2,1 2,2 Ibuprofen – karta leku (DB01050) (ang.). DrugBank.
  3. 3,0 3,1 Ibuprofen (ang.) w bazie ChemIDplus. United States National Library of Medicine. [dostęp 2013-02-24].
  4. 4,0 4,1 Ibuprofen (ang.). The Chemical Database. The Department of Chemistry, University of Akron. [dostęp 2013-02-24].
  5. Ibuprofen (pol.). Karta charakterystyki produktu Sigma-Aldrich dla Polski.
  6. Ibuprofen – podsumowanie (ang.). PubChem Public Chemical Database.
  7. Neil Schlager, Jayne Weisblatt, David E. Newton, (red.): Chemical Compounds. Thomson Gale, 2006, s. 9-13. ISBN 9781414401508.
  8. 8,0 8,1 8,2 Ibuprofen – a case study in green chemistry. ChemWiki. [dostęp 2012-09-14].
  9. 9,0 9,1 9,2 Presidential Green Chemistry Challenge: 1997 Greener Synthetic Pathways Award. Environmental Protection Agency. [dostęp 2011-01-07].
  10. 10,0 10,1 10,2 10,3 10,4 10,5 10,6 10,7 Ibuprofen (opis profesjonalny). Medycyna Praktyczna. [dostęp 2014-06-13].
  11. Tracy TS., Hall SD. Metabolic inversion of (R)-ibuprofen. Epimerization and hydrolysis of ibuprofenyl-coenzyme A. „Drug Metab Dispos”. 20. 2, s. 322-7, 1992. PMID 1352228. 
  12. Reichel C., Brugger R., Bang H., Geisslinger G., Brune K. Molecular cloning and expression of a 2-arylpropionyl-coenzyme A epimerase: a key enzyme in the inversion metabolism of ibuprofen. „Mol Pharmacol”. 51. 4, s. 576-82, 1997. PMID 9106621.  Pełny tekst
  13. Position paper: Ipecac syrup.. „Journal of toxicology. Clinical toxicology”. 2 (42), s. 133–43, 2004. PMID 15214617. 
  14. 08-06whichpainkiller.pub
  15. Vale JA., Meredith TJ. Acute poisoning due to non-steroidal anti-inflammatory drugs. Clinical features and management.. „Medical toxicology”. 1 (1). s. 12–31. PMID 3537613. 

Star of life.svg Zapoznaj się z zastrzeżeniami dotyczącymi pojęć medycznych i pokrewnych w Wikipedii.