Ibuprofen

Ibuprofen
Enancjomery ibuprofenu
Nazewnictwo
Nomenklatura systematyczna (IUPAC) kwas (RS)-2-[4-(2-metylopropylo)fenylo]propionowy
Inne nazwy i oznaczenia kwas 2-(p-izobutylofenylo)propionowy
Ogólne informacje
Wzór sumaryczny	C13H18O2
Masa molowa	206,28 g/mol
Wygląd	białe ciało stałe
SMILES CC(C)CC1=CC=C(C=C1)C(C)C(=O)O
Identyfikacja
Numer CAS	15687-27-1
PubChem	3672
DrugBank	DB01050
Właściwości Temperatura topnienia 51 °C
Niebezpieczeństwa MSDS Zewnętrzne dane MSDS Zagrożenia (UE) wg MSDS Szkodliwy (Xn) Zwroty R R22 Zwroty S S36 Numer RTECS MU6640000 Dawka śmiertelna LD50 636 mg/kg (szczur, doustnie)
Jeżeli nie podano inaczej, dane dotyczą stanu standardowego (25 °C, 1000 hPa)
Klasyfikacja
ATC	M01 AE01 M01 AE51 M02 AA13
Stosowanie w ciąży	kategoria B
Farmakokinetyka Biodostępność 49-73% Okres półtrwania 1,8-2 h Wiązanie z białkami osocza i tkanek ~99% Wydalanie z moczem
Uwagi terapeutyczne Drogi podawania doustnie, domięśniowo, dożylnie, podskórnie
Multimedia w Wikimedia Commons

Opakowanie Ibuprofenu

Ibuprofen – organiczny związek chemiczny, niesteroidowy lek przeciwzapalny (NLPZ), pochodna kwasu propionowego (kwas 2-(p-izobutylofenylo)-propionowy) o działaniu przeciwzapalnym, przeciwbólowym i przeciwgorączkowym.

Zmniejsza obrzęk, poprawia ruchomość stawów i usuwa uczucie zdrętwienia w stawach. Hamuje agregację płytek krwi, zmniejsza krzepliwość krwi. Działanie przeciwbólowe występuje po około 30 min i utrzymuje się przez 4–6 h. Ibuprofen jest wydalany z moczem w 60-90% w postaci metabolitów. Nie kumuluje się w organizmie. U noworodków urodzonych przed 34 tygodniem ciąży stosowany we wlewie dożylnym w celu zamknięcia przetrwałego przewodu tętniczego.

Historia

Ibuprofen opracowany został przez firmę Boots, brytyjskiego producenta leków, w początkach lat 60. XX wieku. Pracownicy Boots odkryli, że właściwości przeciwzapalne kwasu acetylosalicylowego były związane z obecnością grupy kwasu karboksylowego. Po przetestowaniu 6 tysięcy innych kwasów karboksylowych, które miały spełniać podobne funkcje, opracowali substancję początkowo nazwaną Brufen, której działanie przeciwzapalne było dwukrotnie silniejsze od kwasu acetylosalicylowego jako substancji referencyjnej.

W roku 1974 licencję na ibuprofen uzyskała amerykańska firma Upjohn, z zamiarem wyprodukowania leku opartego na substancji (pierwszy opracowany przez Uphojn lek nosił nazwę handlową Motrin). Ochrona patentowa substancji wygasła w roku 1985, co spowodowało wprowadzenie na rynku leków generycznych.

Synteza

Oryginalny proces syntezy ibuprofenu opracowany w firmie Boots składa się z 6 etapów. Związkiem wyjściowym jest izobutylobenzen, który po acetylowaniu metodą Friedla-Craftsa daje keton p-izobutylofenylowo – metylowy. Ze tego związku, w reakcji Darzensa z chlorooctanem etylu, otrzymuje się α,β-epoksy ester, z którego w wyniku dekarboksylacji i hydrolizy powstaje aldehyd zawierający o 1 atom węgla więcej niż keton z etapu II. Kolejna reakcja z hydroksyloaminą daje oksym, przekształcany następnie w nitryl, który hydrolizowany jest do końcowego produktu:

Po wygaśnięciu ochrony patentowej ibuprofenu, utworzona została firma BHC (obecnie BASF), w której opracowano nową, bardziej ekonomiczną metodę syntezy ibuprofenu. Proces ten składa się z trzech etapów i wykorzystuje się w nim ten sam związek wyjściowy (izobutylobenzen). Wstępne acetylowanie jest także reakcją Friedla-Craftsa, jednak z wykorzystaniem innego katalizatora – bezwodnego fluorowodoru (będącego także rozpuszczalnikiem w tej reakcji), który w przeciwieństwie do AlCl₃ można łatwo odzyskiwać i wykorzystywać wielokrotnie (AlCl₃ w trakcie reakcji ulega hydrolizie i jest usuwany jako odpad). Powstały keton jest uwodorniany katalitycznie na niklu Raneya do alkoholu, który poddaje się karbonylowaniu na katalizatorze palladowym, uzyskując produkt końcowy:

Optymalizacja syntezy ibuprofenu jest przykładem tzw. "zielonej chemii". Znacząco zredukowana została ilość odpadów (z 60% teoretycznej masy substratów do 23%), a biorąc pod uwagę wykorzystanie powstającego kwasu octowego (jedynego produktu ubocznego), wydajność materiałowa sięga 99%. Ponadto wszystkie etapy przebiegają wobec katalizatorów wielokrotnego użytku. Proces ten w roku 1997 został nagrodzony wyróżnieniem Greener Synthetic Pathways Award.

Działanie

Działanie leku polega głównie na hamowaniu cyklooksygenaz: (1) konstytutywnej (COX-1) odpowiedzialnej za syntezę prostaglandyn spełniających funkcje fizjologiczne w przewodzie pokarmowym i nerkach; (2) indukowanej (COX-2) odpowiedzialnej za syntezę prostaglandyn pozapalnych w miejscu zapalenia. Z przewodu pokarmowego wchłania się bardzo szybko, częściowo w żołądku i w większym stopniu w jelicie cienkim. Maksymalne stężenie w osoczu osiąga 1–2 h po podaniu tabletki, a 1 h po podaniu zawiesiny. Metabolizm zachodzi w wątrobie. t1/2 we krwi wynosi 2 h. W 90% wiąże się z białkami osocza. Wydala się z moczem w postaci 2 nieczynnych metabolitów. Eliminowany całkowicie z krwi po 24 h po podaniu ostatniej dawki. Hamuje agregację płytek krwi (słabiej i krócej niż kwas acetylosalicylowy).

Stereochemia

Ibuprofen posiada chiralny atom węgla w pozycji α reszty propionianowej. Występuje więc w dwóch formach enancjomerycznych, mogących różnić się znacząco właściwościami farmakokinetycznymi i metabolizmem. Stwierdzono, że formą aktywną zarówno in vitro, jak i in vivo jest (S)-(+)-ibuprofen (deksibuprofen). Sugerować to mogło, że dla polepszenia selektywności i skuteczności leku korzystne powinno być stosowanie tylko aktywnego enancjomeru zamiast mieszaniny racemicznej (tak jak w spokrewnionym strukturalnie naproksenie).

Dalsze badania in vivo wykazały jednak istnienie w organizmach ssaków izomerazy (2-arylpropionylo-CoA epimerazy), przekształcającej (R)-ibuprofen w aktywny enancjomer (S). Z tej przyczyny oraz ze względu na kosztowny proces uzyskiwania czystego enancjomeru S, większość preparatów handlowych zawiera oba enancjomery.

(R)-ibuprofen	(S)-ibuprofen

Wskazania

Jako lek przeciwbólowy (łagodne i średnie bóle) i przeciwzapalny w reumatoidalnym zapaleniu stawów, chorobie zwyrodnieniowej stawów obwodowych i kręgosłupa oraz innych chorobach reumatycznych. Również w leczeniu zmian pourazowych, przeciążeniowych i zapalnych tkanek okołostawowych: ścięgien, więzadeł, mięśni, torebek stawowych, kaletek maziowych i pochewek ścięgnistych. Także w innych stanach bólowych (m.in. bóle głowy, zębów, miesiączkowe) oraz w gorączce.

Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na ibuprofen i inne niesteroidowe leki przeciwzapalne, czynna choroba wrzodowa żołądka i dwunastnicy, skaza krwotoczna. Ostrożnie w astmie oskrzelowej, niewydolności nerek, wątroby i serca oraz u dzieci poniżej 12 roku życia.

Interakcje

Jeśli równocześnie stosuje się doustnie leki przeciwzakrzepowe z grupy kumaryn, mogą wystąpić krwawienia. Zwiększa toksyczność metotreksatu, zmniejsza działanie leków moczopędnych zwiększa stężenie litu i digoksyny. W razie równoczesnego stosowania kortykosteroidów zwiększa się ryzyko działań niepożądanych w przewodzie pokarmowym, włącznie z krwawieniami. Antagoniści receptora H2 zmniejszają działanie leku. Probenecyd i sulfinpirazon przedłużają działanie ibuprofenu. Alkohol nasila działanie leku. Łączne podawanie z innymi NLPZ może wywołać alergię krzyżową.

Działania niepożądane

Ogólne: odbijanie, niestrawność, nudności, bóle w nadbrzuszu, wzdęcia, biegunka, zaparcie, brak łaknienia, rzadziej wrzód żołądka lub dwunastnicy, krwawienie z przewodu pokarmowego;

Odczyny alergiczne: skórne reakcje uczuleniowe, rumień, obrzęki, osutka, pokrzywka, nieżyt nosa, astma oskrzelowa: w razie dużych dawek bóle i zawroty głowy, osłabienie, zmęczenie, zatrzymanie płynów, obrzęki, zaburzenia widzenia, senność, upośledzenie czynności nerek; rzadko w długotrwałym leczeniu może wystąpić niedokrwistość hemolityczna, granucytopenia i małopłytkowość. W przypadku stosowania deksibuprofenu możliwe jest zmniejszenie częstości występowania niektórych działań niepożądanych.

Przedawkowanie

Nie daje typowego obrazu klinicznego. Brak antidotum i leczenia swoistego. W przypadku przedawkowania należy stosować leczenie objawowe oraz płukanie żołądka. Nie zaleca się wywoływania wymiotów. Ostre przedawkowanie ibuprofenu wiąże się ze znacznie mniejszym ryzykiem hepatotoksyczności, niż w przypadku paracetamolu, ale z drugiej strony z większym ryzykiem krwawienia z układu pokarmowego. Rzadko mogą wystąpić również: napady drgawkowe, kwasica metaboliczna, hiperkaliemia, niedociśnienie, bradykardia, tachykardia, migotanie przedsionków, śpiączka, ostra niewydolność nerek, sinica, depresja oddechowa i zatrzymania krążenia.

Ciąża

Kategoria B.

Badania na zwierzętach nie wskazują na istnienie ryzyka dla płodu, ale nie przeprowadzono badań z grupą kontrolną u ludzi lub badania na zwierzętach wykazały działanie niepożądane na płód, ale badania na grupie kobiet ciężarnych nie potwierdziły istnienia ryzyka dla płodu).

W okresie okołoporodowym – D.

Istnieją dowody na niekorzystne działanie leku na płód, ale w pewnych sytuacjach klinicznych potencjalne korzyści z jego zastosowania przewyższają ryzyko (np. w stanach zagrażających życiu lub chorobach, w których inne, bezpieczne leki nie mogą być zastosowane lub są nieskuteczne).

Dawkowanie

Indywidualnie w zależności od ciężkości choroby i tolerancji na lek. Podane dawki odnoszą się do ibuprofenu w postaci racematu, w razie stosowania deksibuprofenu powinny być one zmniejszone o 25% (100 mg mieszaniny racemicznej odpowiada 75 mg deksibuprofenu).

Dorośli: W chorobach reumatycznych 200–800 mg 3 razy na dobę. Przeciwbólowo 200–400 mg 4–6 razy na dobę. W bolesnych miesiączkach 400 mg 4 razy na dobę. Maksymalna dawka dobowa bez konsultacji z lekarzem 1,2 g, pod nadzorem medycznym 3,2 g.

Dzieci od 6. miesiąca do 12 roku życia: przeciwgorączkowo 5–10 mg/kg masy ciała (w zależności od wyniku pomiaru temperatury), maksymalna dawka dobowa 40 mg/kg masy ciała.

Miejscowo: 4–10 cm kremu nałożyć i wcierać w chorobowo zmienione miejsca. W przypadku dużych krwiaków, skręceń można stosować pod opatrunkiem okluzyjnym.

Przykładowe preparaty handlowe

Preparaty proste

• Bolinet
• Brufen
• Ibalgin
• Ibufen
• Ibum
• Ibumax
• Ibuprofen
• Ibuprom
• MIG
• Nurofen

Preparaty złożone

• Acatar Zatoki
• Ibuprom Zatoki
• Modafen
• Nurofen Plus

Przypisy

Zapoznaj się z zastrzeżeniami dotyczącymi pojęć medycznych i pokrewnych w Wikipedii.