Izotretynoina

Z Wikipedii, wolnej encyklopedii
Skocz do: nawigacji, wyszukiwania
Izotretynoina
Izotretynoina
Izotretynoina
Nazewnictwo
Ogólne informacje
Wzór sumaryczny C20H28O2
Masa molowa 300,44 g/mol
Wygląd żółty lub jasnopomarańczowy, krystaliczny proszek[3]
Identyfikacja
Numer CAS 4759-48-2
130650-35-0 (sól cynkowa)
PubChem 5282379[4]
DrugBank DB00982[5]
Podobne związki
Podobne związki witamina A, retinal, retinol
Jeżeli nie podano inaczej, dane dotyczą
stanu standardowego (25 °C, 1000 hPa)
Klasyfikacja
ATC D10 AD04
D10 BA01
D10 AD54
Stosowanie w ciąży kategoria X

Izotretynoina (łac. Isotretinoinum) – organiczny związek chemiczny, stereoizomer kwasu all-trans-retinowego (tretytoiny), stosowany w leczeniu różnych odmian trądziku. Należy do retynoidów. Może być uważana za pochodną witaminy A.

Wskazania do stosowania doustnej izotretynoiny[edytuj | edytuj kod]

Od końca lat 70. do połowy lat 80. XX wieku izotretynoinę stosowano wyłącznie w najcięższych postaciach trądziku, takich jak:

  • trądzik skupiony (acne conglobata),
  • trądzik torbielowaty, zwany też trądzikiem cystowym (acne cystica)[6].

Światowe doświadczenia z tą substancją umożliwiły rozszerzenie wskazań do jej stosowania[7][8][9]. Obecnie wskazania do leczenia izotretynoiną w trądziku obejmują:

  • Trądzik ropowiczy (łac. acne phlegmonosa) (cystowy, guzkowo-cystowy, skupiony).
  • Średnio-bardzo nasilony trądzik, niepoddający się terapii antybiotykami.
  • Średnio-bardzo nasilony trądzik z bardzo dużym łojotokiem, tendencją do bliznowacenia, częstymi nawrotami.
  • Średnio nasilony trądzik, stanowiący dla pacjenta duże obciążenie psychiczne.

Izotretynoina jako retinoid[edytuj | edytuj kod]

Izotretynoina należy do kategorii pochodnych związków witaminy A, jest zatem retinoidem. W niewielkich ilościach wytwarzana jest endogennie z pobieranej z pokarmem witaminy A. Receptory dla retinoidów występują powszechnie w jądrach komórek ssaków, tworząc dimery pomiędzy sobą i z innymi receptorami jądrowymi (np. dla witaminy D). Działanie retinoidów jest w dużej części znane z badań nad witaminą A, jej znaczeniu w funkcjonowaniu nabłonków i procesach widzenia. Dalszy postęp w poznaniu tej – coraz większej – rodziny leków jest związany z antynowotworowymi i immunomodulującymi właściwościami pochodnych witaminy A.

Działanie izotretynoiny[edytuj | edytuj kod]

Izotretynoina hamuje aktywność gruczołów łojowych oraz zmniejsza ich wielkość, wpływając na zahamowanie namnażania Propionibacterium acnes. Normalizuje proces keratynizacji w wyniku hamowania proliferacji sebocytów i prawdopodobnie przywraca prawidłowy proces różnicowania komórek[10][11][12]. Możliwe też, że zmniejsza aktywność telomerazy, co ułatwia śmierć komórek naskórka i ma działanie pro-apoptotyczne[13].

Izotretynoina wywiera także działanie przeciwzapalne. W zmiennym stopniu wchłania się z przewodu pokarmowego; pokarm zwiększa wchłanianie. Z białkami osocza wiąże się w ponad 99,9%. Osiąga w naskórku stężenia stanowiące około 50% stężenia w surowicy. Jest metabolizowana w wątrobie do czynnych metabolitów przy udziale enzymów cytochromu P-450 oraz wydalana z moczem i kałem. Okres półtrwania izotretinoiny w osoczu wynosi średnio 19 h, a jej metabolitu (4-okso-izotretinoina) – średnio 29 h. Całkowita eliminacja następuje w ciągu dwóch tygodni od zakończenia terapii izotretynoiną. Można to przyśpieszyć usuwając ją z krwi za pomocą hemodializy.

Objawy uboczne przyjmowania izotretynoiny[edytuj | edytuj kod]

Do działań niepożądanych najczęściej zgłaszanych podczas stosowania izotretynoiny należą: suchość błon śluzowych, np. warg, zapalenie warg, suchość błony śluzowej nosa, krwawienia z nosa, suchość oka, zapalenie spojówek, suchość skóry.

Większość działań niepożądanych zależy od dawki. Ustępują one po jej zmniejszeniu lub zaprzestaniu leczenia. Niektóre objawy mogą jednak utrzymywać się jeszcze po zakończeniu terapii.

Objawy występujące bardzo często - u ponad 10% pacjentów:

  • Suchość i swędzenie skóry
  • Zapalenie czerwieni warg
  • Zapalenie skóry
  • Miejscowe złuszczanie naskórka
  • Wysypka rumieniowa
  • Nadwrażliwość skóry (ryzyko urazu w wyniku tarcia)
  • Suchość oczu i podrażnienie oczu
  • Zapalenie spojówek i powiek
  • Bóle stawowo-mięśniowe
  • Ból pleców (szczególnie u pacjentów w wieku dojrzewania)
  • Zwiększenie aktywności aminotransferaz i stężenia trójglicerydów w surowicy krwi
  • Niedokrwistość, przyspieszone OB, nieprawidłowa liczba płytek (obniżona lub podwyższona)

Objawy występujące często – od 1% do 10% pacjentów:

  • Krwawienie z nosa, suchość błony śluzowej nosa, zapalenie jamy nosowo-gardłowej
  • Bóle głowy
  • Zwiększenie stężenia cholesterolu i glukozy we krwi
  • Zmniejszenie liczby białych krwinek (neutropenia)
  • Obecność krwinek i białka w moczu

Objawy występujące rzadko – od 0,1% do 0,01% pacjentów:

  • Skórne reakcje alergiczne i reakcje anafilaktyczne
  • Depresja (pogłębienie objawów depresji), skłonność do agresji, lęk, zmiany nastroju
  • Łysienie

Objawy występujące bardzo rzadko – rzadziej niż u 0,01% pacjentów:

  • Zaostrzenie trądziku
  • Trądzik piorunujący
  • Zakażenia skóry i błon śluzowych bakteriami Gram-dodatnimi
  • Skręcanie się włosów i nadmierne, nietypowe owłosienie
  • Kruchość i łamliwość paznokci
  • Zapalenie wału paznokciowego (zanokcica)
  • Nadmierne tworzenie się ziarniny, ziarniniak ropotwórczy
  • Przebarwienia skóry
  • Reakcje nadwrażliwości na światło
  • Zwiększona potliwość
  • Powiększenie węzłów chłonnych
  • Cukrzyca
  • Hiperurykemia (zwiększone stężenie kwasu moczowego w surowicy krwi)
  • Zaburzenia zachowania, zaburzenia psychotyczne
  • Myśli samobójcze i próby samobójcze
  • Łagodne nadciśnienie wewnątrzczaszkowe
  • Drgawki
  • Senność
  • Niewyraźne widzenie
  • Pogorszenie widzenia w ciemności
  • Ślepota barw (niedobór widzenia kolorów)
  • Światłowstręt
  • Nietolerancja soczewek kontaktowych, zapalenie rogówki
  • Upośledzenie słuchu
  • Zapalenie naczyń (np. zapalenie ziarniniakowe Wegenera, alergiczne zapalenie naczyń)
  • Skurcz oskrzeli (szczególnie u pacjentów z astmą), chrypka
  • Zapalenie okrężnicy, zapalenie jelita krętego
  • Krwotoki żołądkowo-jelitowe, biegunka krwotoczna
  • Choroba zapalna jelit
  • Zapalenie trzustki
  • Zapalenie wątroby
  • Zapalenie stawów, zwapnienie więzadeł i ścięgien, przedwczesne zrastanie nasad kości długich, wyrośla kostne (hiperostoza)
  • Zmniejszenie gęstości kości
  • Zapalenie ścięgien
  • Zapalenie kłębuszkowe nerek
  • Zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej we krwi
  • Nudności
  • Złe samopoczucie

Częstość nieznana:

  • Rumień wielopostaciowy
  • Zespół Stevensa-Johnsona
  • Toksyczno-rozpływna martwica naskórka
Opakowanie leku zawierajacego izotretynoinę

Niektóre skutki uboczne wydają się nie ustępować bezpośrednio po odstawieniu izotretynoiny: m.in. wypadanie włosów, artralgie (bóle stawów bez wyraźnej przyczyny), upośledzenie widzenia po ciemku (o zmierzchu i nocą), schorzenia kości i dysków kręgosłupa, lekka suchość oczu, nieswoiste zapalenie jelit (NZJ)[14][15].

Teratogenność[edytuj | edytuj kod]

Izotretynoina jest wysoce teratogenna - szkodliwa dla płodu ludzkiego, powoduje deformacje płodu. Ciąża jest bezwzględnym przeciwwskazaniem, należy ją wykluczyć co najmniej dwa razy ujemnym wynikiem testu ciążowego, a podczas leczenia i do miesiąca po jego zakończeniu należy zachować wstrzemięźliwość seksualną lub, w razie braku takiej możliwości, skuteczną antykoncepcję w przypadku pacjentek. Natomiast u mężczyzn przyjmujących izotretynoinę nie występuje ryzyko narażenia kobiet w ciąży na kontakt z izotretynoiną znajdującą się w spermie i płynie nasiennym w taki sposób, aby mogła ona uszkodzić płód. Bezwzględnie zakazane jest podczas leczenia izotretynoiną i w okresie jednego miesiąca po zakończeniu przyjmowania izotretynoiny oddawanie krwi. Istnieje bowiem ryzyko uszkodzenia płodów kobiet w ciąży, którym przetoczonoby krew pacjentów leczonych izotretynoiną.

Depresja psychiczna jatrogenna (polekowa)[edytuj | edytuj kod]

Od lat 80. XX wieku dochodziło do przeprowadzania badań, zmierzających do ustalenia związku przyczynowo-skutkowego pomiędzy stosowaniem izotretynoiny a kliniczną depresją, stanami psychotycznymi i zachowaniami samobójczymi. W roku 2006 po raz pierwszy wykazano, że podanie tej substancji myszom wzmacnia i potęguje zachowania typowe dla zwierzęcego modelu depresji[16].

Mechanizm, który prowadzi do tego zjawiska, nie został dotychczas wyjaśniony. Jako możliwe przyczyny sugeruje się zmiany w regulacji ekspresji genów neuronalnych oraz zmiany w neurogenezie hipokampa.

Niedawne badania pokazały związek pomiędzy stosowaniem izotretynoiny a kliniczną depresją, stanami psychotycznymi i zachowaniami samobójczymi, jednak nie zostało to w nich udowodnione jednoznacznie[17][18].

Badania Douga Bremnera z użyciem PET sugerują średnio 21-procentowy spadek aktywności płata czołowego mózgu u osób uprzednio leczonych izotretynioną, natomiast nie wynika z nich aby izotretyniona miała jakikolwiek wpływ na subiektywne odczucie depresji wg skali Hamiltona[19].

Jedno z badań amerykańskich stwierdza, że zażywanie izotretynoiny nie powoduje statystycznie większego ryzyka zachowań (myśli i prób) samobójczych[20].

Wywołanie objawów nieswoistych zapaleń jelit (IBD)[edytuj | edytuj kod]

Szereg badań naukowych silnie sugeruje, że stosowanie izotretynoiny może być bezpośrednią przyczyną nieswoistych zapaleń jelit (NZJ, skrót angielski IBD): choroby Leśniowskiego-Crohna[21][22] i colitis ulcerosa (istnieje doniesienie o ostrym rzucie colitis u młodego pacjenta, który uprzednio nie zdradzał oznak jakoby chorował na tę chorobę. Rzut ten był oporny na klasyczne leczenie farmakologiczne i konieczna była częściowa resekcja jelita grubego)[23].

W USA odbyły się jak dotąd (maj 2011) trzy procesy sądowe, z których każdy zaowocował wielomilionowymi odszkodowaniami dla dotkniętych pacjentów, ponieważ koncern nie uprzedził ich o tym możliwym i potencjalnie tragicznym działaniu ubocznym[24][25].

Nieodwracalność skutków ubocznych[edytuj | edytuj kod]

Niektóre skutki uboczne wydają się nie ustępować po odstawieniu izotretynoiny: m.in. wypadanie włosów, artralgie (bóle stawów bez wyraźnej przyczyny), upośledzenie widzenia po ciemku (o zmierzchu i nocą), schorzenia kości i dysków kręgosłupa, suchość oczu, nieswoiste zapalenie jelit (NZJ)[14][15].

Historia[edytuj | edytuj kod]

Pierwsze próby z lekiem miały miejsce w 1971 r. Obecnie lek produkowany jest głównie przez szwajcarską firmę Roche jako Roaccutane, Accutane (w USA).

W Polsce preparatami doustnymi izotretynoiny są Roaccutane, Izotek, Aknenormin, Axotret, Curacne, Tretinex, Isoderm. W postaci żelu dostępne są środki Isotrex, Izotziaja oraz zawierający dodatkowo erytromycynę Isotrexin.

Przypisy[edytuj | edytuj kod]

  1. 1,0 1,1 1,2 1,3 1,4 1,5 1,6 Izotretynoina (ang.). The Chemical Database. The Department of Chemistry, University of Akron. [dostęp 2013-03-24].
  2. Izotretynoina (pol.). Karta charakterystyki produktu Sigma-Aldrich dla Polski.
  3. 3,0 3,1 3,2 3,3 Polskie Towarzystwo Farmaceutyczne: Farmakopea Polska VIII. Warszawa: Urząd Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, 2008, s. 3491. ISBN 978-8388157-53-0.
  4. Izotretynoina – podsumowanie (ang.). PubChem Public Chemical Database.
  5. Izotretynoina – karta leku (DB00982) (ang.). DrugBank.
  6. GL. Peck, TG. Olsen, FW. Yoder, JS. Strauss i inni. Prolonged remissions of cystic and conglobate acne with 13-cis-retinoic acid.. „N Engl J Med”. 300 (7), s. 329-333, Feb 1979. PMID 153472. 
  7. AM. Layton, H. Knaggs, J. Taylor, WJ. Cunliffe. Isotretinoin for acne vulgaris--10 years later: a safe and successful treatment. „Br J Dermatol”. 129 (3), s. 292-296, 1993. doi:10.1111/j.1365-2133.1993.tb11849.x. PMID 8286227. 
  8. WJ. Cunliffe, PC. van de Kerkhof, R. Caputo, S. Cavicchini i inni. Roaccutane treatment guidelines: results of an international survey. „Dermatology”. 194 (4), s. 351-357, 1997. PMID 9252756. 
  9. H. Gollnick, W. Cunliffe, D. Berson, B. Dreno i inni. Management of acne: a report from a Global Alliance to Improve Outcomes in Acne. „J Am Acad Dermatol”. 49 (1 Suppl), s. S1-37, 2003. doi:10.1067/mjd.2003.618. PMID 12833004. 
  10. Isotretinoin's Mechanism of Action Explored. „Skin & Allergy News”. 40 (11), s. 32, 2009. doi:10.1016/S0037-6337(09)70553-4. 
  11. Isotretinoin’s Mechanism of Action Elucidated. Medconnect (2009-08-28). [dostęp 2010-11-13].
  12. Neutrophil gelatinase–associated lipocalin mediates 13-cis retinoic acid–induced apoptosis of human sebaceous gland cells. „Journal of Clinical Investigation”. 118 (4), s. 1468–78, 2008. doi:10.1172/JCI33869. PMID 18317594. PMC:2262030. 
  13. Retinoids down-regulate telomerase and telomere length in a pathway distinct from leukemia cell differentiation. „Proceedings of the National Academy of Sciences”. 98, s. 6662–6667, 2001. doi:10.1073/pnas.111464998. PMID 11371621. PMC:34517. 
  14. 14,0 14,1 Does use of isotretinoin rule out a career in flying?. „The British journal of ophthalmology”. 90 (8), s. 957–959, 2006. doi:10.1136/bjo.2006.092833. PMID 16723361. PMC:1857209. 
  15. 15,0 15,1 Ocular side effects possibly associated with isotretinoin usage.. „American journal of ophthalmology”. 132 (3), s. 299–305, 2001. doi:10.1016/S0002-9394(01)01024-8. PMID 11530040. 
  16. O'Reilly KC, Shumake J, Gonzalez-Lima F, Lane MA, Bailey SJ. Chronic administration of 13-cis-retinoic acid increases depression-related behavior in mice. „Neuropsychopharmacology”. 31 (9), s. 1919–1927, 2006. doi:10.1038/sj.npp.1300998. PMID 16395305. 
  17. O'Donnell J. Overview of existing research and information linking isotretinoin (accutane), depression, psychosis, and suicide. „American journal of therapeutics”. 10 (2), s. 148–159, 2003. doi:10.1097/00045391-200303000-00012. PMID 12629595. 
  18. Bremner JD. Does isotretinoin cause depression and suicide?. „Psychopharmacol Bull”. 37 (1), s. 64–78, 2003. PMID 14561949. 
  19. Bremner JD, Fani N, Ashraf A, et al.. Functional brain imaging alterations in acne patients treated with isotretinoin. „The American Journal of Psychiatry”. 162 (5), s. 983–91, 2005. doi:10.1176/appi.ajp.162.5.983. PMID 15863802. 
  20. Wysowski DK, Pitts M, Beitz J. An analysis of reports of depression and suicide in patients treated with isotretinoin. „Journal of the American Academy of Dermatology”. 45 (4), s. 515–519, 2001. doi:10.1067/mjd.2001.117730. PMID 11568740. 
  21. Reddy D, Siegel CA, Sands BE, Kane S. Possible association between isotretinoin and inflammatory bowel disease. „The American journal of gastroenterology”. 101 (7), s. 1569–1573, 2006. doi:10.1111/j.1572-0241.2006.00632.x. PMID 16863562. 
  22. Borobio E, Arín A, Valcayo A, Iñarrairaegui M, Nantes O, Prieto C. [Isotretinoin and ulcerous colitis]. „An Sist Sanit Navar”. 27 (2), s. 241–243, 2004. PMID 15381956 (hiszp.). 
  23. Reniers DE, Howard JM. Isotretinoin-induced inflammatory bowel disease in an adolescent. „Ann Pharmacother”. 35 (10), s. 1214–1216, 2001. doi:10.1345/aph.10368. PMID 11675849. 
  24. David Voreacos: Roche Found Liable in First Of 400 Suits Over Accutane - washingtonpost.com. washingtonpost.com, 2007-05-30. [dostęp 2010-06-14].
  25. Jury Awards $10.5 Million Over Accutane - WSJ.com. online.wsj.com, 23.04.2008. [dostęp 2010-06-14].

Zobacz też[edytuj | edytuj kod]

Star of life.svg Zapoznaj się z zastrzeżeniami dotyczącymi pojęć medycznych i pokrewnych w Wikipedii.