Kwas mykofenolowy

Z Wikipedii, wolnej encyklopedii
Skocz do: nawigacja, szukaj
Kwas mykofenolowy
Kwas mykofenolowy
Ogólne informacje
Wzór sumaryczny C17H20O6
Masa molowa 320,34 g/mol
Identyfikacja
Numer CAS 24280-93-1
PubChem 446541[1]
DrugBank DB01024[2]
Klasyfikacja
ATC L04AA06
Stosowanie w ciąży kategoria C

Kwas mykofenolowy i mykofenolan mofetyluorganiczne związki chemiczne stosowane jako leki immunosupresyjne i cytostatyczne w zapobieganiu ostrego odrzucania przeszczepu. Mykofenolan mofetylu (MMF) jest estrem 2-morfolinoetylowym kwasu mykofenolowego (MPA) .

Lek uzyskiwany jest z grzyba Penicillium stoloniferum.

Historia[edytuj | edytuj kod]

MMF został zatwierdzony do użytku przez amerykańską Agencję ds. Żywności i Leków w 1995 roku. Od tego czasu jego użycie systematycznie wzrastało, stopniowo wypierając lek poprzedniej generacji – azatioprynę[3]. Leczenie oparte na MMF otrzymuje około 79% biorców nerki, 75% biorców serca oraz 48% biorców wątroby. Dodatkowo MMF stosowany jest w leczeniu schorzeń o podłożu autoimmunizacyjnym, takich jak toczeń rumieniowaty układowy[4], miastenia[5] lub nieswoiste zapalenie jelit[6] .

Mechanizm działania[edytuj | edytuj kod]

Aktywnym metabolitem MMF jest kwas mykofenolowy (MPA), który silnie, selektywnie, odwracalnie i niekompetycyjnie hamuje działanie dehydrogenazy inozynomonofosforanu (IMPDH). Enzym ten katalizuje transformację inozynomonofosforanu (IMP) do ksantozynomonofosforanu (XMP) – kluczową reakcję szlaku syntezy de novo nukleotydów guaninowych[7]. Wyczerpanie wewnątrzkomórkowej puli nukleotydów guaninowych na skutek inhibicji IMPDH prowadzi do zatrzymania syntezy DNA w fazie S cyklu komórkowego[8]. W efekcie obserwuje się zahamowanie proliferacji komórek i indukcję ich różnicowania. MPA nie wpływa na reakcje alternatywnego szlaku syntezy nukleotydów guaninowych, tzw. szlaku ratunkowego, w którym guanina uzyskana z degradacji kwasów nukleinowych jest konwertowana do monofosforanu guanozyny (GMP). W przeciwieństwie do większości komórek ludzkich zdolnych do utrzymywania odpowiedniego poziomu GMP w oparciu o szlak ratunkowy, limfocyty T i B są niemal całkowicie uzależnione od aktywności IMPDH. Umożliwia to selektywne hamowanie syntezy nukleotydów guaninowych przez MPA właśnie w tych komórkach. Ponadto, spośród dwóch zidentyfikowanych u człowieka izoform IMPDH, MPA jest pięciokrotnie bardziej wydajnym inhibitorem drugiej izoformy IMPDH, której ekspresja jest indukowana w aktywowanych limfocytach, niż izoformy pierwszej podlegającej konstytutywnej ekspresji w większości komórek[9]. MPA wywiera zatem silniejsze działanie cytostatyczne na limfocyty niż na inne komórki organizmu, przez co osiągany jest zamierzony efekt immunosupresyjny. MPA nie tylko blokuje proliferację limfocytów, ale również ogranicza odpowiedź humoralną, hamując produkcję przeciwciał. Dodatkowo obserwuje się indukcję apoptozy w limfocytach T stymulowanych antygenem. MPA nie wpływa na syntezę cytokin. Zmniejsza liczbę limfocytów i monocytów w ognisku zapalnym. Nie wpływa na aktywność neutrofili.

Farmakokinetyka[edytuj | edytuj kod]

Po podaniu doustnym, MMF jest hydrolizowany przez esterazy jelitowe do aktywnego MPA, który ulega absorpcji do wnętrza enterocytów. Tam zapoczątkowywana jest druga faza biotransformacji, która zachodzi w oparciu o aktywność enzymów z rodziny glukuronylotransferaz difosforanów urydyny (UGT). Zlokalizowane w enterocytach UGT-azy katalizują reakcję przyłączania kwasu 5’-difosforoglukuronowego (UDPGA) do MPA, w wyniku której powstaje nieaktywny farmakologicznie 7-O-glukuronid kwasu mykofenolowego (MPAG). W komórkach nabłonka jelita cienkiego powstaje również niewielka ilość acylowanego glukuronidu MPA (AcMPAG), który zachowuje jednak zdolność do inhibicji IMPDH. Znajdująca się w błonie komórkowej glikoproteina P (P-gp) może usuwać MPA i jego metabolity z enterocytów zmniejszając poziom absorpcji leku. MPA po przekroczeniu ściany jelita transportowany jest żyłą wrotną i dociera do sinusoid wątrobowych. Hepatocyty wchłaniają MPA dzięki polipeptydom transportującym aniony organiczne (OATP). W komórkach wątroby MPA przechodzi podobny metabolizm do tego w jelicie – jest przekształcany do MPAG i AcMPAG. Część MPA i MPAG powraca do krążenia obwodowego. Stężenie MPA w osoczu wzrasta gwałtownie, osiągając maksimum w ciągu godziny od podania leku. Znajdujący się we krwi MPA działa immunosupresyjne hamując aktywność IMPDH w limfocytach T i B.

W wątrobie metabolity MPA są wydalane do żółci, a następnie podlegają krążeniu wątrobowo-jelitowemu. MPAG i AcMPAG są usuwane z hepatocytów dzięki aktywności transporterów błonowych takich jak P-gp i białko drugie związane z opornością wielolekową - MRP2, (z ang. multidrug resistance-associated protein 2), które zlokalizowane są po wierzchołkowej stronie komórek wątroby. MPAG oraz AcMPAG są z powrotem przekształcane do MPA przez glukuronidazy bakterii jelitowych. W jelicie część dostępnej puli MPA jest reabsorbowana i dociera ponownie do wątroby, reszta zaś przechodzi drugą fazę biotransformacji i jest usuwana z moczem. Wynikiem krążenia wątrobowo-jelitowego jest kolejny wzrost stężenia MPA we krwi, który następuje od około 6 do 12 godzin po podaniu leku[10].

Wskazania[edytuj | edytuj kod]

Mykofenolan mofetylu:

Kwas mykofenolowy:

  • zapobieganie ostremu odrzucaniu przeszczepów nerek – w skojarzeniu z cyklosporyną i glikokortykosteroidami

Przeciwwskazania[edytuj | edytuj kod]

Ostrożnie:

  • u chorych z czynną ciężką chorobą układu pokarmowego

Stosowanie leku zwiększa możliwość wystąpienia nowotworów (chłoniaki, nowotwory skóry).

Działania niepożądane[edytuj | edytuj kod]

Dawkowanie[edytuj | edytuj kod]

Ściśle według zaleceń lekarza.

Preparaty[edytuj | edytuj kod]

  • CellCept
  • Myfortic

Przypisy

  1. Kwas mykofenolowy – podsumowanie (ang.). PubChem Public Chemical Database.
  2. Kwas mykofenolowy – karta leku (DB01024) (ang.). DrugBank.
  3. DB. Kaufman, R. Shapiro, MR. Lucey, WS. Cherikh i inni. Immunosuppression: practice and trends.. „Am J Transplant”. 4 Suppl 9, s. 38-53, 2004. doi:10.1111/j.1600-6135.2004.00397.x. PMID 15113354. 
  4. RB. Jones, M. Walsh, KG. Smith. What is the value of mycophenolate mofetil as induction and maintenance therapy in lupus nephritis?. „Curr Opin Rheumatol”. 21 (3), s. 256-261, 2009. doi:10.1097/BOR.0b013e32832a0698. PMID 19399995. 
  5. C. Heatwole, E. Ciafaloni. Mycophenolate mofetil for myasthenia gravis: a clear and present controversy. „Neuropsychiatr Dis Treat”. 4 (6), s. 1203-1209, 2008. doi:10.2147/NDT.S3309. PMID 19337460. 
  6. T. Tan, IC. Lawrance. Use of mycophenolate mofetil in inflammatory bowel disease. „World J Gastroenterol”. 15 (13), s. 1594-9, 2009. doi:10.3748/wjg.15.1594. PMID 19340901. 
  7. D. Golshayan, M. Pascual, B. Vogt. Mycophenolic acid formulations in adult renal transplantation - update on efficacy and tolerability.. „Ther Clin Risk Manag”. 5 (4), s. 341-351, 2009. doi:10.2147/TCRM.S3496. PMID 19753127. 
  8. XX. Sun, MS. Dai, H. Lu. Mycophenolic acid activation of p53 requires ribosomal proteins L5 and L11. „J Biol Chem”. 283 (18), s. 12387-12392, 2008. doi:10.1074/jbc.M801387200. PMID 18305114. 
  9. P. Dalal, M. Grafals, D. Chhabra, L. Gallon. Mycophenolate mofetil: safety and efficacy in the prophylaxis of acute kidney transplantation rejection. „Ther Clin Risk Manag”. 5 (1), s. 139-149, 2009. doi:10.2147/TCRM.S3068. PMID 19436616. 
  10. CE. Staatz, SE. Tett. Clinical pharmacokinetics and pharmacodynamics of mycophenolate in solid organ transplant recipients. „Clin Pharmacokinet”. 46 (1), s. 13-58, 2007. doi:10.2165/00003088-200746010-00002. PMID 17201457. 

Bibliografia[edytuj | edytuj kod]

  • Indeks leków Medycyny Praktycznej 2006. Kraków: Wydawnictwo Medycyna Praktyczna, 2006, s. 447-448. ISBN 83-7430-060-4.

Star of life.svg Zapoznaj się z zastrzeżeniami dotyczącymi pojęć medycznych i pokrewnych w Wikipedii.