Lazofoksyfen

Z Wikipedii, wolnej encyklopedii
Skocz do: nawigacji, wyszukiwania
Lazofoksyfen
Lazofoksyfen
Nazewnictwo
Ogólne informacje
Wzór sumaryczny C28H31NO2
Masa molowa 413,55 g/mol
Identyfikacja
Numer CAS 180916-16-9
PubChem 216416[2]
Jeżeli nie podano inaczej, dane dotyczą
stanu standardowego (25 °C, 1000 hPa)
Klasyfikacja
ATC jeszcze nie przydzielono

Lazofoksyfen (łac. lasofoxifenum) – selektywny modulator receptora estrogenowego (SERM) IV generacji[3] o budowie niesteroidowej, stosowany w leczeniu pomenopauzalnej osteoporozy[4].

Mechanizm działania[edytuj | edytuj kod]

U kobiet w okresie pomenopauzalnym, a także u tych, które przeszły operację usunięcia jajników, spadek poziomu estrogenów powoduje przyspieszenie przemian kostnych z przewagą procesów resorpcji. Prowadzi to do utraty gęstości tkanki kostnej i może być przyczyną wystąpienia osteoporozy, a także zwiększenia ryzyka poważnych złamań, m.in. kręgosłupa, szyjki kości udowej, czy kości nadgarstka. Lazofoksyfen jest lekiem należącym do grupy selektywnych modulatorów receptora estrogenowego (ER). Mechanizm działania lazofoksyfenu jest złożony. Lek, łącząc się z receptorami estrogenowymi α i β[5] powoduje ich dimeryzację, przez co zyskują one zdolność do łączenia się z fragmentem DNA, zwanym elementem oddziałującym z receptorem (ang. estrogen responsive element, ERE). W transkrypcji inicjowanej przez receptor biorą udział fragmenty polipeptydowe receptora, tzw. funkcje aktywujące transkrypcję (TAF-1 i TAF-2). Aktywność TAF-1 nie zależy od ligandu, natomiast aktywność TAF-2 regulowana jest przez ligand związany z receptorem. Aktywacja TAF-1 i/lub TAF-2 inicjowana jest dopiero po przyłączeniu do ERE receptora związanego z ligandem. Transkrypcja wywoływana przez układ receptor-ligand jest różna w różnych tkankach – może być zależna tylko od TAF-1, tylko od TAF-2 lub od obu[6]. Komórki, w których ekspresja genu uzależniona jest od TAF-2, przyłączenie estrogenu pobudza transkrypcję[7]. Lazofoksyfen hamuje transkrypcję zależną od TAF-2. Wykazuje więc działanie antagonistyczne wobec komórek piersi i błony śluzowej macicy[8]. Natomiast w komórkach, które wymagają aktywacji przez TAF-1 (np. komórki kości), lazafoksyfen działa jak estrogen. Lazofoksyfen powoduje estrogenopodobne zwiększenie mineralizacji kości, objawiające się wzrostem gęstości mineralnej tkanki kostnej, spadkiem częstość złamań oraz zmianą stężenia markerów przemiany kostnej we krwi i moczu (C-telopeptyd, osteokalcyna, N-końcowy propeptyd prokolagenu typu I oraz specyficza izoforma fosfatazy alkalicznej)[9]. Ponadto łącząc się z ERβ lazofoksyfen hamuje inne czynniki transkrypcyjne, przede wszystkim AP-1[10]. Dzięki temu lazoksyfen wykazuje wysoce selektywne działanie, dotyczące niemal wyłącznie kośćca[11]. Lek wpływa również na metabolizm lipidów, obniżając stężenie całkowitego cholesterolu bez wpływu na trójglicerydy, oraz na czynniki krzepnięcia[12].

Receptor estrogenowy α związany z ligandem – lazofoksyfenem[13]
Struktura receptora estrogenowego β[14]
Kompleks receptora estrogenowego β z DNA (na ilustracji pokazano tylko ten fragment receptora, który wiąże się z DNA)[15]

Synteza lazofoksyfenu[16][edytuj | edytuj kod]

Synteza chemiczna lazofoksyfenu, opracowana przez firmę Pfizer, przebiega w kilku etapach. "Szkielet" związku powstaje w wyniku kondensacji 6-metoksy-3,4-dihydronaftalen-1(2H)-onu z 1-[2-(4-bromofenoksy)etylo]pirolidyną w obecności CeCl3 i butylolitu[17]. W ten sposób powstaje 1-{2-[4-(6-metoksy-3,4-dihydronaftalen-1-ylo)fenoksy]etylo}pirolidyna, która jest następnie bromowana przy użyciu nadbromku pirydyny, tworząc bromowaną pochodną. Powstały produkt kondensuje się z kwasem fenyloboronowym w obecności tetra(trifenylofosforo)palladu i węglanu sodu, w wyniku czego otrzymuje się 1-{2-[4-(6-metoksy-2-fenylo-3,4-dihydronaftalen-1-ylo)fenoksy]etylo}pirolidynę (nafoksyden). Nafoksyden jest z kolei redukowany przy użyciu wodoru w obecności palladu i węgla, w środowisku etanol/metanol, dając racemat cis-1-{2-[4-(6-metoksy-2-fenylo-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-1-ylo)fenoksy]etylo}pirolidyny. Demetylację tego związku prowadzi się w obecności BBr3 w dichlorometanie lub przy użyciu 48% roztworu kwasu bromowodorowego w środowisku gorącego kwasu octowego. W ten sposób powstaje lazofoksyfen w postaci racematu. Optycznie "czysty" związek otrzymać można różnymi metodami:

Etapy syntezy lazofoksyfenu

Badania kliniczne[edytuj | edytuj kod]

5-letnie, duże, wielonarodowe badanie PEARL zostało przeprowadzone wśród ponad 8000 kobiet w okresie pomenopauzalnym, które cierpiały na osteoporozę. Średnia wieku wynosiła 67 lat. Wszystkim kobietom podawano, oprócz lazofoksyfenu, także wapń (1 g/dobę) i witaminę D (400–800 j.m./dobę). Wyniki badań klinicznych przedtawia poniższa tabela.

Tabela 1. Częstość występowania złamań u kobiet
w okresie pomenopauzalnym w ciągu 5 lat[19]
Podział złamań Lazofoksyfen Placebo Spadek ryzyka
złamania
(w porównaniu
z placebo[20])
Nowe złamania kręgów n=2748
5,6%
n=2744
9,3%
41%
Nowe złamania kręgów u pacjentek z więcej niż jednym
złamaniem na początku badania
n=778
8,7%
n=774
14,2%
42%
Nowe złamania kręgów u pacjentek bez poważniejszych
wcześniejszych złamań
n=2852
8,1%
n=2852
10,4%
24%
Wszystkie złamania n=2852
9,3%
n=2852
12,1%
25%
n – liczba pacjentek

Trzyletnie podbadanie badania PEARL na grupie 760 pacjentek wykazało, że lazofoksyfen istotnie zwiększa gęstość tkanki kostnej już po 3 miesiącach stosowania[21]. Badania porównawcze z raloksyfenem wykazały, że odpowiedź na leczenie osteoporozy była znacząco większa w grupie kobiet przyjmujących lazofoskyfen (zwiększenie gęstości tkanki kostnej o 3,6% w przypadku zażywania lazoksyfenu oraz o 1,7% w przypadku raloksyfenu)[22].

Farmakokinetyka[edytuj | edytuj kod]

Lazofoksyfen wchłania się powoli z przewodu pokarmowego, osiągając w ciągu 6 godzin maksymalne stężenie we krwi. Pokarm nie ma wpływu na farmakokinetykę leku. Preparat wiąże się z białkami osocza w ponad 99%. Lazofoksyfen jest intensywnie metabolizowany w wątrobie, głównie na drodze koniugacji z kwasem glukoronowym, zarówno samego leku, jak i jego hydroksylowej pochodnej, oraz przemian do metylowanych katecholi[23]. Aktywność farmakologiczna dwóch pierwszych metabolitów jest odpowiednio 31 i 18 razy mniejsza niż lazofoksyfenu. W metabolizmie leku udział biorą izoenzymy cytochromu P450CYP2D6 i CYP3A4/5[24]. Okres półtrwania leku wynosi 6 dni[25]. Lek jest wydalany głównie z kałem, prawie wyłącznie w postaci metabolitów[26]. Mniej niż 2% podanej dawki wydalane jest w postaci niezmienionej, z moczem[27].

Wskazania[edytuj | edytuj kod]

Lazofoksyfen wskazany jest w leczeniu osteoporozy u kobiet w okresie pomenopauzalnym, u których stwierdzono podwyższone ryzyko złamań[28]. Lek może być stosowany w terapii długookresowej ze względu na brak szkodliwego działania na kości[29].

Przeciwwskazania[edytuj | edytuj kod]

Ostrzeżenia specjalne[edytuj | edytuj kod]

  1. Podczas stosowania SERM zwiększa się ryzyko wystąpienia żylnych powikłań zakrzepowo-zatorowych. Lazofoksyfen należy więc stosować ostrożnie u kobiet należących do grup zwiększonego ryzyka. Zaleca się również, aby leczenie lazofoksyfenem przerwać na 3 tygodnie przed planowanym zabiegiem chirurgicznym, po którym pacjentka będzie dłuższy czas unieruchomiona. Lekarz prowadzący leczenie powinien informować pacjentki o konieczności ruchu podczas długiej podróży.
  2. U niektórych pacjentek odnotowywano nieznaczny wpływ lazofoksyfenu na błonę śluzową macicy, który objawiał się m.in. małym zwiększeniem częstości krwawień z pochwy oraz zmianami torbielowatymi[30].
  3. Lazofoksyfen nie powinien być stosowany jako lek redukujący częstość i liczbę uderzeń gorąca.
  4. Lek powinien być stosowany bardzo ostrożnie u pacjentek z zaburzeniami czynności wątroby i nerek.
  5. Istnieją ograniczone dane świadczące o tym, że u kobiet leczonych lazofoksyfenem, u których w przeszłości wystąpiła hipertrójglicerydemia spowodowana stosowaniem doustnych estrogenów, może dojść do znacznego podwyższenia poziomu trójglicerydów we krwi. U tych pacjentek należy monitorować ich stężenie we krwi.
  6. Badania nad wpływem lazofoksyfenu na rozrodczość, przeprowadzone na szczurach, wykazały, że lek opóźnia lub zakłóca przebieg porodu, powoduje zwiększoną śmiertelność młodych podczas porodu, zmienia osiąganie etapów rozwojowych oraz hamuje wzrost[31][32].

Interakcje[edytuj | edytuj kod]

Leki indukujące CYP3A4, takie jak fenytoina, karbamazepina, barbiturany, czy ziele dziurawca, obniżają stężenie lazofoksyfenu we krwi, co zmniejsza jego skuteczność.
Ketokonazol oraz paroksetyna, jako silne inhibitory izoenzymów biorących udział w metabolizmie lazofoksyfenu, zwiększają ekspozycję na ten lek odpowiednio o 20% i 35%, co jednak nie jest istotne klinicznie[33].
Lazofoksyfen należy stosować ostrożnie u pacjentek przyjmujących jednocześnie inhibitory pompy protonowej.
Jednoczesne podawanie lazofoksyfenu i warfaryny powoduje zmniejszenie stężenia tych leków we krwi odpowiednio o 8% i 16%. Nie jest to jednak interakcja istotna klinicznie[33].

Działania niepożądane[edytuj | edytuj kod]

Większość objawów ubocznych, występujących podczas leczenia lazofoksyfenem, ma charakter łagodny i nie wymaga przerwania podawania leku. Niemniej jednak 12,9% pacjentek przyjmujących lazofoksyfen musiało zrezygnować z leczenia z powodu działań niepożądanych (badanie PEARL). Do najczęściej występujących objawów ubocznych zaliczyć można:

Znacznie rzadziej występują:

Preparaty[edytuj | edytuj kod]

  • FablynPfizer – tabletki powlekane 500 μg (w postaci winianu); dopuszczony do stosowania w lecznictwie 29 lutego 2009 we wszystkich krajach UE[34].

Przypisy

  1. 1,0 1,1 1,2 Według ChemSpider (ang.). [dostęp 11 maja 2009].
  2. Lazofoksyfen – podsumowanie (ang.). PubChem Public Chemical Database.
  3. Gajdos C., Jordan VC. Selective estrogen receptor modulators as a new therapeutic drug group: concept to reality in a decade.. „Clinical Breast Cancer”. 4 (2), s. 272–81, styczeń 2002. PMID 11899358. 
  4. Rosati RL., Da Silva Jardine P., Cameron KO., Thompson DD., Ke HZ., Toler SM., Brown TA., Pan LC., Ebbinghaus CF., Reinhold AR., Elliott NC., Newhouse BN., Tjoa CM., Sweetnam PM., Cole MJ., Arriola MW., Gauthier JW., Crawford DT., Nickerson DF., Pirie CM., Qi H., Simmons HA., Tkalcevic GT. Discovery and preclinical pharmacology of a novel, potent, nonsteroidal estrogen receptor agonist/antagonist, CP-336156, a diaryltetrahydronaphthalene.. „Journal of Medicinal Chemistry”. 16 (41), s. 2928–31, lipiec 1998. doi:10.1021/jm980048b. PMID 9685230. 
  5. Peano BJ., Crabtree JS., Komm BS., Winneker RC., Harris HA. Effects of various selective estrogen receptor modulators with or without conjugated estrogens on mouse mammary gland.. „Endocrinology”. 4 (150), s. 1897–903, kwiecień 2009. doi:10.1210/en.2008-1210. PMID 19022889. 
  6. Tzukerman MT., Esty A., Santiso-Mere D., Danielian P., Parker MG., Stein RB., Pike JW., McDonnell DP. Human estrogen receptor transactivational capacity is determined by both cellular and promoter context and mediated by two functionally distinct intramolecular regions.. „Molecular Endocrinology (Baltimore, Md.)”. 1 (8), s. 21–30, styczeń 1994. PMID 8152428. 
  7. McDonnell DP., Wijayaratne A., Chang CY., Norris JD. Elucidation of the molecular mechanism of action of selective estrogen receptor modulators.. „The American Journal of Cardiology”. 1A (90), s. 35F–43F, lipiec 2002. PMID 12106639. 
  8. Cline JM., Botts S., Lees CJ., Brommage R. Effects of lasofoxifene on the uterus, vagina, and breast in ovariectomized cynomolgus monkeys (Macaca fascicularis).. „American Journal of Obstetrics and Gynecology”. 2 (199), s. 158.e1–8, sierpień 2008. doi:10.1016/j.ajog.2008.02.020. PMID 18501325. 
  9. Armamento-Villareal R., Sheikh S., Nawaz A., Napoli N., Mueller C., Halstead LR., Brodt MD., Silva MJ., Galbiati E., Caruso PL., Civelli M., Civitelli R. A new selective estrogen receptor modulator, CHF 4227.01, preserves bone mass and microarchitecture in ovariectomized rats.. „Journal of Bone and Mineral Research : the Official Journal of the American Society for Bone and Mineral Research”. 12 (20), s. 2178–88, grudzień 2005. doi:10.1359/JBMR.050801. PMID 16294271. 
  10. Paech K., Webb P., Kuiper GG., Nilsson S., Gustafsson J., Kushner PJ., Scanlan TS. Differential ligand activation of estrogen receptors ERalpha and ERbeta at AP1 sites.. „Science (New York, N.Y.)”. 5331 (277), s. 1508–10, wrzesień 1997. PMID 9278514. 
  11. Webb P., Nguyen P., Kushner PJ. Differential SERM effects on corepressor binding dictate ERalpha activity in vivo.. „The Journal of Biological Chemistry”. 9 (278), s. 6912–20, luty 2003. M208501200 doi:10.1074/jbc. M208501200. PMID 12482846. 
  12. Ke HZ., Paralkar VM., Grasser WA., Crawford DT., Qi H., Simmons HA., Pirie CM., Chidsey-Frink KL., Owen TA., Smock SL., Chen HK., Jee WS., Cameron KO., Rosati RL., Brown TA., Dasilva-Jardine P., Thompson DD. Effects of CP-336,156, a new, nonsteroidal estrogen agonist/antagonist, on bone, serum cholesterol, uterus and body composition in rat models.. „Endocrinology”. 4 (139), s. 2068–76, kwiecień 1998. PMID 9528995. 
  13. Vajdos FF., Hoth LR., Geoghegan KF., Simons SP., LeMotte PK., Danley DE., Ammirati MJ., Pandit J. The 2.0 A crystal structure of the ERalpha ligand-binding domain complexed with lasofoxifene.. „Protein Science : a publication of the Protein Society”. 5 (16), s. 897–905, maj 2007. doi:10.1110/ps.062729207. PMID 17456742. 
  14. Norman BH., Richardson TI., Dodge JA., Pfeifer LA., Durst GL., Wang Y., Durbin JD., Krishnan V., Dinn SR., Liu S., Reilly JE., Ryter KT. Benzopyrans as selective estrogen receptor beta agonists (SERBAs). Part 4: functionalization of the benzopyran A-ring.. „Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters”. 18 (17), s. 5082–5, wrzesień 2007. doi:10.1016/j.bmcl.2007.07.009. PMID 17662603. 
  15. Gearhart MD., Holmbeck SM., Evans RM., Dyson HJ., Wright PE. Monomeric complex of human orphan estrogen related receptor-2 with DNA: a pseudo-dimer interface mediates extended half-site recognition.. „Journal of Molecular Biology”. 4 (327), s. 819–32, kwiecień 2003. PMID 12654265. 
  16. Rosati RL., Da Silva Jardine P., Cameron KO., Thompson DD., Ke HZ., Toler SM., Brown TA., Pan LC., Ebbinghaus CF., Reinhold AR., Elliott NC., Newhouse BN., Tjoa CM., Sweetnam PM., Cole MJ., Arriola MW., Gauthier JW., Crawford DT., Nickerson DF., Pirie CM., Qi H., Simmons HA., Tkalcevic GT. Discovery and preclinical pharmacology of a novel, potent, nonsteroidal estrogen receptor agonist/antagonist, CP-336156, a diaryltetrahydronaphthalene.. „Journal of Medicinal Chemistry”. 16 (41), s. 2928–31, lipiec 1998. doi:10.1021/jm980048b. PMID 9685230. 
  17. Jeżeli nie zaznaczono inaczej, wszystkie reakcje przebiegają w tetrahydrofuranie.
  18. Yang X., Reinhold AR., Rosati RL., Liu KK. Enzyme-catalyzed asymmetric deacylation for the preparation of lasofoxifene (CP-336156), a selective estrogen receptor modulator.. „Organic Letters”. 25 (2), s. 4025–7, grudzień 2000. PMID 11112634. 
  19. Maeda T., Ke HZ., Simmons H., Thompson D. [Lasofoxifene, a next generation estrogen receptor modulator: preclinical studies]. „Clinical calcium”. 10 (14), s. 85–93, październik 2004. doi:CliCa041015551563. PMID 15577137. 
  20. Przy przedziale ufności 0,95.
  21. Sato M., Grese TA., Dodge JA., Bryant HU., Turner CH. Emerging therapies for the prevention or treatment of postmenopausal osteoporosis.. „Journal of Medicinal Chemistry”. 1 (42), s. 1–24, styczeń 1999. doi:10.1021/jm980344o. PMID 9888829. 
  22. McClung MR., Siris E., Cummings S., Bolognese M., Ettinger M., Moffett A., Emkey R., Day W., Somayaji V., Lee A. Prevention of bone loss in postmenopausal women treated with lasofoxifene compared with raloxifene.. „Menopause (New York, N.Y.)”. 3 (13). s. 377–86. doi:10.1097/01.gme.0000188736.69617.4f. PMID 16735934. 
  23. Prakash C., Johnson KA., Schroeder CM., Potchoiba MJ. Metabolism, distribution, and excretion of a next generation selective estrogen receptor modulator, lasofoxifene, in rats and monkeys.. „Drug Metabolism and Disposition: the Biological Fate of Chemicals”. 9 (36), s. 1753–69, wrzesień 2008. doi:10.1124/dmd.108.021808. PMID 18515329. 
  24. Moller RA., Fisher JM., Taylor AE., Kolluri S., Gardner MJ., Obach RS., Walsky RL. Effects of steady-state lasofoxifene on CYP2D6- and CYP2E1-mediated metabolism.. „The Annals of Pharmacotherapy”. 1 (40), s. 32–7, styczeń 2006. doi:10.1345/aph.1G347. PMID 16368922. 
  25. Gardner M., Taylor A., Wei G., Calcagni A., Duncan B., Milton A. Clinical pharmacology of multiple doses of lasofoxifene in postmenopausal women.. „Journal of Clinical Pharmacology”. 1 (46), s. 52–8, styczeń 2006. doi:10.1177/0091270005283280. PMID 16397284. 
  26. Prakash C., Johnson KA., Gardner MJ. Disposition of lasofoxifene, a next-generation selective estrogen receptor modulator, in healthy male subjects.. „Drug Metabolism and Disposition: the Biological Fate of Chemicals”. 7 (36), s. 1218–26, lipiec 2008. doi:10.1124/dmd.108.020404. PMID 18372400. 
  27. Bramson C., Ouellet D., Roman D., Randinitis E., Gardner MJ. A single-dose pharmacokinetic study of lasofoxifene in healthy volunteers and subjects with mild and moderate hepatic impairment.. „Journal of Clinical Pharmacology”. 1 (46), s. 29–36, styczeń 2006. doi:10.1177/0091270005283278. PMID 16397281. 
  28. Gennari L. Lasofoxifene: a new type of selective estrogen receptor modulator for the treatment of osteoporosis.. „Drugs of Today (Barcelona, Spain : 1998)”. 6 (42), s. 355–67, czerwiec 2006. doi:10.1358/dot.2006.42.6.973583. PMID 16845439. 
  29. Ke HZ., Foley GL., Simmons HA., Shen V., Thompson DD. Long-term treatment of lasofoxifene preserves bone mass and bone strength and does not adversely affect the uterus in ovariectomized rats.. „Endocrinology”. 4 (145), s. 1996–2005, kwiecień 2004. doi:10.1210/en.2003-1481. PMID 14726439. 
  30. Wang XN., Simmons HA., Salatto CT., Cosgrove PG., Thompson DD. Lasofoxifene enhances vaginal mucus formation without causing hypertrophy and increases estrogen receptor beta and androgen receptor in rats.. „Menopause (New York, N.Y.)”. 4 (13). s. 609–20. doi:10.1097/01.gme.0000227337.73738.c9. PMID 16837883. 
  31. Ozolins TR., Gupta U. Embryo/fetal toxicity assessment of lasofoxifene, a selective estrogen receptor modulator (SERM), in rats and rabbits.. „Birth Defects Research. Part B, Developmental and reproductive toxicology”. 3 (71), s. 161–70, czerwiec 2004. doi:10.1002/bdrb.20010. PMID 15282737. 
  32. Terry KK., Cappon GD., Hurtt ME., Tassinari MS., Gupta U. Reproductive toxicity assessment of lasofoxifene, a selective estrogen receptor modulator (SERM), in female rats.. „Birth Defects Research. Part B, Developmental and reproductive toxicology”. 3 (71), s. 150–60, czerwiec 2004. doi:10.1002/bdrb.20009. PMID 15282736. 
  33. 33,0 33,1 Ouellet D., Bramson C., Roman D., Remmers AE., Randinitis E., Milton A., Gardner M. Effects of three cytochrome P450 inhibitors, ketoconazole, fluconazole, and paroxetine, on the pharmacokinetics of lasofoxifene.. „British Journal of Clinical Pharmacology”. 1 (63), s. 59–66, styczeń 2007. doi:10.1111/j.1365-2125.2006.02709.x. PMID 16822276. 
  34. European Medicines Agency – Fablyn – rapport voor het publiek (niderl.)

Bibliografia[edytuj | edytuj kod]

Star of life.svg Zapoznaj się z zastrzeżeniami dotyczącymi pojęć medycznych i pokrewnych w Wikipedii.