To jest dobry artykuł

Limfocyty T regulatorowe

Z Wikipedii, wolnej encyklopedii
Skocz do: nawigacja, szukaj

Limfocyty T regulatorowe (Treg), dawniej określane jako supresorowe (Ts) – subpopulacja limfocytów odpowiedzialna za tłumienie zbyt nasilonej lub autoreaktywnej odpowiedzi immunologicznej w sposób swoisty lub nieswoisty dla danego antygenu, jednak nie wywołujący ogólnego upośledzenia odporności. Limfocyty T regulatorowe mogą należeć do limfocytów Tγδ[1], jak i limfocytów Tаβ[2]. Występują wśród limfocytów T charakteryzujących się ekspresją cząsteczek CD4[3] lub CD8[4], mogą także nie wykazywać obecności żadnej z nich[5]. W wąskim znaczeniu limfocyty T regulatorowe to komórki, które wykazują silne działanie hamujące na odpowiedź odpornościową oraz charakteryzują się ekspresją czynnika transkrypcyjnego Foxp3[6]. Jeżeli nie zaznaczono inaczej, w tekście artykułu zastosowano takie właśnie znaczenie terminu „limfocyt Treg”.

Mechanizmów działania limfocytów Treg jest wiele – przez wydzielanie hamujących cytokin, supresyjne działanie przez receptory błonowe lub uśmiercenie komórek efektorowych. Ogólnie, komórki Treg odgrywają kluczową rolę w regulacji procesów odpornościowych oraz w rozwoju i utrzymaniu tolerancji immunologicznej, zarówno na poziomie poszczególnych tkanek, jak i na poziomie całego organizmu.

Historia odkryć[edytuj | edytuj kod]

Pod koniec lat 60. XX wieku odkryto, że usunięcie grasicy u noworodków myszy powoduje zahamowanie rozwoju jajników[7]. Początkowo uważano, że efekt ten jest związany z wydzielaniem przez grasicę hormonów regulujących morfogenezę tych narządów, wkrótce wykazano jednak, że zjawisko to ma podłoże w postaci reakcji autoimmunologicznej. W 1970 roku udowodniono związek chorób autoimmunizacyjnych i wytwarzania tolerancji z limfocytami T[8], co potwierdziły późniejsze badania na wielu innych modelach doświadczalnych. Odkrycia te zapoczątkowały w latach 70. XX wieku poszukiwania limfocytów T odpowiedzialnych za wytworzenie stanu tolerancji immunologicznej, które określono mianem „limfocytów T supresorowych”. W ciągu kilku lat zidentyfikowano limfocyty T supresorowe jako zależne od ekspresji genu I-J na komórkach prezentujących antygen[9]. Limfocyty T supresorowe podzielono w dalszej kolejności na subpopulacje Ts1 (wykazujące obecość białka CD4 na powierzchni), Ts2 i Ts3 (obydwie subpopulacje wykazywały obecność białka CD8), które miały hamować różne etapy odpowiedzi odpornościowej[10]. Burzliwy rozwój badań nad limfocytami T supresorowymi został przerwany w połowie lat 80., kiedy okazało się, że locus I-J nie jest związane z immunosupresją[11]. Dodatkowo wykazano związek między wydzielaniem immunosupresyjnych cytokin, takich jak IL-10 i TGF-β, przez niektóre limfocyty T (oznaczone odpowiednio jako Tr1 i Th3)[12][13], co doprowadziło do spadku zainteresowania limfocytami T supresorowymi jako osobną linią rozwojową limfocytów T. Od połowy lat 80. zaczęto wręcz rozpatrywać supresorowe limfocyty T w kategoriach błędnej interpretacji wyników wcześniejszych badań. W tym przypadku uważano, że limfocyty Ts to w rzeczywistości normalne limfocyty Tc, które zabijały własne komórki odpowiedzialne za rozwój odpowiedzi odpornościowej, ale nie różniły się w niczym od limfocytów CD8+ atakujących np. komórki zakażone wirusem[14]. Termin „limfocyt T supresorowy” stał się szybko pojęciem kłopotliwym, a badania na polu zidentyfikowania limfocytów T zdolnych do swoistego hamowania odpowiedzi odpornościowej utknęły w miejscu na okres niemalże dekady[15].

Mimo tych trudności, niektóre grupy badawcze wciąż pracowały nad określeniem cech limfocytów T zdolnych do hamowania odpowiedzi odpornościowej. Rozwój technologii przeciwciał monoklonalnych oraz cytometrii przepływowej pozwolił na coraz dokładniejsze określenie cech limfocytów T supresorowych na podstawie ekspresji określonych białek na powierzchni komórki. W ten sposób zidentyfikowano limfocyty Ts jako populację o niskiej ekspresji białek CD5[16], CD45RB[17] i CD45RC[18]. Problemem jednak pozostawał fakt, iż każda z tych populacji zawierała również komórki efektorowe, tak więc niska ekspresja tych cząsteczek była jedynie skorelowana z właściwościami supresorowymi, ale nie określała żądanej populacji limfocytów T w sposób jednoznaczny. Przełom nastąpił w 1995 roku, kiedy opublikowana została praca Shimona Sakaguchi i współpracowników wskazująca, że za efekt supresorowy odpowiadają limfocyty T CD4+ wykazujące wysoką ekspresję białka CD25, stanowiącego receptor dla IL-2[19]. Dane te były spójne z obserwacjami, że IL-2 i jej receptory są niezbędne dla rozwoju tolerancji immunologicznej[20][21][22]. Odkrycia te doprowadziły do rewitalizacji idei limfocytów T supresorowych i wznowienia badań nad hamowaniem odpowiedzi odpornościowej przez limfocyty T. Ze względu na niesławne znaczenie poprzednio używanego terminu, nowo opisane komórki stopniowo zaczęto określać jako „limfocyty T regulatorowe”[23] (w języku angielskim na polu immunologii słowo „regulatory” oznacza zwykle regulację negatywną, czyli hamowanie określonego efektu). Kolejnym istotnym wydarzeniem było odkrycie genu i białka Foxp3. Białko to, początkowo nazwane „skurfiną” (ang. scurfy – łuszczyć się), zostało odkryte jako mutacja odpowiedzialna za fenotyp szczepu myszy Scurfy, które charakteryzują się m.in. rozwojem szeregu chorób autoimmunizacyjnych[24]). Białko Foxp3 szybko zostało powiązane z limfocytami T regulatorowymi o wysokiej ekspresji CD25[6][25]. Wraz z kolejnymi odkryciami okazało się, że niedobór limfocytów Treg odgrywa zasadniczą rolę w chorobach alergicznych i autoimmunizacyjnych, zaś ich nadmierne wytwarzanie powiązane jest np. z patogenezą nowotworów. W związku z tym nastąpił znaczny wzrost zainteresowania supresją wywieraną przez limfocyty T – na początku XXI wieku zagadnienia związane z powstawaniem i mechanizmami działania limfocytów Treg są jednymi z podstawowych tematów badań immunologii[15][23].

Nomenklatura[edytuj | edytuj kod]

Limfocyty T regulatorowe to niejednorodna populacja, na którą składają się komórki o różnorodnym immunofenotypie. W najszerszym znaczeniu lifmocyty Treg to limfocyty T wykazujące zdolność do hamowania reakcji odpornościowej. Można tutaj wyróżnić następujące subpopulacje:

  • limfocyty T CD4+CD25+Foxp3+[6] – najszerzej badana populacja komórek regulatorowych, ich cechą charakterystyczną jest ekspresja czynnika transkrypcyjnego Foxp3 przy jednoczesnej wysokiej ekspresji cząsteczki powierzchniowej CD25;
  • limfocyty T CD8+CD25+Foxp3+[26] – subpopulacja analogiczna do poprzednio wymienionej, jednak występująca wśród limfocytów T CD8+. Komórki te są słabiej zbadane od komórek CD4+Foxp3+;
  • limfocyty T regulatorowe typu 1 (Tr1)[13] – komórki o fenotypie CD4+Foxp3, które wydzielają znaczne ilości IL-10;
  • limfocyty Th3[12] – komórki CD4+Foxp3 wydzielające znaczne ilości TGF-β;
  • limfocyty CD8+CD28[27] – utożsamiane z wcześniejszymi limfocytami Ts, również nie posiadają ekspresji czynnika Foxp3.

W węższym znaczeniu określenie limfocyt T regulatorowy obejmuje jedynie komórki hamujące odpowiedź odpornościową i wykazujące ekspresję czynnika transkrypcyjnego Foxp3 – są to pierwsze dwie pozycje na powyższej liście. Takie traktowanie terminu „limfocyt Treg” jest też najczęściej stosowane w literaturze specjalistycznej. Dzieje się tak, ponieważ limfocyty T regulatorowe są jasno zdefiniowane poprzez cechy funkcjonalne oraz obecność charakterystycznego czynnika transkrypcyjnego, co w immunologii jest podstawą wyróżniania głównych populacji limfocytów. Ponadto stanowią one osobną linię rozwojową, wywodzącą się bezpośrednio z grasicy[28][29]. Limfocyty Treg Foxp3+ można w dalszej kolejności podzielić na dwie mniejsze subpopulacje ze względu na pochodzenie[30]:

  • naturalne limfocyty Treg (nTreg) – komórki powstające w grasicy jako osobna linia rozwojowa, sugerowana jest też nazwa limfocyty Treg pochodzenia grasiczego (tTreg) (z ang. thymus-derived Treg cells);
  • indukowane (adoptywne) limfocyty Treg (iTreg lub aTreg) – komórki Treg powstające w tkankach obwodowych, początkowo nie wykazujące ekspresji czynnika Foxp3, ale nabywające go wraz z właściwościami supresyjnymi po pobudzeniu antygenem. W tym wypadku sugerowana jest również nazwa limfocyty Treg pochodzenia obwodowego (pTreg) (ang. periphery derived Treg cells).

Należy zwrócić uwagę na fakt, że limfocyty Treg uzyskiwane w sposób sztuczny (w warunkach in vitro) mogą różnić się właściwościami od komórek regulatorowych występujących w organizmie[30].

Rozwój limfocytów T regulatorowych[edytuj | edytuj kod]

Limfocyty Treg mogą powstawać zarówno w grasicy, jako osobna linia rozwojowa, jak również w tkankach obowodowych z limfocytów konwencjonalnych. W zależności od miejsca powstawania, warunki niezbędne do uzyskania fenotypu komórki T regulatorowej są różne.

Rozwój limfocytów Treg w grasicy[edytuj | edytuj kod]

Podobnie jak wszystkie pozostałe limfocyty T, komórki Treg powstają w grasicy, rozwijając się ze wspólnej komórki progenitorowej limfocytów. Początkowo rozwój limfocytów konwencjonalnych i regulatorowych jest podobny – zróżnicowanie linii następuje na etapie selekcji negatywnej. Proces ten ma na celu wyeliminowanie takich limfocytów, które mogą reagować na własne antygeny organizmu[31]. Możliwe są tutaj trzy scenariusze:

  • limfocyt nie rozpoznaje własnych antygenów i przechodzi do dalszych etapów dojrzewania[31];
  • limfocyt rozpoznaje własny antygen, co prowadzi do jego apoptozy. W ten sposób komórki autoreaktywne zostają usunięte[31];
  • limfocyt rozpoznaje własny antygen i zostaje skierowany na szlak rozwoju komórek Treg[32][33]. W tym wypadku jednym z kluczowych czynników jest wysokie powinowactwo TCR do danego limfocytu do antygenu[32][34]. Zjawisko negatywnej selekcji komórek Treg zachodzi na końcowym etapie różnicowania tymocytów, w stadium komórek CD4+CD8[35].

Widać więc, że lifmocyty Treg pochodzące z grasicy (tzw. limfocyty Treg naturalne) mają zdolność do rozpoznawania własnych antygenów, ale efektem ich pobudzenia będzie zahamowanie odpowiedzi odpornościowej. W ten sposób limfocyty nTreg stanowią jeden z poziomów zabezpieczenia organizmu przed autoagresją układu odpornościowego[7][36].

Oprócz powinowactwa TCR do antygenów, na rozwój lifocytów Treg w grasicy wpływają dodatkowe czynniki, takie jak obecność odpowiednich cytokin, sygnałów kostymulujących oraz określonych populacji komórek mikrośrodowiska grasicy.

Jeśli chodzi o cytokiny, już od połowy lat 90. XX wieku wiadomo, że uszkodzenie genu kodującego IL-2 prowadzi do spontanicznego rozwoju chorób autoimmunizacyjnych[37]. W 2002 roku odkryto, że IL-2 jest niezbędna do rozwoju komórek Treg[38], co logicznie wiązało się z konstytutywną ekspresją CD25, receptora dla IL-2, na powierzchni komórek Treg[19]. U myszy pozbawionych funkcjonalnych genów dla IL-2 lub CD25 dochodzi do znacznego obniżenia produkcji limfocytów Treg[39]. IL-2 niezbędna do rozwoju limfocytów Treg w grasicy najprawdopodobniej jest produkowana przez inne limfocyty T[40] oraz komórki prezentujące antygen[41]. Drugą cytokiną potencjalnie ważną dla rozwoju limfocytów nTreg jest TGF-β. Brak sygnału od TGF-β w trakcie selekcji negatywnej prowadzi do zwiększonej ekspresji białek odpowiedzialnych za apoptozę i zwiększonej śmiertelności komórek Treg, a co za tym idzie, niższym poziomem ich wytwarzania[42]. Rola TGF-β jest jednak niejasna, bowiem inny zespół badawczy wykazał, że cytokina ta jest istotna głównie w powstawaniu limfocytów T regulatorowych na obwodzie, ale nie w grasicy[43].

Spośród sygnałów kostymulujących kluczową rolę odgrywa oddziaływanie CD28 z CD80/CD86. Już w 2000 roku zidentyfikowano szlaki inicjowane przez CD28 jako jeden z pierwszych sygnałów niezbędnych do wytwarzania komórek Treg[44]. Prawdopodobnie sygnał biegnący od CD28 może rekompensować lub całkowicie zastępować brak sygnału cytokin, szczególnie IL-2[40]. Rola CD28 polega na wzmacnianiu sygnału biegnącego od TCR[40][45]. Jest to zbieżne z obserwacjami dotyczącymi wysokiego powinowactwa TCR komórek nTreg do autoantygenów, bowiem stymulacja poprzez CD28 wzmacnia sygnał TCR[40]. Innymi cząsteczkami kostymulatorowymi, które zdają się odgrywać rolę w rozwoju grasiczych limfocytów Treg, są CD154[46] oraz CD27[47].

Elementami komórkowymi środowiska grasicy stymulującymi rozwój limfocytów Treg są komórki nabłonkowe rdzenia grasicy (mTEC) wykazujące ekspresję czynnika transkrypcyjnego AIRE[48] oraz komórki dendrytyczne[49][50].

Rozwój limfocytów Treg w tkankach obwodowych[edytuj | edytuj kod]

W wyniku pobudzenia konwencjonalnych limfocytów T dochodzi nie tylko do wytworzenia komórek stymulujących odpowiedź odpornościową, ale także do powstania limfocytów Treg z ekspresją Foxp3 (limfocyty Treg indukowane, iTreg)[51][52]. Podobnie jak w przypadku limfocytów nTreg, także w przypadku wytwarzania komórek iTreg niezbędny jest sygnał biegnący od TCR[53] i wydaje się, że również tutaj istotną rolę odgrywa wysokie powinowactwo TCR do antygenu[54].

Jednym z głównych czynników niezbędnych dla wytworzenia limfocytów iTreg jest obecność w środowisku TGF-β[43]. Pozytywny efekt TGF-β na rozwój limfocytów iTreg jest jednak widoczny przy jednoczesnym braku IL-1[55], IL-6[56] i IL-21[57][58], cytokiny te bowiem wspomagają rozwój innej, nietolerogennej subpopulacji komórek T – limfocytów Th17. Szczególnie istotna jest IL-6, ponieważ współdziała ona z TGF-β w przekierowaniu rozwoju do komórek Th17[56]. Także IL-2 jest istotna dla generowania peryferycznych komórek Treg i wydaje się, że współdziała ona w tym procesie z TGF-β[59]. Cytokina ta pobudza również komórki Treg do proliferacji, a następnie stanowi czynnik zapobiegający ich apoptozie[60]. Wytwarzanie limfocytów iTreg jest również stymulowane lub wzmacniane przez kwas retinowy (tretynoinę)[61], metabolit witaminy A, wydzielany między innymi przez tolerogenne komórki dendrytyczne w jelicie[62].

W odróżnieniu od limfocytów nTreg, komórki iTreg nie wymagają kostymulacji ze strony CD28[63], wydaje się natomiast, że ważną rolę może odgrywać przekazywanie sygnału przez cząsteczkę supresorową CTLA-4, której ekspresja jest wzbudzana przez TGF-β[64].

Spośród komórek prezentujących antygen grupą biorącą udział w generowaniu limfocytów Treg są komórki dendrytyczne CD205+[65][66]. Różne subpopulacje komórek dendrytycznych mogą brać udział w wytwarzaniu limfocytów iTreg w zależności od narządu lub układu doświadczalnego. Przykładowo, w jelitach są to głównie komórki CD103+[62][53], w skórze są to komórki wykazujące ekspresję langeryny i białka RelB[67], zaś w przeszczepie serca wykazano rolę plazmacytoidalnych komórek dendrytycznych[68]. Rola innych komórek prezentujących antygen w wytwarzaniu komórek iTreg nie jest dokładnie poznana, jednak wiadomo, że np. makrofagi płuc, produkujące TGF-β i kwas retinowy, również mogą pełnić funkcję komórek tolerogennych[69].

Szacuje się, że limfocyty iTreg stanowią przeciętnie ok. 4–7% limfocytów Treg w organizmie (reszta to komórki nTreg)[22], jednak w niektórych tkankach indukcja limfocytów Treg może być większa. Najlepiej zbadanym przykładem jest jelito grube, gdzie przynajmniej 50% komórek Treg stanowią komórki iTreg[70]. W przypadku jelita rola komórek Treg polega na hamowaniu odpowiedzi odpornościowej na naturalnie występujące w jelicie bakterie komensalne. Z tego względu generowanie tych komórek bezpośrednio w tkance jelita ma duże znaczenie i następuje nie tylko pod wpływem komórek dendrytycznych CD103+, ale także w wyniku kontaktu z produktami metabolizmu bakterii, takimi jak kwas propionowy czy kwas mlekowy[71][72].

Mechanizmy działania limfocytów T regulatorowych[edytuj | edytuj kod]

Limfocyty T regulatorowe wywierają swoje działanie za pośrednictwem szeregu mechanizmów, które mogą być antygenowo swoiste lub nieswoiste. Mechanizmy te mogą zależeć od bezpośredniego kontaktu limfocytu Treg z komórką docelową, ale możliwa jest też regulacja za pośrednictwem czynników rozpuszczalnych. Należy również podkreślić, że wpływ limfocytów Treg rozciąga się na różne populacje komórek – inne limfocyty T, komórki prezentujące antygen, komórki NK czy też limfocyty B. Mimo że większość mechanizmów supresyjnych ma szerokie działanie, nie należy ich uogólniać – określone działanie może odnosić skutek np. w zależności od tkanki. Przykładowo, IL-10 wydzielana przez limfocyty Treg hamuje wydzielanie interferonu gamma przez limfocyty T w skórze, ale nie wywiera efektu hamującego w węzłach chłonnych[73].

Wydzielanie cytokin immunosupresyjnych[edytuj | edytuj kod]

Jedną z charakterystycznych cech limfocytów Treg jest produkcja cytokin immunosupresyjnych, szczególnie TGF-β, IL-10 i IL-35.

IL-10 jest cytokiną oddziałującą supresyjnie na wiele populacji leukocytów, nie tylko limfocyty, ale także granulocyty, mastocyty czy też komórki prezentujące antygen[74]. IL-10 wydzielana przez limfocyty Treg odgrywa szczególną rolę w regulacji procesów zapalnych w tkankach bezpośrednio kontaktujących się z patogenami[75]: skórze[73] i jelicie[76]. Z tego względu rola IL-10 wydzielanej przez komórki Treg została opisana głównie w kontekście zapaleń jelita. Cytokina ta nie odgrywa roli w chorobach autoimmunizacyjnych ogólnoukładowych[75]. Oprócz limfocytów Treg wykazujących ekspresję czynnika Foxp3, IL-10 jest wydzielana także przez limfocyty T nie wykazujące ekspresji Foxp3 – jest to subpopulacja komórek regulatorowych oznaczona symbolem Tr1, a sekrecja IL-10 stanowi ich podstawowy mechanizm działania[77].

Udział TGF-β w supresorowym efekcie limfocytów Treg jest dyskusyjny, bowiem wyniki opublikowane przez różne zespoły badawcze są sprzeczne. Wiadomo, że myszy z uszkodzonym genem kodującym TGF-β zapadają na choroby autoimmunizacyjne i podobny efekt widoczny jest również u zwierząt, u których gen TGF-β jest uszkodzony jedynie w limfocytach T[78]. Wskazuje to, że wydzielanie TGF-β przez limfocyty Treg jest istotne, co potwierdzono także w innych badaniach[79]. Problematyczne jednak okazały się wyniki innych grup badawczych, w których nie zaobserwowano związku pomiędzy hamującym efektem limfocytów Treg i TGF-β[80][81]. Uważa się, że w odróżnieniu od IL-10, która wykazuje działanie na wiele rodzajów komórek, TGF-β oddziałuje silnie wybiórczo, co powoduje, że efekt tej cytokiny może zależeć od składu komórek w danej tkance, w związku z tym może być on wyraźny w niektórych modelach doświadczalnych i zupełnie niezauważalny w innych. W przypadku układów doświadczalnych, w których wykazano istotną rolę TGF-β w funkcjonowaniu limfocytów Treg, postuluje się dwojakie działanie tej cytokiny. Pierwszy mechanizm polega na wydzielaniu TGF-β, dzięki czemu limfocyt Treg oddziałuje na komórki znajdujące się w pobliżu[79]. Drugi mechanizm polega na ekspresji TGF-β związanego z błoną komórkową limfocytu Treg. W tym wypadku limfocyt musi wejść w bezpośredni kontakt z komórką docelową[82]. Jednym z efektów takiego oddziaływania z innym limfocytem T jest powstanie tzw. tolerancji infekcyjnej: hamowany limfocyt T konwencjonalny reaguje na TGF-β związany z błoną komórki T regulatorowej i w efekcie sam staje się limfocytem regulatorowym, hamującym funkcje kolejnych limfocytów[83].

Trzecią cytokiną, której produkcja jest istotna dla działania limfocytów Treg jest IL-35. U myszy jest ona konstytutywnie produkowana przez limfocyty Treg[84], jednak u człowieka jej wytwarzanie zaczyna się dopiero po długotrwałej stymulacji antygenem[85][86]. Efektem działania IL-35 jest wytworzenie subpopulacji limfocytów T regulatorowych oznaczonych symbolem iTR35, które wydzielają duże ilości IL-35 i silnie hamują odpowiedź odpornościową[87].

Regulacja sygnału aktywującego w limfocytach konwencjonalnych[edytuj | edytuj kod]

Aktywacja limfocytów T rozpoczyna się w momencie rozpoznania antygenu przez TCR i polega na skomplikowanej serii reakcji biochemicznych, prowadzących do aktywacji genów związanych z proliferacją i produkcją cytokin. Limfocyty T regulatorowe, kontaktując się z limfocytami konwencjonalnymi, szybko i efektywnie hamują aktywujący sygnał biegnący od TCR. Wykazano, że supresja zachodzi na kilku poziomach: dotyczy regulacji napływu wapnia do komórki, zahamowania szlaków NF-kB, NFAT[88] i kinaz MAP[89].

Cytoliza komórek docelowych[edytuj | edytuj kod]

Limfocyty Treg mają zdolność do zabijania aktywowanych komórek układu odpornościowego. Mogą tego dokonać za pośrednictwem granzymu B, który jest wytwarzany przez większość limfocytów Treg[90] oraz perforyny i granzymu A, po uprzednim otrzymaniu sygnału za pośrednictwem cząsteczki CD46[91].

Produkcja adenozyny[edytuj | edytuj kod]

Komórki T regulatorowe posiadają na swojej powierzchni dwa białka zdolne do enzymatycznego wytwarzania adenozyny, która wywiera efekt supresorowy. Białko CD39 umożliwia rozkład ATP do ADP lub AMP[92]. Drugim istotnym elementem jest cząsteczka CD73, która z kolei przetwarza AMP do adenozyny[93]. Adenozyna łączy się z kolei ze swoistym receptorem znajdującym się na powierzchni konwencjonalnych limfocytów T, komórek prezentujących antygen oraz granulocytów, co skutkuje hamowaniem ich funkcji. Mechanizm ten jest zależny od dostępności substratów – ATP i AMP są obecne w przestrzeni międzykomórkowej tylko w przypadku uszkodzenia tkanki, np. podczas uszkodzenia mechanicznego czy niedotlenienia[94].

Sekwestracja i regulacja ekspresji interleukiny 2[edytuj | edytuj kod]

IL-2 jest cytokiną kluczową dla limfocytów T. Stymuluje ona ich proliferację i podtrzymuje przy życiu po aktywacji. Ponieważ limfocyty Treg charakteryzują się wysoką ekspresją CD25 – receptora dla IL-2 – możliwe jest zatem, że CD25 będzie wiązać IL-2 na powierzchni limfocytów Treg, tym samym obniżając stężenie tej cytokiny w mikrośrodowisku. Taki mechanizm może prowadzić do apoptozy efektorowych limfocytów T[95]. Inne badania wykazały jednak brak związku między poziomem ekspresji CD25 i sekwestracją IL-2 a supresorowym działaniem komórek Treg[81]. Wiadomo natomiast, że limfocyty Treg mogą powodować zmniejszenie stężenia IL-2 poprzez hamowanie produkcji tej cytokiny przez inne limfocyty T[96]. Ograniczenie dostępności IL-2 przez komórki Treg wydaje się być natomiast istotnym mechanizmem hamującym aktywność komórek NK[97][98]. Wykazano również, że IL-2 wzmacnia hamujące właściwości komórek T regulatorowych, tym samym jej wiązanie przez te limfocyty może działać na zasadzie negatywnego sprzężenia zwrotnego[99][100]. Wydaje się, że podobnie jak w przypadku TGF-β, również efekt supresyjny poprzez wiązanie IL-2 może być silnie zależny od warunków w miejscu zapalenia, co dodatkowo komplikuje złożona kinetyka wydzielania tej cytokiny[101], więc jej rola jest mniej lub bardziej istotna w zależności od etapu reakcji zapalnej.

Supresja za pośrednictwem cAMP[edytuj | edytuj kod]

Cykliczny AMP jest wytwarzany w dużych ilościach przez limfocyty Treg i przedostaje się do komórek docelowych w wyniku bezpośredniego kontaktu. Tworzone są wtedy połączenia (kanały typu „neksus”) pomiędzy komórkami i cAMP przedostaje się do cytoplazmy hamowanej komórki[102]. cAMP hamuje nie tylko limfocyty, ale także komórki dendrytyczne i w tym drugim przypadku współdziała z IL-10[103]. We wnętrzu komórki docelowej dochodzi do utworzenia kompleksu cAMP z białkiem ICER, który działa hamująco na ekspresję różnych genów, w tym genów kodujących cytokiny, np. IL-4 i IL-10[104].

Supresja za pośrednictwem cząsteczek powierzchniowych[edytuj | edytuj kod]

Obok związanego z błoną TGF-β oraz enzymatycznych cząsteczek CD39 i CD73, limfocyty Treg posiadają również inne białka powierzchniowe, mające charakter receptorów lub ligandów, które mogą oddziaływać na komórki kontaktujące się z limfocytem regulatorowym. Przykłady takich molekuł to:

  • CTLA-4 – białko to wiąże się z cząsteczkami CD80 i CD86 na komórkach prezentujących antygen. Skutkuje to pobraniem tych cząsteczek przez limfocyt Treg, co powoduje z kolei obniżenie ich poziomu na komórce prezentującej antygen. Ponieważ CD80 i CD86 są kluczowe dla stymulacji limfocytów T, efektem jest zahamowanie ich aktywacji[105];
  • LAG-3 – cząsteczka wiążąca się z białkami MHC klasy II, występującymi na komórkach prezentujących antygen. Efektem działania LAG-3 jest zahamowanie dojrzewania i funkcji APC[106];
  • neuropilina-1 – wzmacnia interakcję pomiędzy limfocytami Treg i komórkami prezentującymi antygen, jak również wywiera efekt hamujący[107]. Ligandem dla neuropiliny-1 w przypadku limfocytów Treg jest semaforyna-4a. Oddziaływanie tych cząsteczek nie jest niezbędne do utrzymania ogólnej tolerancji immunologicznej, jednak ma znaczenie w przypadku zapalenia jelita oraz w generowaniu immunosupresorowego środowiska nowotworów[108][109].

Znaczenie medyczne[edytuj | edytuj kod]

Limfocyty T regulatorowe mają zdolność do hamowania odpowiedzi odpornościowej i związane są z tolerancją immunologiczną, z tego też względu ich udział w procesach chorobowych może pożądany lub nie, w zależności od etiologii danego schorzenia. Tak więc w przypadku chorób o podłożu zapalnym, jak choroby autoimmunizacyjne czy choroby alergiczne, napływ komórek Treg i wygaszanie zapalenia wiąże się z zahamowaniem rozwoju choroby, podczas gdy w przypadku chorób związanych z immunosupresją, jak np. w chorobach nowotworowych, obecność limfocytów Treg nasila objawy choroby i przyspiesza jej rozwój. Wydaje się również, że niedobór lub nadmiar limfocytów Treg może być jedną z przyczyn zarówno chorób zapalnych, jak i chorób wynikających z immunosupresji.

Choroby autoimmunizacyjne[edytuj | edytuj kod]

Znaczenie limfocytów Treg, zwłaszcza nTreg, w utrzymaniu centralnej tolerancji immunologicznej powoduje, że komórki te odgrywają zasadniczą rolę w patogenezie chorób o podłożu autoimmunizacyjnym. Chorobą tego typu, związaną bezpośrednio z upośledzeniem wytwarzania komórek Treg, jest zespół IPEX – choroba charakteryzująca się wielonarządowymi zmianami zapalnymi. Podłożem IPEX jest mutacja w genie Foxp3, co powoduje brak limfocytów Treg i objawy podobne do tych, które obserwuje się u myszy szczepu scurfy[110]. Niedobór limfocytów Treg lub ich funkcji opisano także w przypadku innych układowych chorób autoimmunizacyjnych. Obniżoną liczbę komórek Treg w porównaniu z osobami zdrowymi zaobserwowano u osób z reumatoidalnym zapaleniem stawów[111], zaś u zwierząt doświadczalnych obarczonych tą chorobą zaobserwowano pogorszenie się objawów po usunięciu limfocytów Treg z organizmu[112]. Podobnie w przypadku tocznia rumieniowatego układowego: pacjenci wykazujący objawy choroby cechują się niższą liczbą komórek Treg we krwi[113], ich podwyższenie następuje w wyniku terapii[114], zaś usunięcie limfocytów Treg u zwierząt doświadczalnych powoduje zaostrzenie objawów analogicznego schorzenia[115]. W przypadku tocznia pokazano również, że limfocyty Treg izolowane od pacjentów wykazują obniżoną ekspresję czynnika Foxp3 i upośledzone funkcje regulatorowe[116][117].

Związek komórek Treg z chorobami autoimmunizacyjnymi zademonstrowano również w wielu badaniach dotyczących chorób narządowych, m.in. w cukrzycy typu 1[118] oraz stwardnieniu rozsianym[119].

Choroby zakaźne i pasożytnicze[edytuj | edytuj kod]

Rola limfocytów Treg w chorobach zakaźnych może być z punktu widzenia gospodarza pożądana. W przebiegu zapalenia ostrego, które prowadzi do eliminacji patogenu, limfocyty Treg mogą regulować odpowiednie natężenie reakcji odpornościowej. W modelach zwierzęcych usunięcie komórek Foxp3+ prowadzi do zwiększonej śmiertelności zwierząt w wyniku zakażenia wirusem opryszczki[120], wirusem zachodniego Nilu[121] lub wirusem dengi[122]. Podobne zjawisko zaobserwowano w przypadku chorób pasożytniczych[123][124] i grzybic[125]. We wszystkich tych przypadkach rola komórek Treg polega na hamowaniu nadmiernego rozwoju zapalenia, które może prowadzić do śmierci – limfocyty regulatorowe stanowią zatem rodzaj ujemnego sprzężenia zwrotnego, rozwijającego się równolegle do procesu zapalnego.

W odróżnieniu od odporności przeciwwirusowej i przeciwpasożytniczej, rola limfocytów Treg w odpowiedzi przeciwbakteryjnej jest niejasna. W ostrej fazie zakażenia bakteryjnego zwiększenie liczby komórek regulatorowych związane jest z nasileniem objawów chorobowych, prawdopodobnie ze względu na hamowanie rozwoju odpowiedzi swoistej[126][22][127]. W początkowej fazie odpowiedzi przeciwbakteryjnej produkty drobnoustrojów hamują limfocyty Treg[128], z drugiej jednak strony w późniejszych etapach mogą one wzmacniać właściwości supresyjne tych limfocytów, co pozwala na wygaszanie odpowiedzi przeciwbakteryjnej po jej zakończeniu[129][128][130]. Jeżeli odpowiedź odpornościowa na ostre zakażenie bakteryjne nie przynosi rezultatu w postaci pozbycia się patogenu, dochodzi do zakażenia przewlekłego. W tym przypadku ustala się specyficzna równowaga pomiędzy patogenem, którego populacja jest kontrolowana przez układ odpornościowy gospodarza, a gospodarzem, który nie może całkowicie pozbyć się patogenu. Limfocyty Treg są jednym z czynników hamujących dalszą odpowiedź na patogen. Takie działanie komórek regulatorowych po raz pierwszy opisano w przypadku inwazji Leishmania major w skórze. W takiej sytuacji limfocyty Treg działają za pośrednictwem wielu mechanizmów, szczególnie poprzez wydzielanie IL-10[131]. Podobne zjawisko wykazano też w przypadku przewlekłego zakażenia bakteriami Salmonella[22] i Mycobacterium tuberculosis[22].

W przypadku sepsy, czyli ogólnoustrojowego zapalenia wywołanego przez bakterie, rola komórek Treg również jest słabo zdefiniowana, głównie ze względu na użycie różnych modeli doświadczalnych dających sprzeczne wyniki. Sepsa charakteryzuje się między innymi upośledzeniem funkcji limfocytów T, które ulegają masowej apoptozie oraz anergii. W wyniku tego dochodzi do zaburzenia funkcjonowania układu odpornościowego, co przyczynia się do obrazu chorobowego samej sepsy oraz skutkuje późniejszymi powikłaniami, niemal równie groźnymi, jak wstrząs septyczny[132]. Limfocyty Treg, będąc czynnikiem immunosupresorowym, mogą brać udział w kształtowaniu wadliwej odpowiedzi odpornościowej w trakcie sepsy. U ludzi wysoka frekwencja limfocytów Treg jest złym prognostykiem dla pacjentów z sepsą[133][134][135], zaś obniżenie poziomu komórek regulatorowych u myszy skutkuje ich wyższą przeżywalnością[136][137]. Należy jednak zauważyć, że w niektórych modelach zwierzęcych zwiększenie liczby limfocytów Treg lub ich transfer do organizmu chorych osobników przyśpiesza usunięcie patogenu i zwiększa ich przeżywalność[138] lub w ogóle nie wpływa na przebieg choroby[139].

Choroby nowotworowe[edytuj | edytuj kod]

Według teorii nadzoru immunologicznego rolą układu odpornościowego nie jest jedynie zwalczanie patogenów, ale również eliminowanie komórek nowotworowych. Zgodnie z tym poglądem, aktywność niektórych populacji leukocytów, szczególnie komórek NK i limfocytów Tc, jest kluczowa dla powstrzymania rozwoju nowotworów, natomiast zahamowanie tej aktywności może ułatwić wzrost guza[140]. Liczne badania potwierdziły, iż rzeczywiście w obrębie nowotworów dochodzi do wytworzenia środowiska hamującego przeciwnowotworową odpowiedź odpornościową[141]. Już na początku lat 80. XX wieku wykazano, że upośledzenie mechanizmów nadzoru immunologicznego wynika m.in. z faktu, że wśród limfocytów T występują komórki o charakterze przeciwdziałającym odpowiedzi skierowanej względem komórek nowotworowych[142]. Ze względu na immunosupresyjne właściwości komórek Treg podjęto liczne badania nad ich udziałem w hamowaniu odpowiedzi przeciwnowotworowej. Pod koniec lat 90. wykazano, że usunięcie limfocytów T wykazujących ekspresję CD25 prowadzi do usunięcia nowotworów wszczepionych myszom[143][144]. Limfocyty T regulatorowe występują w guzach nowotworowych, a ich liczba jest pozytywnie skorelowana ze stadium nowotworu – im bardziej zaawansowana choroba, tym więcej komórek Treg[145]. W niektórych chorobach nowotworowych oraz zwierzęcych modelach doświadczalnych zwiększoną frekwencję limfocytów Treg obserwuje się również we krwi[146] oraz w węzłach chłonnych zbierających limfę drenującą guz[147]. W przypadku większości chorób nowotworowych napływ komórek regulatorowych do guza związany jest ze złym rokowaniem, jednak w niektórych przypadkach (np. rak jelita grubego) zwiększona ich liczba jest dobrym prognostykiem[148].

Choroby alergiczne[edytuj | edytuj kod]

W chorobach alergicznych w odpowiedzi na nieszkodliwy antygen dochodzi do wytworzenia złożonej odpowiedzi odpornościowej, zależnej od mastocytów, bazofilów, przeciwciał klasy IgE oraz cytokin produkowanych przez limfocyty Th2. Wydaje się, że komórki T regulatorowe mogą wpływać na większość zjawisk w przebiegu alergii oraz innych rodzajów nadwrażliwości, osłabiając je. Dzieje się tak, ponieważ pobudzenie limfocytów T alergenami powoduje również powstanie limfocytów Treg[149][150].

Limfocyty Treg hamują inicjację odpowiedzi alergicznej poprzez wygaszenie funkcji mastocytów. Następuje to w wyniku bezpośredniego kontaktu między komórkami, a efekt jest oparty o mechanizm zależny od produkcji cAMP[151]. Wykazano, że limfocyty Treg oraz komórki Tr1 osłabiają także wydzielanie przeciwciał IgE przez limfocyty B, jednocześnie stymulując produkcję przeciwciał IgG4 charakteryzujących odpowiedź odpornościową typu Th1[152]. Negatywna regulacja wydzielania cytokin typu Th2, szczególnie IL-4, została udowodniona w przypadku limfocytów Tr1[153], natomiast podanie limfocytów Treg myszom obarczonym chorobą alergiczną powoduje zarówno obniżenie ekspresji IL-4, jak i IL-10, czemu towarzyszy obniżenie produkcji przeciwciał IgE i zahamowanie objawów choroby[154][155]. Limfocyty Treg CD4+CD25+ mogą ograniczać napływ komórek zapalnych do miejsca kontaktu z antygenem[156]. Badania pacjentów wykazujących alergię na białka mleka krowiego wskazują również, że nabycie tolerancji na te alergeny pokarmowe jest związane z obecnością limfocytów Treg w błonie śluzowej jelita oraz we krwi[150][157][158].

Niedobór limfocytów Treg może być związany z rozwojem alergii. Badania wykazały, że obniżona liczba limfocytów Treg we krwi pępowinowej jest skorelowana ze zwiększoną zapadalnością noworodków na alergię pokarmową w ciągu pierwszego roku życia[159]. Z drugiej strony, skutecznej immunoterapii chorób alergicznych towarzyszy podwyższenie poziomu limfocytów Treg w tkankach podatnych na kontakt z alergenem[160][161][155].

Transplantologia[edytuj | edytuj kod]

Ze względu na silny efekt immunosupresyjny, limfocyty Treg szybko znalazły się w polu zainteresowania badaczy zajmujących się zagadnieniami związanymi z przeszczepianiem narządów. Udział limfocytów CD4+ w wytwarzaniu tolerancji infekcyjnej po przeszczepieniu narządu został potwierdzony już w 1993 roku[162]. Potwierdzono także, iż podanie myszom limfocytów Treg zapobiega odrzuceniu alloprzeszczepów[163], zaś polimorfizm genu Foxp3 jest powiązany z utrzymaniem przeszczepu[164]. Efekt ten może opierać się nie tylko na oddziaływaniach limfocytów Treg z innymi limfocytami, ale także na wzmocnieniu wytwarzania tolerogennych komórek prezentujących antygen, które będą stymulować powstawanie kolejnych komórek T regulatorowych[165] lub wytwarzaniu egzosomów hamujących odpowiedź odpornościową[166]. Badania na zwierzętach wskazują również, że terapia zapobiegająca odrzucaniu przeszczepów wiąże się ze zwiększeniem frekwencji limfocytów Treg[167]. Transfuzja krwi dawcy również wywołuje powstawanie komórek Treg, co może tłumaczyć, dlaczego transfuzja przed operacją przeszczepienia narządu pozytywnie wpływa na tolerancję przeszczepu[168].

Wydawać by się mogło, że napływ limfocytów T regulatorowych do przeszczepionej tkanki powinien być związany z tolerancją. Wykazano to w niektórych modelach doświadczalnych[169], jednak zwykle jest inaczej – obecność komórek Treg wynika z rozpoczętego procesu zapalnego związanego z odrzucaniem przeszczepu[170]. W przypadku przeszczepu nerki związek ten jest widoczny nie tylko na poziomie samej tkanki, ale zaznacza się również podwyższonym poziomem mRNA dla czynnika Foxp3 w moczu[171]. Wydaje się zatem, że obecność limfocytów Treg w organizmie biorcy, szczególnie we krwi, wiąże się z utrzymaniem stanu tolerancji względem antygenów dawcy[172][173][174], jednak ich obecność w przeszczepionej tkance może być objawem odrzucania.

Specyficznym przypadkiem reakcji odpornościowej związanej z przeszczepem szpiku kostnego jest choroba przeszczep przeciwko gospodarzowi (GVHD). O ile w przypadku innych przeszczepów głównym problemem jest atak układu odpornościowego biorcy na tkanki dawcy, o tyle w przypadku przeszczepu szpiku głównym problemem może być agresja komórek dawcy względem tkanek biorcy – jest to właśnie GVHD. Limfocyty Treg, dzięki swoim immunosupresyjnym właściwościom, mają zdolność do hamowania reakcji GVHD, stąd też ich obecność w przypadku przeszczepów szpiku jest wysoce pożądana[175][176][177].

Przypisy[edytuj | edytuj kod]

  1. A. Hänninen, L.C. Harrison. Gamma delta T cells as mediators of mucosal tolerance: the autoimmune diabetes model. „Immunol Rev”. 173, s. 109–119, luty 2000. PMID: 10719672. 
  2. H. Suzuki, Y.W. Zhou, M. Kato, T.W. Mak i inni. Normal regulatory alpha/beta T cells effectively eliminate abnormally activated T cells lacking the interleukin 2 receptor beta in vivo. „J Exp Med”. 190 (11), s. 1561–1572, grudzień 1999. PMID: 10587347. 
  3. M. Miyara, S. Sakaguchi. Human FoxP3(+)CD4(+) regulatory T cells: their knowns and unknowns. „Immunol Cell Biol”. 89 (3), s. 346–351, marzec 2011. DOI: 10.1038/icb.2010.137. PMID: 21301480. 
  4. L. Lu, H. Cantor. Generation and regulation of CD8(+) regulatory T cells. „Cell Mol Immunol”. 5 (6), s. 401–406, grudzień 2008. DOI: 10.1038/cmi.2008.50. PMID: 19118505. 
  5. K. Fischer, S. Voelkl, J. Heymann, G.K. Przybylski i inni. Isolation and characterization of human antigen-specific TCR alpha beta+ CD4(-)CD8- double-negative regulatory T cells. „Blood”. 105 (7), s. 2828–2835, kwiecień 2005. DOI: 10.1182/blood-2004-07-2583. PMID: 15572590. 
  6. 6,0 6,1 6,2 S. Hori, T. Nomura, S. Sakaguchi. Control of regulatory T cell development by the transcription factor Foxp3. „Science”. 299 (5609), s. 1057–1061, luty 2003. DOI: 10.1126/science.1079490. PMID: 12522256. 
  7. 7,0 7,1 Y. Nishizuka, T. Sakakura. Thymus and reproduction: sex-linked dysgenesia of the gonad after neonatal thymectomy in mice. „Science”. 166 (3906), s. 753–755, listopad 1969. PMID: 5823314. 
  8. R.K. Gershon, K. Kondo. Cell interactions in the induction of tolerance: the role of thymic lymphocytes. „Immunology”. 18 (5), s. 723–737, maj 1970. PMID: 4911896. 
  9. DB Murphy, LA Herzenberg, KO Okumura, LA Herzenberg, HO McDevitt. A new I subregion (I-J) marked by a locus (Ia-4) controlling surface determinants on suppressor T lymphocytes. „J Exp Med”. 144 (3), s. 699–712, 1976. 
  10. S. Schatten, J.A. Drebin, L.L. Perry, W. Chung i inni. Regulation of the immune response to tumor antigens. X. Activation of third-order suppressor T cells that abrogate anti-tumor immune responses. „J Immunol”. 133 (2), s. 1064–1069, sierpień 1984. PMID: 6234349. 
  11. B.R. Bloom, P. Salgame, B. Diamond. Revisiting and revising suppressor T cells. „Immunol Today”. 13 (4), s. 131–136, kwiecień 1992. DOI: 10.1016/0167-5699(92)90110-S. PMID: 1533765. 
  12. 12,0 12,1 Y. Chen, V.K. Kuchroo, J. Inobe, D.A. Hafler i inni. Regulatory T cell clones induced by oral tolerance: suppression of autoimmune encephalomyelitis. „Science”. 265 (5176), s. 1237–1240, sierpień 1994. PMID: 7520605. 
  13. 13,0 13,1 H. Groux, A. O'Garra, M. Bigler, M. Rouleau i inni. A CD4+ T-cell subset inhibits antigen-specific T-cell responses and prevents colitis. „Nature”. 389 (6652), s. 737–742, październik 1997. DOI: 10.1038/39614. PMID: 9338786. 
  14. P. Pereira, E.L. Larsson-Sciard, A. Coutinho, A. Bandeira. Suppressor versus cytolytic CD8+ T lymphocytes: where are the artefacts?. „Scand J Immunol”. 27 (6), s. 625–628, czerwiec 1988. PMID: 2969138. 
  15. 15,0 15,1 T.T. MacDonald. Suppressor T cells, rebranded as regulatory T cells, emerge from the wilderness bearing surface markers. „Gut”. 51 (3), s. 311–312, wrzesień 2002. PMID: 12171947. 
  16. S. Sakaguchi, K. Fukuma, K. Kuribayashi, T. Masuda. Organ-specific autoimmune diseases induced in mice by elimination of T cell subset. I. Evidence for the active participation of T cells in natural self-tolerance; deficit of a T cell subset as a possible cause of autoimmune disease. „J Exp Med”. 161 (1), s. 72–87, styczeń 1985. PMID: 3871469. 
  17. F. Powrie, D. Mason. OX-22high CD4+ T cells induce wasting disease with multiple organ pathology: prevention by the OX-22low subset. „J Exp Med”. 172 (6), s. 1701–1708, grudzień 1990. PMID: 2258700. 
  18. F. Powrie, M.W. Leach, S. Mauze, L.B. Caddle i inni. Phenotypically distinct subsets of CD4+ T cells induce or protect from chronic intestinal inflammation in C. B-17 scid mice. „Int Immunol”. 5 (11), s. 1461–1471, listopad 1993. PMID: 7903159. 
  19. 19,0 19,1 S. Sakaguchi, N. Sakaguchi, M. Asano, M. Itoh i inni. Immunologic self-tolerance maintained by activated T cells expressing IL-2 receptor alpha-chains (CD25). Breakdown of a single mechanism of self-tolerance causes various autoimmune diseases. „J Immunol”. 155 (3), s. 1151–1164, sierpień 1995. PMID: 7636184. 
  20. H. Schorle, T. Holtschke, T. Hünig, A. Schimpl i inni. Development and function of T cells in mice rendered interleukin-2 deficient by gene targeting. „Nature”. 352 (6336), s. 621–624, sierpień 1991. DOI: 10.1038/352621a0. PMID: 1830926. 
  21. D.M. Willerford, J. Chen, J.A. Ferry, L. Davidson i inni. Interleukin-2 receptor alpha chain regulates the size and content of the peripheral lymphoid compartment. „Immunity”. 3 (4), s. 521–530, październik 1995. PMID: 7584142. 
  22. 22,0 22,1 22,2 22,3 22,4 T.M. Johanns, J.M. Ertelt, J.H. Rowe, S.S. Way. Regulatory T cell suppressive potency dictates the balance between bacterial proliferation and clearance during persistent Salmonella infection. „PLoS Pathog”. 6 (8), s. e1001043, 2010. DOI: 10.1371/journal.ppat.1001043. PMID: 20714351. 
  23. 23,0 23,1 E.M. Shevach. The resurrection of T cell-mediated suppression. „J Immunol”. 186 (7), s. 3805–3807, kwiecień 2011. DOI: 10.4049/jimmunol.1100364. PMID: 21422250. 
  24. R.S. Wildin, F. Ramsdell, J. Peake, F. Faravelli i inni. X-linked neonatal diabetes mellitus, enteropathy and endocrinopathy syndrome is the human equivalent of mouse scurfy. „Nat Genet”. 27 (1), s. 18–20, styczeń 2001. DOI: 10.1038/83707. PMID: 11137992. 
  25. J.D. Fontenot, M.A. Gavin, A.Y. Rudensky. Foxp3 programs the development and function of CD4+CD25+ regulatory T cells. „Nat Immunol”. 4 (4), s. 330–336, kwiecień 2003. DOI: 10.1038/ni904. PMID: 12612578. 
  26. Y. Kiniwa, Y. Miyahara, H.Y. Wang, W. Peng i inni. CD8+ Foxp3+ regulatory T cells mediate immunosuppression in prostate cancer. „Clin Cancer Res”. 13 (23), s. 6947–6958, grudzień 2007. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-07-0842. PMID: 18056169. 
  27. Z. Liu, S. Tugulea, R. Cortesini, N. Suciu-Foca. Specific suppression of T helper alloreactivity by allo-MHC class I-restricted CD8+CD28- T cells. „Int Immunol”. 10 (6), s. 775–783, czerwiec 1998. PMID: 9678758. 
  28. M. Itoh, T. Takahashi, N. Sakaguchi, Y. Kuniyasu i inni. Thymus and autoimmunity: production of CD25+CD4+ naturally anergic and suppressive T cells as a key function of the thymus in maintaining immunologic self-tolerance. „J Immunol”. 162 (9), s. 5317–5326, maj 1999. PMID: 10228007. 
  29. W.F. Ng, P.J. Duggan, F. Ponchel, G. Matarese i inni. Human CD4(+)CD25(+) cells: a naturally occurring population of regulatory T cells. „Blood”. 98 (9), s. 2736–2744, listopad 2001. PMID: 11675346. 
  30. 30,0 30,1 A.K. Abbas, C. Benoist, J.A. Bluestone, D.J. Campbell i inni. Regulatory T cells: recommendations to simplify the nomenclature. „Nat Immunol”. 14 (4), s. 307–308, kwiecień 2013. DOI: 10.1038/ni.2554. PMID: 23507634. 
  31. 31,0 31,1 31,2 T.M. McCaughtry, K.A. Hogquist. Central tolerance: what have we learned from mice?. „Semin Immunopathol”. 30 (4), s. 399–409, grudzień 2008. DOI: 10.1007/s00281-008-0137-0. PMID: 19015857. 
  32. 32,0 32,1 A. Coutinho, I. Caramalho, E. Seixas, J. Demengeot. Thymic commitment of regulatory T cells is a pathway of TCR-dependent selection that isolates repertoires undergoing positive or negative selection. „Curr Top Microbiol Immunol”. 293, s. 43–71, 2005. PMID: 15981475. 
  33. J.L. Bautista, C.W. Lio, S.K. Lathrop, K. Forbush i inni. Intraclonal competition limits the fate determination of regulatory T cells in the thymus. „Nat Immunol”. 10 (6), s. 610–617, czerwiec 2009. DOI: 10.1038/ni.1739. PMID: 19430476. 
  34. L.M. Relland, M.K. Mishra, D. Haribhai, B. Edwards i inni. Affinity-based selection of regulatory T cells occurs independent of agonist-mediated induction of Foxp3 expression. „J Immunol”. 182 (3), s. 1341–1350, luty 2009. PMID: 19155480. 
  35. H.M. Lee, C.S. Hsieh. Rare development of Foxp3+ thymocytes in the CD4+CD8+ subset. „J Immunol”. 183 (4), s. 2261–2266, sierpień 2009. DOI: 10.4049/jimmunol.0901304. PMID: 19620303. 
  36. B. Seddon, D. Mason. Regulatory T cells in the control of autoimmunity: the essential role of transforming growth factor beta and interleukin 4 in the prevention of autoimmune thyroiditis in rats by peripheral CD4(+)CD45RC- cells and CD4(+)CD8(-) thymocytes. „J Exp Med”. 189 (2), s. 279–288, styczeń 1999. PMID: 9892610. 
  37. S. Krämer, A. Schimpl, T. Hünig. Immunopathology of interleukin (IL) 2-deficient mice: thymus dependence and suppression by thymus-dependent cells with an intact IL-2 gene. „J Exp Med”. 182 (6), s. 1769–1776, grudzień 1995. PMID: 7500021. 
  38. G.C. Furtado, M.A. Curotto de Lafaille, N. Kutchukhidze, J.J. Lafaille. Interleukin 2 signaling is required for CD4(+) regulatory T cell function. „J Exp Med”. 196 (6), s. 851–857, wrzesień 2002. PMID: 12235217. 
  39. J.D. Fontenot, J.P. Rasmussen, M.A. Gavin, A.Y. Rudensky. A function for interleukin 2 in Foxp3-expressing regulatory T cells. „Nat Immunol”. 6 (11), s. 1142–1151, listopad 2005. DOI: 10.1038/ni1263. PMID: 16227984. 
  40. 40,0 40,1 40,2 40,3 X. Tai, M. Cowan, L. Feigenbaum, A. Singer. CD28 costimulation of developing thymocytes induces Foxp3 expression and regulatory T cell differentiation independently of interleukin 2. „Nat Immunol”. 6 (2), s. 152–162, luty 2005. DOI: 10.1038/ni1160. PMID: 15640801. 
  41. F. Granucci, C. Vizzardelli, N. Pavelka, S. Feau i inni. Inducible IL-2 production by dendritic cells revealed by global gene expression analysis. „Nat Immunol”. 2 (9), s. 882–888, wrzesień 2001. DOI: 10.1038/ni0901-882. PMID: 11526406. 
  42. W. Ouyang, O. Beckett, Q. Ma, M.O. Li. Transforming growth factor-beta signaling curbs thymic negative selection promoting regulatory T cell development. „Immunity”. 32 (5), s. 642–653, maj 2010. DOI: 10.1016/j.immuni.2010.04.012. PMID: 20471291. 
  43. 43,0 43,1 J.C. Marie, J.J. Letterio, M. Gavin, A.Y. Rudensky. TGF-beta1 maintains suppressor function and Foxp3 expression in CD4+CD25+ regulatory T cells. „J Exp Med”. 201 (7), s. 1061–1067, kwiecień 2005. DOI: 10.1084/jem.20042276. PMID: 15809351. 
  44. B. Salomon, D.J. Lenschow, L. Rhee, N. Ashourian i inni. B7/CD28 costimulation is essential for the homeostasis of the CD4+CD25+ immunoregulatory T cells that control autoimmune diabetes. „Immunity”. 12 (4), s. 431–440, kwiecień 2000. PMID: 10795741. 
  45. M. Hinterberger, G. Wirnsberger, L. Klein. B7/CD28 in central tolerance: costimulation promotes maturation of regulatory T cell precursors and prevents their clonal deletion. „Front Immunol”. 2, s. 30, 2011. DOI: 10.3389/fimmu.2011.00030. PMID: 22566820. 
  46. P.J. Spence, E.A. Green. Foxp3+ regulatory T cells promiscuously accept thymic signals critical for their development. „Proc Natl Acad Sci U S A”. 105 (3), s. 973–978, styczeń 2008. DOI: 10.1073/pnas.0709071105. PMID: 18198277. 
  47. J.M. Coquet, J.C. Ribot, N. Bąbała, S. Middendorp i inni. Epithelial and dendritic cells in the thymic medulla promote CD4+Foxp3+ regulatory T cell development via the CD27-CD70 pathway. „J Exp Med”. 210 (4), s. 715–728, kwiecień 2013. DOI: 10.1084/jem.20112061. PMID: 23547099. 
  48. K. Aschenbrenner, L.M. D'Cruz, E.H. Vollmann, M. Hinterberger i inni. Selection of Foxp3+ regulatory T cells specific for self antigen expressed and presented by Aire+ medullary thymic epithelial cells. „Nat Immunol”. 8 (4), s. 351–358, kwiecień 2007. DOI: 10.1038/ni1444. PMID: 17322887. 
  49. A.I. Proietto, S. van Dommelen, P. Zhou, A. Rizzitelli i inni. Dendritic cells in the thymus contribute to T-regulatory cell induction. „Proc Natl Acad Sci U S A”. 105 (50), s. 19869–19874, grudzień 2008. DOI: 10.1073/pnas.0810268105. PMID: 19073916. 
  50. A.I. Proietto, S. van Dommelen, L. Wu. The impact of circulating dendritic cells on the development and differentiation of thymocytes. „Immunol Cell Biol”. 87 (1), s. 39–45, styczeń 2009. DOI: 10.1038/icb.2008.86. PMID: 19048018. 
  51. I. Apostolou, H. von Boehmer. In vivo instruction of suppressor commitment in naive T cells. „J Exp Med”. 199 (10), s. 1401–1408, maj 2004. DOI: 10.1084/jem.20040249. PMID: 15148338. 
  52. D. Mucida, N. Kutchukhidze, A. Erazo, M. Russo i inni. Oral tolerance in the absence of naturally occurring Tregs. „J Clin Invest”. 115 (7), s. 1923–1933, lipiec 2005. DOI: 10.1172/JCI24487. PMID: 15937545. 
  53. 53,0 53,1 S.K. Lathrop, N.A. Santacruz, D. Pham, J. Luo i inni. Antigen-specific peripheral shaping of the natural regulatory T cell population. „J Exp Med”. 205 (13), s. 3105–3117, grudzień 2008. DOI: 10.1084/jem.20081359. PMID: 19064700. 
  54. R.A. Gottschalk, E. Corse, J.P. Allison. TCR ligand density and affinity determine peripheral induction of Foxp3 in vivo. „J Exp Med”. 207 (8), s. 1701–1711, sierpień 2010. DOI: 10.1084/jem.20091999. PMID: 20660617. 
  55. S. Ikeda, S. Saijo, M.A. Murayama, K. Shimizu i inni. Excess IL-1 Signaling Enhances the Development of Th17 Cells by Downregulating TGF-β-Induced Foxp3 Expression. „J Immunol”. 192 (4), s. 1449–1458, luty 2014. DOI: 10.4049/jimmunol.1300387. PMID: 24431229. 
  56. 56,0 56,1 E. Bettelli, Y. Carrier, W. Gao, T. Korn i inni. Reciprocal developmental pathways for the generation of pathogenic effector TH17 and regulatory T cells. „Nature”. 441 (7090), s. 235–238, maj 2006. DOI: 10.1038/nature04753. PMID: 16648838. 
  57. G. Monteleone, F. Pallone, T.T. MacDonald. Interleukin-21: a critical regulator of the balance between effector and regulatory T-cell responses. „Trends Immunol”. 29 (6), s. 290–294, czerwiec 2008. DOI: 10.1016/j.it.2008.02.008. PMID: 18440864. 
  58. T. Korn, E. Bettelli, W. Gao, A. Awasthi i inni. IL-21 initiates an alternative pathway to induce proinflammatory T(H)17 cells. „Nature”. 448 (7152), s. 484–487, lipiec 2007. DOI: 10.1038/nature05970. PMID: 17581588. 
  59. T.S. Davidson, R.J. DiPaolo, J. Andersson, E.M. Shevach. Cutting Edge: IL-2 is essential for TGF-beta-mediated induction of Foxp3+ T regulatory cells. „J Immunol”. 178 (7), s. 4022–4026, kwiecień 2007. PMID: 17371955. 
  60. L.M. D'Cruz, L. Klein. Development and function of agonist-induced CD25+Foxp3+ regulatory T cells in the absence of interleukin 2 signaling. „Nat Immunol”. 6 (11), s. 1152–1159, listopad 2005. DOI: 10.1038/ni1264. PMID: 16227983. 
  61. M.J. Benson, K. Pino-Lagos, M. Rosemblatt, R.J. Noelle. All-trans retinoic acid mediates enhanced T reg cell growth, differentiation, and gut homing in the face of high levels of co-stimulation. „J Exp Med”. 204 (8), s. 1765–1774, sierpień 2007. DOI: 10.1084/jem.20070719. PMID: 17620363. 
  62. 62,0 62,1 C.M. Sun, J.A. Hall, R.B. Blank, N. Bouladoux i inni. Small intestine lamina propria dendritic cells promote de novo generation of Foxp3 T reg cells via retinoic acid. „J Exp Med”. 204 (8), s. 1775–1785, sierpień 2007. DOI: 10.1084/jem.20070602. PMID: 17620362. 
  63. J.M. Kim, A. Rudensky. The role of the transcription factor Foxp3 in the development of regulatory T cells. „Immunol Rev”. 212, s. 86–98, sierpień 2006. DOI: 10.1111/j.0105-2896.2006.00426.x. PMID: 16903908. 
  64. S.G. Zheng, J.H. Wang, W. Stohl, K.S. Kim i inni. TGF-beta requires CTLA-4 early after T cell activation to induce FoxP3 and generate adaptive CD4+CD25+ regulatory cells. „J Immunol”. 176 (6), s. 3321–3329, marzec 2006. PMID: 16517699. 
  65. V. Kronin, L. Wu, S. Gong, M.C. Nussenzweig i inni. DEC-205 as a marker of dendritic cells with regulatory effects on CD8 T cell responses. „Int Immunol”. 12 (5), s. 731–735, maj 2000. PMID: 10784619. 
  66. K. Kretschmer, T.S. Heng, H. von Boehmer. De novo production of antigen-specific suppressor cells in vivo. „Nat Protoc”. 1 (2), s. 653–661, 2006. PMID: 17802642. 
  67. H. Azukizawa, A. Döhler, N. Kanazawa, A. Nayak i inni. Steady state migratory RelB+ langerin+ dermal dendritic cells mediate peripheral induction of antigen-specific CD4+ CD25+ Foxp3+ regulatory T cells. „Eur J Immunol”. 41 (5), s. 1420–1434, maj 2011. DOI: 10.1002/eji.201040930. PMID: 21469094. 
  68. J.C. Ochando, C. Homma, Y. Yang, A. Hidalgo i inni. Alloantigen-presenting plasmacytoid dendritic cells mediate tolerance to vascularized grafts. „Nat Immunol”. 7 (6), s. 652–662, czerwiec 2006. DOI: 10.1038/ni1333. PMID: 16633346. 
  69. P. Soroosh, T.A. Doherty, W. Duan, A.K. Mehta i inni. Lung-resident tissue macrophages generate Foxp3+ regulatory T cells and promote airway tolerance. „J Exp Med”. 210 (4), s. 775–788, kwiecień 2013. DOI: 10.1084/jem.20121849. PMID: 23547101. 
  70. Y. Zheng, S. Josefowicz, A. Chaudhry, X.P. Peng i inni. Role of conserved non-coding DNA elements in the Foxp3 gene in regulatory T-cell fate. „Nature”. 463 (7282), s. 808–812, luty 2010. DOI: 10.1038/nature08750. PMID: 20072126. 
  71. N. Arpaia, C. Campbell, X. Fan, S. Dikiy i inni. Metabolites produced by commensal bacteria promote peripheral regulatory T-cell generation. „Nature”. 504 (7480), s. 451–455, grudzień 2013. DOI: 10.1038/nature12726. PMID: 24226773. 
  72. Y. Furusawa, Y. Obata, S. Fukuda, T.A. Endo i inni. Commensal microbe-derived butyrate induces the differentiation of colonic regulatory T cells. „Nature”. 504 (7480), s. 446–450, grudzień 2013. DOI: 10.1038/nature12721. PMID: 24226770. 
  73. 73,0 73,1 D.K. Sojka, D.J. Fowell. Regulatory T cells inhibit acute IFN-γ synthesis without blocking T-helper cell type 1 (Th1) differentiation via a compartmentalized requirement for IL-10. „Proc Natl Acad Sci U S A”. 108 (45), s. 18336–18341, listopad 2011. DOI: 10.1073/pnas.1110566108. PMID: 22025707. 
  74. K.W. Moore, R. de Waal Malefyt, R.L. Coffman, A. O'Garra. Interleukin-10 and the interleukin-10 receptor. „Annu Rev Immunol”. 19, s. 683–765, 2001. DOI: 10.1146/annurev.immunol.19.1.683. PMID: 11244051. 
  75. 75,0 75,1 Y.P. Rubtsov, J.P. Rasmussen, E.Y. Chi, J. Fontenot i inni. Regulatory T cell-derived interleukin-10 limits inflammation at environmental interfaces. „Immunity”. 28 (4), s. 546–558, kwiecień 2008. DOI: 10.1016/j.immuni.2008.02.017. PMID: 18387831. 
  76. C. Asseman, S. Mauze, M.W. Leach, R.L. Coffman i inni. An essential role for interleukin 10 in the function of regulatory T cells that inhibit intestinal inflammation. „J Exp Med”. 190 (7), s. 995–1004, październik 1999. PMID: 10510089. 
  77. M.G. Roncarolo, S. Gregori, M. Battaglia, R. Bacchetta i inni. Interleukin-10-secreting type 1 regulatory T cells in rodents and humans. „Immunol Rev”. 212, s. 28–50, sierpień 2006. DOI: 10.1111/j.0105-2896.2006.00420.x. PMID: 16903904. 
  78. M.O. Li, S. Sanjabi, R.A. Flavell. Transforming growth factor-beta controls development, homeostasis, and tolerance of T cells by regulatory T cell-dependent and -independent mechanisms. „Immunity”. 25 (3), s. 455–471, wrzesień 2006. DOI: 10.1016/j.immuni.2006.07.011. PMID: 16973386. 
  79. 79,0 79,1 M.K. Levings, R. Sangregorio, C. Sartirana, A.L. Moschin i inni. Human CD25+CD4+ T suppressor cell clones produce transforming growth factor beta, but not interleukin 10, and are distinct from type 1 T regulatory cells. „J Exp Med”. 196 (10), s. 1335–1346, listopad 2002. PMID: 12438424. 
  80. C. Baecher-Allan, V. Viglietta, D.A. Hafler. Inhibition of human CD4(+)CD25(+high) regulatory T cell function. „J Immunol”. 169 (11), s. 6210–6217, grudzień 2002. PMID: 12444126. 
  81. 81,0 81,1 N. Oberle, N. Eberhardt, C.S. Falk, P.H. Krammer i inni. Rapid suppression of cytokine transcription in human CD4+CD25 T cells by CD4+Foxp3+ regulatory T cells: independence of IL-2 consumption, TGF-beta, and various inhibitors of TCR signaling. „J Immunol”. 179 (6), s. 3578–3587, wrzesień 2007. PMID: 17785792. 
  82. K. Nakamura, A. Kitani, W. Strober. Cell contact-dependent immunosuppression by CD4(+)CD25(+) regulatory T cells is mediated by cell surface-bound transforming growth factor beta. „J Exp Med”. 194 (5), s. 629–644, wrzesień 2001. PMID: 11535631. 
  83. J. Andersson, D.Q. Tran, M. Pesu, T.S. Davidson i inni. CD4+ FoxP3+ regulatory T cells confer infectious tolerance in a TGF-beta-dependent manner. „J Exp Med”. 205 (9), s. 1975–1981, wrzesień 2008. DOI: 10.1084/jem.20080308. PMID: 18710931. 
  84. L.W. Collison, C.J. Workman, T.T. Kuo, K. Boyd i inni. The inhibitory cytokine IL-35 contributes to regulatory T-cell function. „Nature”. 450 (7169), s. 566–569, listopad 2007. DOI: 10.1038/nature06306. PMID: 18033300. 
  85. E. Bardel, F. Larousserie, P. Charlot-Rabiega, A. Coulomb-L'Herminé i inni. Human CD4+ CD25+ Foxp3+ regulatory T cells do not constitutively express IL-35. „J Immunol”. 181 (10), s. 6898–6905, listopad 2008. PMID: 18981109. 
  86. V. Chaturvedi, L.W. Collison, C.S. Guy, C.J. Workman i inni. Cutting edge: Human regulatory T cells require IL-35 to mediate suppression and infectious tolerance. „J Immunol”. 186 (12), s. 6661–6666, czerwiec 2011. DOI: 10.4049/jimmunol.1100315. PMID: 21576509. 
  87. L.W. Collison, V. Chaturvedi, A.L. Henderson, P.R. Giacomin i inni. IL-35-mediated induction of a potent regulatory T cell population. „Nat Immunol”. 11 (12), s. 1093–1101, grudzień 2010. DOI: 10.1038/ni.1952. PMID: 20953201. 
  88. A. Schmidt, N. Oberle, E.M. Weiss, D. Vobis i inni. Human regulatory T cells rapidly suppress T cell receptor-induced Ca(2+), NF-κB, and NFAT signaling in conventional T cells. „Sci Signal”. 4 (204), s. ra90, grudzień 2011. DOI: 10.1126/scisignal.2002179. PMID: 22375050. 
  89. D. Baatar, P.B. Olkhanud, V. Wells, F.E. Indig i inni. Tregs utilize beta-galactoside-binding protein to transiently inhibit PI3K/p21ras activity of human CD8+ T cells to block their TCR-mediated ERK activity and proliferation. „Brain Behav Immun”. 23 (7), s. 1028–1037, październik 2009. DOI: 10.1016/j.bbi.2009.06.003. PMID: 19520156. 
  90. D.C. Gondek, L.F. Lu, S.A. Quezada, S. Sakaguchi i inni. Cutting edge: contact-mediated suppression by CD4+CD25+ regulatory cells involves a granzyme B-dependent, perforin-independent mechanism. „J Immunol”. 174 (4), s. 1783–1786, luty 2005. PMID: 15699103. 
  91. W.J. Grossman, J.W. Verbsky, W. Barchet, M. Colonna i inni. Human T regulatory cells can use the perforin pathway to cause autologous target cell death. „Immunity”. 21 (4), s. 589–601, październik 2004. DOI: 10.1016/j.immuni.2004.09.002. PMID: 15485635. 
  92. G. Borsellino, M. Kleinewietfeld, D. Di Mitri, A. Sternjak i inni. Expression of ectonucleotidase CD39 by Foxp3+ Treg cells: hydrolysis of extracellular ATP and immune suppression. „Blood”. 110 (4), s. 1225–1232, sierpień 2007. DOI: 10.1182/blood-2006-12-064527. PMID: 17449799. 
  93. J.J. Kobie, P.R. Shah, L. Yang, J.A. Rebhahn i inni. T regulatory and primed uncommitted CD4 T cells express CD73, which suppresses effector CD4 T cells by converting 5'-adenosine monophosphate to adenosine. „J Immunol”. 177 (10), s. 6780–6786, listopad 2006. PMID: 17082591. 
  94. P.B. Ernst, J.C. Garrison, L.F. Thompson. Much ado about adenosine: adenosine synthesis and function in regulatory T cell biology. „J Immunol”. 185 (4), s. 1993–1998, sierpień 2010. DOI: 10.4049/jimmunol.1000108. PMID: 20686167. 
  95. P. Pandiyan, L. Zheng, S. Ishihara, J. Reed i inni. CD4+CD25+Foxp3+ regulatory T cells induce cytokine deprivation-mediated apoptosis of effector CD4+ T cells. „Nat Immunol”. 8 (12), s. 1353–1362, grudzień 2007. DOI: 10.1038/ni1536. PMID: 17982458. 
  96. A.M. Thornton, E.M. Shevach. CD4+CD25+ immunoregulatory T cells suppress polyclonal T cell activation in vitro by inhibiting interleukin 2 production. „J Exp Med”. 188 (2), s. 287–296, lipiec 1998. PMID: 9670041. 
  97. G. Gasteiger, S. Hemmers, M.A. Firth, A. Le Floc'h i inni. IL-2-dependent tuning of NK cell sensitivity for target cells is controlled by regulatory T cells. „J Exp Med”. 210 (6), s. 1167–1178, czerwiec 2013. DOI: 10.1084/jem.20122462. PMID: 23650441. 
  98. J. Sitrin, A. Ring, K.C. Garcia, C. Benoist i inni. Regulatory T cells control NK cells in an insulitic lesion by depriving them of IL-2. „J Exp Med”. 210 (6), s. 1153–1165, czerwiec 2013. DOI: 10.1084/jem.20122248. PMID: 23650440. 
  99. M. de la Rosa, S. Rutz, H. Dorninger, A. Scheffold. Interleukin-2 is essential for CD4+CD25+ regulatory T cell function. „Eur J Immunol”. 34 (9), s. 2480–2488, wrzesień 2004. DOI: 10.1002/eji.200425274. PMID: 15307180. 
  100. D.Q. Tran, D.D. Glass, G. Uzel, D.A. Darnell i inni. Analysis of adhesion molecules, target cells, and role of IL-2 in human FOXP3+ regulatory T cell suppressor function. „J Immunol”. 182 (5), s. 2929–2938, marzec 2009. DOI: 10.4049/jimmunol.0803827. PMID: 19234188. 
  101. A.V. Villarino, C.M. Tato, J.S. Stumhofer, Z. Yao i inni. Helper T cell IL-2 production is limited by negative feedback and STAT-dependent cytokine signals. „J Exp Med”. 204 (1), s. 65–71, styczeń 2007. DOI: 10.1084/jem.20061198. PMID: 17227909. 
  102. T. Bopp, C. Becker, M. Klein, S. Klein-Hessling i inni. Cyclic adenosine monophosphate is a key component of regulatory T cell-mediated suppression. „J Exp Med”. 204 (6), s. 1303–1310, czerwiec 2007. DOI: 10.1084/jem.20062129. PMID: 17502663. 
  103. M. Fassbender, B. Gerlitzki, N. Ullrich, C. Lupp i inni. Cyclic adenosine monophosphate and IL-10 coordinately contribute to nTreg cell-mediated suppression of dendritic cell activation. „Cell Immunol”. 265 (2), s. 91–96, 2010. DOI: 10.1016/j.cellimm.2010.07.007. PMID: 20728078. 
  104. J. Bodor, J. Bodorova, R.E. Gress. Suppression of T cell function: a potential role for transcriptional repressor ICER. „J Leukoc Biol”. 67 (6), s. 774–779, czerwiec 2000. PMID: 10857848. 
  105. K. Wing, Y. Onishi, P. Prieto-Martin, T. Yamaguchi i inni. CTLA-4 control over Foxp3+ regulatory T cell function. „Science”. 322 (5899), s. 271–275, październik 2008. DOI: 10.1126/science.1160062. PMID: 18845758. 
  106. B. Liang, C. Workman, J. Lee, C. Chew i inni. Regulatory T cells inhibit dendritic cells by lymphocyte activation gene-3 engagement of MHC class II. „J Immunol”. 180 (9), s. 5916–5926, maj 2008. PMID: 18424711. 
  107. B.D. Solomon, C. Mueller, W.J. Chae, L.M. Alabanza i inni. Neuropilin-1 attenuates autoreactivity in experimental autoimmune encephalomyelitis. „Proc Natl Acad Sci U S A”. 108 (5), s. 2040–2045, luty 2011. DOI: 10.1073/pnas.1008721108. PMID: 21245328. 
  108. G.M. Delgoffe, S.R. Woo, M.E. Turnis, D.M. Gravano i inni. Stability and function of regulatory T cells is maintained by a neuropilin-1-semaphorin-4a axis. „Nature”. 501 (7466), s. 252-6, wrzesień 2013. DOI: 10.1038/nature12428. PMID: 23913274. 
  109. W. Hansen, M. Hutzler, S. Abel, C. Alter i inni. Neuropilin 1 deficiency on CD4+Foxp3+ regulatory T cells impairs mouse melanoma growth. „J Exp Med”. 209 (11), s. 2001–2016, październik 2012. DOI: 10.1084/jem.20111497. PMID: 23045606. 
  110. H.D. Ochs, E. Gambineri, T.R. Torgerson. IPEX, FOXP3 and regulatory T-cells: a model for autoimmunity. „Immunol Res”. 38 (1-3), s. 112–121, 2007. PMID: 17917016. 
  111. C.A. Lawson, A.K. Brown, V. Bejarano, S.H. Douglas i inni. Early rheumatoid arthritis is associated with a deficit in the CD4+CD25high regulatory T cell population in peripheral blood. „Rheumatology (Oxford)”. 45 (10), s. 1210–1217, październik 2006. DOI: 10.1093/rheumatology/kel089. PMID: 16571607. 
  112. M.E. Morgan, R.P. Sutmuller, H.J. Witteveen, L.M. van Duivenvoorde i inni. CD25+ cell depletion hastens the onset of severe disease in collagen-induced arthritis. „Arthritis Rheum”. 48 (5), s. 1452–1460, maj 2003. DOI: 10.1002/art.11063. PMID: 12746920. 
  113. E.Y. Lyssuk, A.V. Torgashina, S.K. Soloviev, E.L. Nassonov i inni. Reduced number and function of CD4+CD25highFoxP3+ regulatory T cells in patients with systemic lupus erythematosus. „Adv Exp Med Biol”. 601, s. 113–119, 2007. PMID: 17712998. 
  114. A.M. Cepika, I. Marinic, J. Morovic-Vergles, D. Soldo-Juresa i inni. Effect of steroids on the frequency of regulatory T cells and expression of FOXP3 in a patient with systemic lupus erythematosus: a two-year follow-up. „Lupus”. 16 (5), s. 374–377, 2007. DOI: 10.1177/0961203307077990. PMID: 17576742. 
  115. D. Wolf, K. Hochegger, A.M. Wolf, H.F. Rumpold i inni. CD4+CD25+ regulatory T cells inhibit experimental anti-glomerular basement membrane glomerulonephritis in mice. „J Am Soc Nephrol”. 16 (5), s. 1360–1370, maj 2005. DOI: 10.1681/ASN.2004100837. PMID: 15788479. 
  116. B. Zhang, X. Zhang, F. Tang, L. Zhu i inni. Reduction of forkhead box P3 levels in CD4+CD25high T cells in patients with new-onset systemic lupus erythematosus. „Clin Exp Immunol”. 153 (2), s. 182–187, sierpień 2008. DOI: 10.1111/j.1365-2249.2008.03686.x. PMID: 18505426. 
  117. X. Valencia, C. Yarboro, G. Illei, P.E. Lipsky. Deficient CD4+CD25high T regulatory cell function in patients with active systemic lupus erythematosus. „J Immunol”. 178 (4), s. 2579–2588, luty 2007. PMID: 17277168. 
  118. S. Lindley, C.M. Dayan, A. Bishop, B.O. Roep i inni. Defective suppressor function in CD4(+)CD25(+) T-cells from patients with type 1 diabetes. „Diabetes”. 54 (1), s. 92–99, styczeń 2005. PMID: 15616015. 
  119. V. Viglietta, C. Baecher-Allan, H.L. Weiner, D.A. Hafler. Loss of functional suppression by CD4+CD25+ regulatory T cells in patients with multiple sclerosis. „J Exp Med”. 199 (7), s. 971–979, kwiecień 2004. DOI: 10.1084/jem.20031579. PMID: 15067033. 
  120. J.M. Lund, L. Hsing, T.T. Pham, A.Y. Rudensky. Coordination of early protective immunity to viral infection by regulatory T cells. „Science”. 320 (5880), s. 1220–1224, maj 2008. DOI: 10.1126/science.1155209. PMID: 18436744. 
  121. M.C. Lanteri, K.M. O'Brien, W.E. Purtha, M.J. Cameron i inni. Tregs control the development of symptomatic West Nile virus infection in humans and mice. „J Clin Invest”. 119 (11), s. 3266–3277, listopad 2009. DOI: 10.1172/JCI39387. PMID: 19855131. 
  122. K. Lühn, C.P. Simmons, E. Moran, N.T. Dung i inni. Increased frequencies of CD4+ CD25(high) regulatory T cells in acute dengue infection. „J Exp Med”. 204 (5), s. 979–985, maj 2007. DOI: 10.1084/jem.20061381. PMID: 17452519. 
  123. G. Oldenhove, N. Bouladoux, E.A. Wohlfert, J.A. Hall i inni. Decrease of Foxp3+ Treg cell number and acquisition of effector cell phenotype during lethal infection. „Immunity”. 31 (5), s. 772–786, listopad 2009. DOI: 10.1016/j.immuni.2009.10.001. PMID: 19896394. 
  124. A. Haque, S.E. Best, F.H. Amante, S. Mustafah i inni. CD4+ natural regulatory T cells prevent experimental cerebral malaria via CTLA-4 when expanded in vivo. „PLoS Pathog”. 6 (12), s. e1001221, 2010. DOI: 10.1371/journal.ppat.1001221. PMID: 21170302. 
  125. P. Pandiyan, H.R. Conti, L. Zheng, A.C. Peterson i inni. CD4(+)CD25(+)Foxp3(+) regulatory T cells promote Th17 cells in vitro and enhance host resistance in mouse Candida albicans Th17 cell infection model. „Immunity”. 34 (3), s. 422–434, marzec 2011. DOI: 10.1016/j.immuni.2011.03.002. PMID: 21435589. 
  126. J.P. Scott-Browne, S. Shafiani, G. Tucker-Heard, K. Ishida-Tsubota i inni. Expansion and function of Foxp3-expressing T regulatory cells during tuberculosis. „J Exp Med”. 204 (9), s. 2159–2169, wrzesień 2007. DOI: 10.1084/jem.20062105. PMID: 17709423. 
  127. S. Shafiani, G. Tucker-Heard, A. Kariyone, K. Takatsu i inni. Pathogen-specific regulatory T cells delay the arrival of effector T cells in the lung during early tuberculosis. „J Exp Med”. 207 (7), s. 1409–1420, lipiec 2010. DOI: 10.1084/jem.20091885. PMID: 20547826. 
  128. 128,0 128,1 H. Liu, M. Komai-Koma, D. Xu, F.Y. Liew. Toll-like receptor 2 signaling modulates the functions of CD4+ CD25+ regulatory T cells. „Proc Natl Acad Sci U S A”. 103 (18), s. 7048–7053, maj 2006. DOI: 10.1073/pnas.0601554103. PMID: 16632602. 
  129. I. Caramalho, T. Lopes-Carvalho, D. Ostler, S. Zelenay i inni. Regulatory T cells selectively express toll-like receptors and are activated by lipopolysaccharide. „J Exp Med”. 197 (4), s. 403–411, luty 2003. PMID: 12591899. 
  130. Q. Chen, T.S. Davidson, E.N. Huter, E.M. Shevach. Engagement of TLR2 does not reverse the suppressor function of mouse regulatory T cells, but promotes their survival. „J Immunol”. 183 (7), s. 4458–4466, październik 2009. DOI: 10.4049/jimmunol.0901465. PMID: 19748987. 
  131. Y. Belkaid, C.A. Piccirillo, S. Mendez, E.M. Shevach i inni. CD4+CD25+ regulatory T cells control Leishmania major persistence and immunity. „Nature”. 420 (6915), s. 502–507, grudzień 2002. DOI: 10.1038/nature01152. PMID: 12466842. 
  132. G. Monneret, F. Venet, A. Pachot, A. Lepape. Monitoring immune dysfunctions in the septic patient: a new skin for the old ceremony. „Mol Med”. 14 (1–2), s. 64–78, 2008. DOI: 10.2119/2007-00102.Monneret. PMID: 18026569. 
  133. G. Monneret, A.L. Debard, F. Venet, J. Bohe i inni. Marked elevation of human circulating CD4+CD25+ regulatory T cells in sepsis-induced immunoparalysis. „Crit Care Med”. 31 (7), s. 2068–2071, lipiec 2003. DOI: 10.1097/01.CCM.0000069345.78884.0F. PMID: 12847405. 
  134. F. Venet, C.S. Chung, H. Kherouf, A. Geeraert i inni. Increased circulating regulatory T cells (CD4(+)CD25 (+)CD127 (-)) contribute to lymphocyte anergy in septic shock patients. „Intensive Care Med”. 35 (4), s. 678–686, kwiecień 2009. DOI: 10.1007/s00134-008-1337-8. PMID: 18946659. 
  135. H. Huang, R. Xu, F. Lin, C. Bao i inni. High circulating CD39(+) regulatory T cells predict poor survival for sepsis patients. „Int J Infect Dis”. 30, s. 57–63, styczeń 2015. DOI: 10.1016/j.ijid.2014.11.006. PMID: 25461658. 
  136. P.O. Scumpia, M.J. Delano, K.M. Kelly-Scumpia, J.S. Weinstein i inni. Treatment with GITR agonistic antibody corrects adaptive immune dysfunction in sepsis. „Blood”. 110 (10), s. 3673–3681, listopad 2007. DOI: 10.1182/blood-2007-04-087171. PMID: 17690255. 
  137. H.W. Wang, W. Yang, L. Gao, J.R. Kang i inni. Adoptive transfer of bone marrow-derived dendritic cells decreases inhibitory and regulatory T cell differentiation and improves survival in murine polymicrobial sepsis. „Immunology”, listopad 2014. DOI: 10.1111/imm.12423. PMID: 25382110. 
  138. J.G. Heuer, T. Zhang, J. Zhao, C. Ding i inni. Adoptive transfer of in vitro-stimulated CD4+CD25+ regulatory T cells increases bacterial clearance and improves survival in polymicrobial sepsis. „J Immunol”. 174 (11), s. 7141–7146, czerwiec 2005. PMID: 15905557. 
  139. P.O. Scumpia, M.J. Delano, K.M. Kelly, K.A. O'Malley i inni. Increased natural CD4+CD25+ regulatory T cells and their suppressor activity do not contribute to mortality in murine polymicrobial sepsis. „J Immunol”. 177 (11), s. 7943–7949, grudzień 2006. PMID: 17114466. 
  140. J.B. Swann, M.J. Smyth. Immune surveillance of tumors. „J Clin Invest”. 117 (5), s. 1137–1146, maj 2007. DOI: 10.1172/JCI31405. PMID: 17476343. 
  141. C. Devaud, L.B. John, J.A. Westwood, P.K. Darcy i inni. Immune modulation of the tumor microenvironment for enhancing cancer immunotherapy. „Oncoimmunology”. 2 (8), s. e25961, sierpień 2013. DOI: 10.4161/onci.25961. PMID: 24083084. 
  142. M.J. Berendt, R.J. North. T-cell-mediated suppression of anti-tumor immunity. An explanation for progressive growth of an immunogenic tumor. „J Exp Med”. 151 (1), s. 69–80, styczeń 1980. PMID: 6444236. 
  143. S. Onizuka, I. Tawara, J. Shimizu, S. Sakaguchi i inni. Tumor rejection by in vivo administration of anti-CD25 (interleukin-2 receptor alpha) monoclonal antibody. „Cancer Res”. 59 (13), s. 3128–3133, lipiec 1999. PMID: 10397255. 
  144. J. Shimizu, S. Yamazaki, S. Sakaguchi. Induction of tumor immunity by removing CD25+CD4+ T cells: a common basis between tumor immunity and autoimmunity. „J Immunol”. 163 (10), s. 5211–5218, listopad 1999. PMID: 10553041. 
  145. E.Y. Woo, C.S. Chu, T.J. Goletz, K. Schlienger i inni. Regulatory CD4(+)CD25(+) T cells in tumors from patients with early-stage non-small cell lung cancer and late-stage ovarian cancer. „Cancer Res”. 61 (12), s. 4766–4772, czerwiec 2001. PMID: 11406550. 
  146. A.M. Wolf, D. Wolf, M. Steurer, G. Gastl i inni. Increase of regulatory T cells in the peripheral blood of cancer patients. „Clin Cancer Res”. 9 (2), s. 606–612, luty 2003. PMID: 12576425. 
  147. G. Darrasse-Jèze, A.S. Bergot, A. Durgeau, F. Billiard i inni. Tumor emergence is sensed by self-specific CD44hi memory Tregs that create a dominant tolerogenic environment for tumors in mice. „J Clin Invest”. 119 (9), s. 2648–2662, wrzesień 2009. DOI: 10.1172/JCI36628. PMID: 19652360. 
  148. R.J. deLeeuw, S.E. Kost, J.A. Kakal, B.H. Nelson. The prognostic value of FoxP3+ tumor-infiltrating lymphocytes in cancer: a critical review of the literature. „Clin Cancer Res”. 18 (11), s. 3022–3029, czerwiec 2012. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-11-3216. PMID: 22510350. 
  149. T. Nagato, H. Kobayashi, M. Yanai, K. Sato i inni. Functional analysis of birch pollen allergen Bet v 1-specific regulatory T cells. „J Immunol”. 178 (2), s. 1189–1198, styczeń 2007. PMID: 17202384. 
  150. 150,0 150,1 M.R. Karlsson, J. Rugtveit, P. Brandtzaeg. Allergen-responsive CD4+CD25+ regulatory T cells in children who have outgrown cow's milk allergy. „J Exp Med”. 199 (12), s. 1679–1688, czerwiec 2004. DOI: 10.1084/jem.20032121. PMID: 15197226. 
  151. G. Gri, S. Piconese, B. Frossi, V. Manfroi i inni. CD4+CD25+ regulatory T cells suppress mast cell degranulation and allergic responses through OX40-OX40L interaction. „Immunity”. 29 (5), s. 771–781, listopad 2008. DOI: 10.1016/j.immuni.2008.08.018. PMID: 18993084. 
  152. F. Meiler, S. Klunker, M. Zimmermann, C.A. Akdis i inni. Distinct regulation of IgE, IgG4 and IgA by T regulatory cells and toll-like receptors. „Allergy”. 63 (11), s. 1455–1463, listopad 2008. DOI: 10.1111/j.1398-9995.2008.01774.x. PMID: 18925882. 
  153. M. Akdis, J. Verhagen, A. Taylor, F. Karamloo i inni. Immune responses in healthy and allergic individuals are characterized by a fine balance between allergen-specific T regulatory 1 and T helper 2 cells. „J Exp Med”. 199 (11), s. 1567–1575, czerwiec 2004. DOI: 10.1084/jem.20032058. PMID: 15173208. 
  154. H. Yamashita, K. Takahashi, H. Tanaka, H. Nagai i inni. Overcoming food allergy through acquired tolerance conferred by transfer of Tregs in a murine model. „Allergy”. 67 (2), s. 201–209, luty 2012. DOI: 10.1111/j.1398-9995.2011.02742.x. PMID: 22050332. 
  155. 155,0 155,1 Y. Pei, S. Geng, L. Liu, F. Yan i inni. Fel d 1-airway inflammation prevention and treatment by co-immunization vaccine via induction of CD4+CD25-Foxp3+ Treg cells. „Hum Vaccin Immunother”. 9 (5), s. 1019–1031, maj 2013. DOI: 10.4161/hv.23518. PMID: 23324570. 
  156. S. Ring, S.C. Schäfer, K. Mahnke, H.A. Lehr i inni. CD4+ CD25+ regulatory T cells suppress contact hypersensitivity reactions by blocking influx of effector T cells into inflamed tissue. „Eur J Immunol”. 36 (11), s. 2981–2992, listopad 2006. DOI: 10.1002/eji.200636207. PMID: 17048272. 
  157. G.B. Sletten, R. Halvorsen, E. Egaas, T.S. Halstensen. Memory T cell proliferation in cow's milk allergy after CD25+ regulatory T cell removal suggests a role for casein-specific cellular immunity in IgE-mediated but not in non-IgE-mediated cow's milk allergy. „Int Arch Allergy Immunol”. 142 (3), s. 190–198, 2007. DOI: 10.1159/000097021. PMID: 17106206. 
  158. W.G. Shreffler, N. Wanich, M. Moloney, A. Nowak-Wegrzyn i inni. Association of allergen-specific regulatory T cells with the onset of clinical tolerance to milk protein. „J Allergy Clin Immunol”. 123 (1), s. 43–52.e7, styczeń 2009. DOI: 10.1016/j.jaci.2008.09.051. PMID: 19130927. 
  159. M. Smith, M.R. Tourigny, P. Noakes, C.A. Thornton i inni. Children with egg allergy have evidence of reduced neonatal CD4(+)CD25(+)CD127(lo/-) regulatory T cell function. „J Allergy Clin Immunol”. 121 (6), s. 1460–1466, 1466.e1–7, czerwiec 2008. DOI: 10.1016/j.jaci.2008.03.025. PMID: 18455222. 
  160. S. Radulovic, M.R. Jacobson, S.R. Durham, K.T. Nouri-Aria. Grass pollen immunotherapy induces Foxp3-expressing CD4+ CD25+ cells in the nasal mucosa. „J Allergy Clin Immunol”. 121 (6), s. 1467–1472, 1472.e1, czerwiec 2008. DOI: 10.1016/j.jaci.2008.03.013. PMID: 18423565. 
  161. A. Kerstan, C. Albert, D. Klein, E.B. Bröcker i inni. Wasp venom immunotherapy induces activation and homing of CD4(+)CD25(+) forkhead box protein 3-positive regulatory T cells controlling T(H)1 responses. „J Allergy Clin Immunol”. 127 (2), s. 495–501.e1–6, luty 2011. DOI: 10.1016/j.jaci.2010.11.025. PMID: 21195472. 
  162. S. Qin, S.P. Cobbold, H. Pope, J. Elliott i inni. Infectious transplantation tolerance. „Science”. 259 (5097), s. 974–977, luty 1993. PMID: 8094901. 
  163. O. Joffre, T. Santolaria, D. Calise, T. Al Saati i inni. Prevention of acute and chronic allograft rejection with CD4+CD25+Foxp3+ regulatory T lymphocytes. „Nat Med”. 14 (1), s. 88–92, styczeń 2008. DOI: 10.1038/nm1688. PMID: 18066074. 
  164. A.U. Engela, K. Boer, J.I. Roodnat, A.M. Peeters i inni. Genetic variants of FOXP3 influence graft survival in kidney transplant patients. „Hum Immunol”. 74 (6), s. 751–757, czerwiec 2013. DOI: 10.1016/j.humimm.2013.02.008. PMID: 23459079. 
  165. W.P. Min, D. Zhou, T.E. Ichim, G.H. Strejan i inni. Inhibitory feedback loop between tolerogenic dendritic cells and regulatory T cells in transplant tolerance. „J Immunol”. 170 (3), s. 1304–1312, luty 2003. PMID: 12538690. 
  166. X. Yu, C. Huang, B. Song, Y. Xiao i inni. CD4+CD25+ regulatory T cells-derived exosomes prolonged kidney allograft survival in a rat model. „Cell Immunol”. 285 (1-2). s. 62–68. DOI: 10.1016/j.cellimm.2013.06.010. PMID: 24095986. 
  167. S. Gregori, M. Casorati, S. Amuchastegui, S. Smiroldo i inni. Regulatory T cells induced by 1 alpha,25-dihydroxyvitamin D3 and mycophenolate mofetil treatment mediate transplantation tolerance. „J Immunol”. 167 (4), s. 1945–1953, sierpień 2001. PMID: 11489974. 
  168. A. Bushell, M. Karim, C.I. Kingsley, K.J. Wood. Pretransplant blood transfusion without additional immunotherapy generates CD25+CD4+ regulatory T cells: a potential explanation for the blood-transfusion effect. „Transplantation”. 76 (3), s. 449–455, sierpień 2003. DOI: 10.1097/01.TP.0000083043.84630.99. PMID: 12923427. 
  169. L. Graca, S.P. Cobbold, H. Waldmann. Identification of regulatory T cells in tolerated allografts. „J Exp Med”. 195 (12), s. 1641–1646, czerwiec 2002. PMID: 12070291. 
  170. I.E. Dijke, J.H. Velthuis, K. Caliskan, S.S. Korevaar i inni. Intragraft FOXP3 mRNA expression reflects antidonor immune reactivity in cardiac allograft patients. „Transplantation”. 83 (11), s. 1477–1484, czerwiec 2007. DOI: 10.1097/01.tp.0000264997.53153.8b. PMID: 17565321. 
  171. T. Muthukumar, D. Dadhania, R. Ding, C. Snopkowski i inni. Messenger RNA for FOXP3 in the urine of renal-allograft recipients. „N Engl J Med”. 353 (22), s. 2342–2351, grudzień 2005. DOI: 10.1056/NEJMoa051907. PMID: 16319383. 
  172. F. Meloni, P. Vitulo, A.M. Bianco, E. Paschetto i inni. Regulatory CD4+CD25+ T cells in the peripheral blood of lung transplant recipients: correlation with transplant outcome. „Transplantation”. 77 (5), s. 762–766, marzec 2004. PMID: 15021844. 
  173. D. San Segundo, G. Fernández-Fresnedo, E. Rodrigo, J.C. Ruiz i inni. High regulatory T-cell levels at 1 year posttransplantation predict long-term graft survival among kidney transplant recipients. „Transplant Proc”. 44 (9), s. 2538–2541, listopad 2012. DOI: 10.1016/j.transproceed.2012.09.083. PMID: 23146447. 
  174. A. Briem-Richter, A. Leuschner, F. Haag, E. Grabhorn i inni. Cytokine concentrations and regulatory T cells in living donor and deceased donor liver transplant recipients. „Pediatr Transplant”. 17 (2), s. 185–190, marzec 2013. DOI: 10.1111/petr.12044. PMID: 23331338. 
  175. J.L. Cohen, A. Trenado, D. Vasey, D. Klatzmann i inni. CD4(+)CD25(+) immunoregulatory T Cells: new therapeutics for graft-versus-host disease. „J Exp Med”. 196 (3), s. 401–406, sierpień 2002. PMID: 12163568. 
  176. A. Trenado, S. Fisson, E. Braunberger, D. Klatzmann i inni. Ex vivo selection of recipient-type alloantigen-specific CD4(+)CD25(+) immunoregulatory T cells for the control of graft-versus-host disease after allogeneic hematopoietic stem-cell transplantation. „Transplantation”. 77 (1 Suppl), s. S32–34, styczeń 2004. DOI: 10.1097/01.TP.0000106470.07410.CA. PMID: 14726768. 
  177. R.J. Robb, K.E. Lineburg, R.D. Kuns, Y.A. Wilson i inni. Identification and expansion of highly suppressive CD8(+)FoxP3(+) regulatory T cells after experimental allogeneic bone marrow transplantation. „Blood”. 119 (24), s. 5898–5908, czerwiec 2012. DOI: 10.1182/blood-2011-12-396119. PMID: 22538855. 

Star of life.svg Zapoznaj się z zastrzeżeniami dotyczącymi pojęć medycznych i pokrewnych w Wikipedii.