Limfocyty T regulatorowe

Z Wikipedii, wolnej encyklopedii
Skocz do: nawigacja, szukaj

Limfocyty T regulatorowe (Treg), dawniej określane jako supresorowe (Ts) – subpopulacja limfocytów odpowiedzialna za tłumienie zbyt nasilonej lub autoreaktywnej odpowiedzi immunologicznej w sposób swoisty lub nieswoisty dla danego antygenu, jednak nie wywołujący ogólnego upośledzenia odporności. Limfocyty T regulatorowe mogą należeć do limfocytów Tγδ[1], jak i limfocytów Tаβ[2]. Występują wśród limfocytów T charakteryzujących się ekspresją cząsteczek CD4[3] lub CD8[4], mogą także nie wykazywać obecności żadnej z nich[5]. W wąskim znaczeniu limfocyty T regulatorowe to komórki, które wykazują silne działanie hamujące na odpowiedź odpornościową oraz charakteryzują się ekspresją czynnika transkrypcyjnego Foxp3[6]. Jeżeli nie zaznaczono inaczej, w tekście artykułu zasotosowano takie właśnie znaczenie terminu limfocyt Treg.

Mechanizmów działania limfocytów Treg jest wiele: przez wydzielanie hamujących cytokin, supresyjne działanie przez receptory błonowe lub uśmiercenie komórek efektorowych. Ogólnie, komórki Treg odgrywają kluczową rolę w regulacji procesów odpornościowych oraz w rozwoju i utrzymaniu tolerancji immunologicznej, zarówno na poziomie poszczególnych tkanek, jak i na poziomie całego organizmu.

Historia odkryć[edytuj | edytuj kod]

Pod koniec lat 60. XX wieku odkryto, że usunięcie grasicy u noworodków myszy powoduje zahamowanie rozwoju jajników[7]. Początkowo uważano, że efekt ten jest związany z wydzielaniem przez grasicę hormonów regulujących morfogenezę tych narządów, wkrótce wykazano jednak, że zjawisko to ma podłoże w postaci reakcji autoimmunologicznej. W 1970 udowodniono związek chorób autoimmunizacyjnych i wytwarzania tolerancji z limfocytami T[8], co potwierdziły późniejsze badania na wielu innych modelach doświadczalnych. Odkrycia te zapoczątkowały w latach 70. XX wieku poszukiwania limfocytów T odpowiedzialnych za wytworzenie stanu tolerancji immunologicznej, które określono mianem "limfocytów T supresorowych". W ciągu kilku lat zidentyfikowano limfocyty T supresorowe jako zależne od ekspresji genu I-J na komórkach prezentujących antygen[9]. Limfocyty T supresorowe podzielono w dalszej kolejności na subpopulacje Ts1 (wykazujące obecość białka CD4 na powierzchni), Ts2 i Ts3 (obydwie subpopulacje wykazywały obecność białka CD8), które miały hamować różne etapy odpowiedzi odpornościowej[10]. Burzliwy rozwój badań nad limfocytami T supresorowymi został przerwany w połowie lat 80., kiedy okazało się, że locus I-J nie jest związane z immunosupresją[11]. Dodatkowo wykazano związek między wydzielaniem immunosupresyjnych cytokin, takich jak IL-10 i TGF-β, przez niektóre limfocyty T (oznaczone odpowiednio jako Tr1 i Th3)[12][13], co doprowadziło do spadku zainteresowania limfocytami T supresorowymi jako osobną linią rozwojową limfocytów T. Od połowy lat 80. zaczęto wręcz rozpatrywać supresorowe limfocyty T w kategoriach błędnej interpretacji wyników wcześniejszych badań. W tym przypadku uważano, że limfocyty Ts to w rzeczywistości normalne limfocyty Tc, które zabijały własne komórki odpowiedzialne za rozwój odpowiedzi odpornościowej, ale nie różniły się w niczym od limfocytów CD8+ atakujących np. komórki zakażone wirusem[14]. Termin "limfocyt T supresorowy" stał się szybko pojęciem kłopotliwym, a badania na polu zidentyfikowania limfocytów T zdolnych do swoistego hamowania odpowiedzi odpornościowej utknęły w miejscu na okres niemalże dekady[15].

Mimo tych trudności, niektóre grupy badawcze wciąż pracowały nad określeniem cech limfocytów T zdolnych do hamowania odpowiedzi odpornościowej. Rozwój technologii przeciwciał monoklonalnych oraz cytometrii przepływowej pozwolił na coraz dokładniejsze określenie cech limfocytów T supresorowych na podstawie ekspresji określonych białek na powierzchni komórki. W ten sposób zidentyfikowano limfocyty Ts jako populację o niskiej ekspresji białek CD5[16], CD45RB[17] i CD45RC[18]. Problemem jednak pozostawał fakt, iż każda z tych populacji zawierała również komórki efektorowe, tak więc niska ekspresja tych cząsteczek była jedynie skorelowana z właściwościami supresorowymi, ale nie określała żądanej populacji limfocytów T w sposób jednoznaczny. Przełom nastąpił w 1995, kiedy opublikowana została praca Shimona Sakaguchi i współpracowników wskazująca, że za efekt supresorowy odpowiadają limfocyty T CD4+ wykazujące wysoką ekspresję białka CD25, stanowiącego receptor dla IL-2[19]. Dane te były spójne z obserwacjami, że IL-2 i jej receptory są niezbędne dla rozwoju tolerancji immunologicznej[20][21][2]. Odkrycia te doprowadziły do rewitalizacji idei limfocytów T supresorowych i wznowienia badań nad hamowaniem odpowiedzi odpornościowej przez limfocyty T. Ze względu na niesławne znaczenie poprzednio używanego terminu, nowo opisane komórki stopniowo zaczęto określać jako "limfocyty T regulatorowe"[22] (w języku angielskim na polu immunologii słowo regulatory oznacza zwykle regulację negatywną, czyli hamowanie określonego efektu). Kolejnym istotnym wydarzeniem było odkrycie genu i białka Foxp3. Białko to, początkowo nazwane "skurfiną" (ang. scurfy - łuszczyć się), zostało odkryte jako mutacja odpowiedzialna za fenotyp szczepu myszy Scurfy, które charakteryzują się m.in. rozwojem szeregu chorób autoimmunizacyjnych[23]). Białko Foxp3 szybko zostało powiązane z limfocytami T regulatorowymi o wysokiej ekspresji CD25[6][24]. Wraz z kolejnymi odkryciami okazało się, że niedobór limfocytów Treg odgrywa zasadniczą rolę w chorobach alergicznych i autoimmunizacyjnych, zaś ich nadmierne wytwarzanie powiązane jest np. z patogenezą nowotworów. W związku z tym nastąpił znaczny wzrost zainteresowania supresją wywieraną przez limfocyty T: na początku XXI wieku zagadnienia związane z powstawaniem i mechanizmami działania limfocytów Treg są jednymi z podstawowych tematów badań immunologii[15][22].

Nomenklatura[edytuj | edytuj kod]

Limfocyty T regulatorowe to niejednorodna populacja, na którą składają się komórki o różnorodnym immunofenotypie. W najszerszym znaczeniu lifmocyty Treg to limfocyty T wykazujące zdolność do hamowania reakcji odpornościowej. Można tutaj wyróżnić następujące subpopulacje:

  • limfocyty T CD4+CD25+Foxp3+[6] - najszerzej badana populacja komórek regulatorowych, ich cechą charakterystyczną jest ekspresja czynnika transkrypcyjnego Foxp3 przy jednoczesnej wysokiej ekspresji cząsteczki powierzchniowej CD25;
  • limfocyty T CD8+CD25+Foxp3+[25] - subpopulacja analogiczna do poprzednio wymienionej, jednak występująca wśród limfocytów T CD8+. Komórki te są słabiej zbadane od komórek CD4+Foxp3+;
  • limfocyty T regulatorowe typu 1 (Tr1)[13] - komórki o fenotypie CD4+Foxp3-, które wydzielają znaczne ilości IL-10;
  • limfocyty Th3[12] - komórki CD4+Foxp3- wydzielające znaczne ilości TGF-β;
  • limfocyty CD8+CD28-[26] - utożsamiane z wcześniejszymi limfocytami Ts, również nie posiadają ekspresji czynnika Foxp3.

W węższym znaczeniu określenie limfocyt T regulatorowy obejmuje jedynie komórki hamujące odpowiedź odpornościową i wykazujące ekspresję czynnika transkrypcyjnego Foxp3 - są to pierwsze dwie pozycje na powyższej liście. Takie traktowanie terminu limfocyt Treg jest też najczęściej stosowane w literaturze specjalistycznej. Dzieje się tak, ponieważ limfocyty T regulatorowe są jasno zdefiniowane poprzez cechy funkcjonalne oraz obecność charakterystycznego czynnika transkrypcyjnego, co w immunologii jest podstawą wyróżniania głównych populacji limfocytów. Ponadto stanowią one osobną linię rozwojową, wywodzącą się bezpośrednio z grasicy[27][28]. Limfocyty Treg Foxp3+ można w dalszej kolejności podzielić na dwie mniejsze subpopulacje ze względu na pochodzenie[29]:

  • naturalne limfocyty Treg (nTreg) - komórki powstające w grasicy jako osobna linia rozwojowa, sugerowana jest też nazwa limfocyty Treg pochodzenia grasiczego (tTreg) (z ang. thymus-derived Treg cells);
  • indukowane (adoptywne) limfocyty Treg (iTreg lub aTreg) - komórki Treg powstające w tkankach obwodowych, początkowo nie wykazujące ekspresji czynnika Foxp3, ale nabywające go wraz z właściwościami supresyjnymi po pobudzeniu antygenem. W tym wypadku sugerowana jest również nazwa limfocyty Treg pochodzenia obwodowego (pTreg) (z ang. periphery derived Treg cells).

Należy zwrócić uwagę na fakt, że limfocyty Treg uzyskiwane w sposób sztuczny (w warunkach in vitro) mogą różnić się właściwościami od komórek regulatorowych występujących w organizmie[29].

Rozwój limfocytów T regulatorowych[edytuj | edytuj kod]

Limfocyty Treg mogą powstawać zarówno w grasicy, jako osobna linia rozwojowa, jak również w tkankach obowodowych z limfocytów konwencjonalnych. W zależności od miejsca powstawania, warunki niezbędne do uzyskania fenotypu komórki T regulatorowej są różne.

Rozwój limfocytów Treg w grasicy[edytuj | edytuj kod]

Podobnie jak wszystkie pozostałe limfocyty T, komórki Treg powstają w grasicy, rozwijając się ze wspólnej komórki progenitorowej limfocytów. Początkowo rozwój limfocytów konwencjonalnych i regulatorowych jest podobny - zróżnicowanie linii następuje na etapie selekcji negatywnej. Proces ten ma na celu wyeliminowanie takich limfocytów, które mogą reagować na własne antygeny organizmu[30]. Możliwe są tutaj trzy scenariusze:

  • limfocyt nie rozpoznaje własnych antygenów i przechodzi do dalszych etapów dojrzewania[30];
  • limfocyt rozpoznaje własny antygen, co prowadzi do jego apoptozy. W ten sposób komórki autoreaktywne zostają usunięte[30];
  • limfocyt rozpoznaje własny antygen i zostaje skierowany na szlak rozwoju komórek Treg[31][32]. W tym wypadku jednym z kluczowych czynników jest wysokie powinowactwo TCR do danego limfocytu do antygenu[31][33]. Zjawisko negatywnej selekcji komórek Treg zachodzi na końcowym etapie różnicowania tymocytów, w stadium komórek CD4+CD8-[34].

Widać więc, że lifmocyty Treg pochodzące z grasicy (tzw. limfocyty Treg naturalne) mają zdolność do rozpoznawania własnych antygenów, ale efektem ich pobudzenia będzie zahamowanie odpowiedzi odpornościowej. W ten sposób limfocyty nTreg stanowią jeden z poziomów zabezpieczenia organizmu przed autoagresją układu odpornościowego[7][35].

Oprócz powinowactwa TCR do antygenów, na rozwój lifocytów Treg w grasicy wpływają dodatkowe czynniki, takie jak obecność odpowiednich cytokin, sygnałów kostymulujących oraz określonych populacji komórek mikrośrodowiska grasicy.

Jeśli chodzi o cytokiny, już od połowy lat 90. XX wieku wiadomo, że uszkodzenie genu kodującego IL-2 prowadzi do spontanicznego rozwoju chorób autoimmunizacyjnych[36]. W 2002 odkryto, że IL-2 jest niezbędna do rozwoju komórek Treg[37], co logicznie wiązało się z konstytutywną ekspresją CD25, receptora dla IL-2, na powierzchni komórek Treg[19]. U myszy pozbawionych funkcjonalnych genów dla IL-2 lub CD25 dochodzi do znacznego obniżenia produkcji limfocytów Treg[38]. IL-2 niezbędna do rozwoju limfocytów Treg w grasicy najprawdopodobniej jest produkowana przez inne limfocyty T[39] oraz komórki prezentujące antygen[40]. Drugą cytokiną potencjalnie ważną dla rozwoju limfocytów nTreg jest TGF-β. Brak sygnału od TGF-β w trakcie selekcji negatywnej prowadzi do zwiększonej ekspresji białek odpowiedzialnych za apoptozę i zwiększonej śmiertelności komórek Treg, a co za tym idzie, niższym poziomem ich wytwarzania[41]. Rola TGF-β jest jednak niejasna, bowiem inny zespół badawczy wykazał, że cytokina ta jest istotna głównie w powstawaniu limfocytów T regulatorowych na obwodzie, ale nie w grasicy[42].

Spośród sygnałów kostymulujących kluczową rolę odgrywa oddziaływanie CD28 z CD80/CD86. Już w 2000 zidentyfikowano szlaki inicjowane przez CD28 jako jeden z pierwszych sygnałów niezbędnych do wytwarzania komórek Treg[43]. Prawdopodobnie sygnał biegnący od CD28 może rekompensować lub całkowicie zastępować brak sygnału cytokin, szczególnie IL-2[39]. Rola CD28 polega na wzmacnianiu sygnału biegnącego od TCR[39][44]. Jest to zbieżne z obserwacjami dotyczącymi wysokiego powinowactwa TCR komórek nTreg do autoantygenów, bowiem stymulacja poprzez CD28 wzmacnia sygnał TCR[39]. Innymi cząsteczkami kostymulatorowymi, które zdają się odgrywać rolę w rozwoju grasiczych limfocytów Treg, są CD154[45] oraz CD27[46].

Elementami komórkowymi środowiska grasicy stymulującymi rozwój limfocytów Treg są komórki nabłonkowe rdzenia grasicy (mTEC) wykazujące ekspresję czynnika transkrypcyjnego AIRE[47] oraz komórki dendrytyczne[48][49].

Rozwój limfocytów Treg w tkankach obwodowych[edytuj | edytuj kod]

W wyniku pobudzenia konwencjonalnych limfocytów T dochodzi nie tylko do wytworzenia komórek stymulujących odpowiedź odpornościową, ale także do powstania limfocytów Treg z ekspresją Foxp3 (limfocyty Treg indukowane, iTreg)[50][51]. Podobnie jak w przypadku limfocytów nTreg, także w przypadku wytwarzania komórek iTreg niezbędny jest sygnał biegnący od TCR[52] i wydaje się, że również tutaj istotną rolę odgrywa wysokie powinowactwo TCR do antygenu[53].

Jednym z głównych czynników niezbędnych dla wytworzenia limfocytów iTreg jest obecność w środowisku TGF-β[42]. Pozytywny efekt TGF-β na rozwój limfocytów iTreg jest jednak widoczny przy jednoczesnym braku IL-1[54], IL-6[55] i IL-21[56][57], cytokiny te bowiem wspomagają rozwój innej, nietolerogennej subpopulacji komórek T - limfocytów Th17. Szczególnie istotna jest IL-6, ponieważ współdziała ona z TGF-β w przekierowaniu rozwoju do komórek Th17[55]. Także IL-2 jest istotna dla generowania peryferycznych komórek Treg i wydaje się, że współdziała ona w tym procesie z TGF-β[58]. Cytokina ta pobudza również komórki Treg do proliferacji, a następnie stanowi czynnik zapobiegający ich apoptozie[59]. Wytwarzanie limfocytów iTreg jest również stymulowane lub wzmacniane przez kwas retinowy (tretynoinę)[60], metabolit witaminy A, wydzielany między innymi przez tolerogenne komórki dendrytyczne w jelicie[61].

W odróżnieniu od limfocytów nTreg, komórki iTreg nie wymagają kostymulacji ze strony CD28[62], wydaje się natomiast, że ważną rolę może przekazywanie sygnału przez cząsteczkę supresorową CTLA-4, której ekspresja jest wzbudzana przez TGF-β[63].

Spośród komórek prezentujących antygen grupą biorącą udział w generowaniu limfocytów Treg są komórki dendrytyczne CD205+[64][65]. Różne subpopulacje komórek dendrytycznych mogą brać udział w wytwarzaniu limfocytów iTreg w zależności od narządu lub układu doświadczalnego. Przykładowo, w jelitach są to głównie komórki CD103+[61][52], w skórze są to komórki wykazujące ekspresję langeryny i białka RelB[66], zaś w przeszczepie serca wykazano rolę plazmacytoidalnych komórek dendrytycznych[67]. Rola innych komórek prezentujących antygen w wytwarzaniu komórek iTreg nie jest dokładnie poznana, jednak wiadomo, że np. makrofagi płuc, produkujące TGF-β i kwas retinowy, również mogą pełnić funkcję komórek tolerogennych[68].

Szacuje się, że limfocyty iTreg stanowią przeciętnie ok. 4-7% limfocytów Treg w organizmie (reszta to komórki nTreg)[52], jednak w niektórych tkankach indukcja limfocytów Treg może być większa. Najlepiej zbadanym przykładem jest jelito grube, gdzie przynajmniej 50% komórek Treg stanowią komórki iTreg[69]. W przypadku jelita rola komórek Treg polega na hamowaniu odpowiedzi odpornościowej na naturalnie występujące w jelicie bakterie komensalne. Z tego względu generowanie tych komórek bezpośrednio w tkance jelita ma duże znaczenie i następuje nie tylko pod wpływem komórek dendrytycznych CD103+, ale także w wyniku kontaktu z produktami metabolizmu bakterii, takimi jak kwas propionowy czy kwas mlekowy[70][71].

Mechanizmy działania limfocytów T regulatorowych[edytuj | edytuj kod]

Limfocyty T regulatorowe wywierają swoje działanie za pośrednictwem szeregu mechanizmów, które mogą być antygenowo swoiste lub nieswoiste. Mechanizmy te mogą zależeć od bezpośredniego kontaktu limfocytu Treg z komórką docelową, ale możliwa jest też regulacja za pośrednictwem czynników rozpuszczalnych. Należy również podkreślić, że wpływ limfocytów Treg rozciąga się na różne populacje komórek - inne limfocyty T, komórki prezentujące antygen, komórki NK czy też limfocyty B. Mimo że większość mechanizmów supresyjnych ma szerokie działanie, nie należy ich uogólniać - określone działanie może odnosić skutek np. w zależności od tkanki. Przykładowo, IL-10 wydzielana przez limfocyty Treg hamuje wydzielanie interferonu gamma przez limfocyty T w skórze, ale nie wywiera efektu hamującego w węzłach chłonnych[72].

Wydzielanie cytokin immunosupresyjnych[edytuj | edytuj kod]

Jedną z charakterystycznych cech limfocytów Treg jest produkcja cytokin immunosupresyjnych, szczególnie TGF-β, IL-10 i IL-35.

IL-10 jest cytokiną oddziałującą supresyjnie na wiele populacji leukocytów, nie tylko limfocyty, ale także granulocyty, mastocyty czy też komórki prezentujące antygen[73]. IL-10 wydzielana przez limfocyty Treg odgrywa szczególną rolę w regulacji procesów zapalnych w tkankach bezpośrednio kontaktujących się z patogenami[74]: skórze[72] i jelicie[75]. Z tego względu rola IL-10 wydzielanej przez komórki Treg została opisana głównie w kontekście zapaleń jelita. Cytokina ta nie odgrywa roli w chorobach autoimmunizacyjnych ogólnoukładowych[74]. Oprócz limfocytów Treg wykazujących ekspresję czynnika Foxp3, IL-10 jest wydzielana także przez limfocyty T nie wykazujące ekspresji Foxp3 - jest to subpopulacja komórek regulatorowych oznaczona symbolem Tr1, a sekrecja IL-10 stanowi ich podstawowy mechanizm działania[76].

Udział TGF-β w supresorowym efekcie limfocytów Treg jest dyskusyjny, bowiem wyniki opublikowane przez różne zespoły badawcze są sprzeczne. Wiadomo, że myszy z uszkodzonym genem kodującym TGF-β zapadają na choroby autoimmunizacyjne i podobny efekt widoczny jest również u zwierząt, u których gen TGF-β jest uszkodzony jedynie w limfocytach T[77]. Wskazuje to, że wydzielanie TGF-β przez limfocyty Treg jest istotne, co potwierdzono także w innych badaniach[78]. Problematyczne jednak okazały się wyniki innych grup badawczych, w których nie zaobserwowano związku pomiędzy hamującym efektem limfocytów Treg i TGF-β[79][80]. Uważa się, że w odróżnieniu od IL-10, która wykazuje działanie na wiele rodzajów komórek, TGF-β oddziałuje silnie wybiórczo, co powoduje, że efekt tej cytokiny może zależeć od składu komórek w danej tkance, w związku z tym może być on wyraźny w niektórych modelach doświadczalnych i zupełnie niezauważalny w innych. W przypadku układów doświadczalnych, w których wykazano istotną rolę TGF-β w funkcjonowaniu limfocytów Treg, postuluje się dwojakie działanie tej cytokiny. Pierwszy mechanizm polega na wydzielaniu TGF-β, dzięki czemu limfocyt Treg oddziałuje na komórki znajdujące się w pobliżu[78]. Drugi mechanizm polega na ekspresji TGF-β związanego z błoną komórkową limfocytu Treg. W tym wypadku limfocyt musi wejść w bezpośredni kontakt z komórką docelową[81]. Jednym z efektów takiego oddziaływania z innym limfocytem T jest powstanie tzw. tolerancji infekcyjnej: hamowany limfocyt T konwencjonalny reaguje na TGF-β związany z błoną komórki T regulatorowej i w efekcie sam staje się limfocytem regulatorowym, hamującym funkcje kolejnych limfocytów[82].

Trzecią cytokiną, której produkcja jest istotna dla działania limfocytów Treg jest IL-35. U myszy jest ona konstytutywnie produkowana przez limfocyty Treg[83], jednak u człowieka jej wytwarzanie zaczyna się dopiero po długotrwałej stymulacji antygenem[84][85]. Efektem działania IL-35 jest wytworzenie subpopulacji limfocytów T regulatorowych oznaczonych symbolem iTR35, które wydzielają duże ilości IL-35 i silnie hamują odpowiedź odpornościową[86].

Regulacja sygnału aktywującego w limfocytach konwencjonalnych[edytuj | edytuj kod]

Aktywacja limfocytów T rozpoczyna się w momencie rozpoznania antygenu przez TCR i polega na skomplikowanej serii reakcji biochemicznych, prowadzących do aktywacji genów związanych z proliferacją i produkcją cytokin. Limfocyty T regulatorowe, kontaktując się z limfocytami konwencjonalnymi, szybko i efektywnie hamują aktywujący sygnał biegnący od TCR. Wykazano, że supresja zachodzi na kilku poziomach: dotyczy regulacji napływu wapnia do komórki, zahamowania szlaków NF-kB, NFAT[87] i kinaz MAP[88].

Cytoliza komórek docelowych[edytuj | edytuj kod]

Limfocyty Treg mają zdolność do zabijania aktywowanych komórek układu odpornościowego. Mogą tego dokonać za pośrednictwem granzymu B, który jest wytwarzany przez większość limfocytów Treg[89] oraz perforyny i granzymu A, po uprzedni otrzymaniu sygnału za pośrednictwem cząsteczki CD46[90].

Produkcja adenozyny[edytuj | edytuj kod]

Komórki T regulatorowe posiadają na swojej powierzchni dwa białka zdolne do enzymatycznego wytwarzania adenozyny, która wywiera efekt supresorowy. Białko CD39 umożliwia rozkład ATP do ADP lub AMP[91]. Drugim istotnym elementem jest cząsteczka CD73, która z kolei przetwarza AMP do adenozyny[92]. Adenozyna łączy się z kolei ze swoistym receptorem znajdującym się na powierzchni konwencjonalnych limfocytów T, komórek prezentujących antygen oraz granulocytów, co skutkuje hamowaniem ich funkcji. Mechaniz ten jest zależny od dostępności substratów: ATP i AMP są obecne w przestrzeni międzykomórkowej tylko w przypadku uszkodzenia tkanki, np. podczas uszkodzenia mechanicznego czy niedotlenienia[93].

Sekwestracja i regulacja ekspresji interleukiny 2[edytuj | edytuj kod]

IL-2 jest cytokiną kluczową dla limfocytów T. Stymuluje ona ich proliferację i podtrzymuje przy życiu po aktywacji. Ponieważ limfocyty Treg charakteryzują się wysoką ekspresją CD25 - receptora dla IL-2 - możliwe jest zatem, że CD25 będzie wiązać IL-2 na powierzchni limfocytów Treg, tym samym obniżając stężenie tej cytokiny w mikrośrodowisku. Taki mechanizm może prowadzić do apoptozy efektorowych limfocytów T[94]. Inne badania wykazały jednak brak związku między poziomem ekspresji CD25 i sekwestracją IL-2 a supresorowym działaniem komórek Treg[80]. Wiadomo natomiast, że limfocyty Treg mogą powodować zmniejszenie stężenia IL-2 poprzez hamowanie produkcji tej cytokiny przez inne limfocyty T[95]. Ograniczenie dostępności IL-2 przez komórki Treg wydaje się być natomiast istotnym mechanizmem hamującym aktywność komórek NK[96][97]. Wykazano również, że IL-2 wzmacnia hamujące właściwości komórek T regulatorowych, tym samym jej wiązanie przez te limfocyty może działać na zasadzie negatywnego sprzężenia zwrotnego[98][99]. Wydaje się, że podobnie jak w przypadku TGF-β, również efekt supresyjny poprzez wiązanie IL-2 może być silnie zależny od warunków w miejscu zapalenia, co dodatkowo komplikuje złożona kinetyka wydzielania tej cytokiny[100], więc jej rola jest mniej lub bardziej istotna w zależności od etapu reakcji zapalnej.

Supresja za pośrednictwem cAMP[edytuj | edytuj kod]

Cykliczny AMP jest wytwarzany w dużych ilościach przez limfocyty Treg i przedostaje się do komórek docelowych w wyniku bezpośredniego kontaktu. Tworzone są wtedy połączenia (kanały typu "neksus") pomiędzy komórkami i cAMP przedostaje się do cytoplazmy hamowanej komórki[101]. cAMP hamuje nie tylko limfocyty, ale także komórki dendrytyczne i w tym drugim przypadku współdziała z IL-10[102]. We wnętrzu komórki docelowej dochodzi do utworzenia kompleksu cAMP z białkiem ICER, który działa hamująco na ekspresję różnych genów, w tym genów kodujących cytokiny, np. IL-4 i IL-10[103].

Supresja za pośrednictwem cząsteczek powierzchniowych[edytuj | edytuj kod]

Obok związanego z błoną TGF-β oraz enzymatycznych cząsteczek CD39 i CD73, limfocyty Treg posiadają również inne białka powierzchniowe, mające charakter receptorów lub ligandów, które mogą oddziaływać na komórki kontaktujące się z limfocytem regulatorowym. Przykłady takich molekuł to:

  • CTLA-4 - białko to wiąże się z cząsteczkami CD80 i CD86 na komórkach prezentujących antygen. Skutkuje to pobraniem tych cząsteczek przez limfocyt Treg, co powoduje z kolei obniżenie ich poziomu na komórce prezentującej antygen. Ponieważ CD80 i CD86 są kluczowe dla stymulacji limfocytów T, efektem jest zahamowanie ich aktywacji[104];
  • LAG-3 - cząsteczka wiążąca się z białkami MHC klasy II, występującymi na komórkach prezentujących antygen. Efektem działania LAG-3 jest zahamowanie dojrzewania i funkcji APC[105];
  • neuropilina-1 - wzmacnia interakcję pomiędzy limfocytami Treg i komórkami prezentującymi antygen, jak również wywiera efekt hamujący[106]. Ligandem dla neuropiliny-1 w przypadku limfocytów Treg jest semaforyna-4a. Oddziaływanie tych cząsteczek nie jest niezbędne do utrzymania ogólnej tolerancji immunologicznej, jednak odgrywa znaczenie w przypadku zapalenia jelita oraz w generowanie immunosupresorowego środowiska nowotworów[107][108].

Znaczenie medyczne[edytuj | edytuj kod]

Limfocyty T regulatorowe mają zdolność do hamowania odpowiedzi odpornościowej i związane są z tolerancją immunologiczną, z tego też względu ich udział w procesach chorobowych może pożądany lub nie, w zależności od etiologii danego schorzenia. Tak więc w przypadku chorób o podłożu zapalnym, jak choroby autoimmunizacyjne czy choroby alergiczne, napływ komórek Treg i wygaszanie zapalenia wiąże się z zahamowaniem rozwoju choroby, podczas gdy w przypadku chorób związanych z immunosupresją, jak np. w chorobach nowotworowych, obecność limfocytów Treg nasila objawy choroby i przyspiesza jej rozwój. Wydaje się również, że niedobór lub nadmiar limfocytów Treg może być jedną z przyczyn zarówno chorób zapalnych, jak i chorób wynikających z immunosupresji.

Choroby autoimmunizacyjne[edytuj | edytuj kod]

Znaczenie limfocytów Treg, zwłaszcza nTreg, w utrzymaniu centralnej tolerancji immunologicznej powoduje, że komórki te odgrywają zasadniczą rolę w patogenezie chorób o podłożu autoimmunizacyjnym. Chorobą tego typu związaną bezpośrednio z upośledzeniem wytwarzania komórek Treg jest zespół IPEX - choroba charakteryzująca się wielonarządowymi zmianami zapalnymi. Podłożem IPEX jest mutacja w genie Foxp3, co powoduje brak limfocytów Treg i objawy podobne do tych, które obserwuje się u myszy szczepu scurfy[109]. Niedobór limfocytów Treg lub ich funkcji opisano także w przypadku innych układowych chorób autoimmunizacyjnych. Obniżoną liczbę komórek Treg w porównaniu z osobami zdrowymi zaobserwowano u osób z reumatoidalnym zapaleniem stawów[110], zaś u zwierząt doświadczalnych obarczonych tą chorobą zaobserwowano pogorszenie się objawów po usunięciu limfocytów Treg z organizmu[111]. Podobnie w przypadku tocznia układowego rumieniowatego: pacjenci wykazujący objawy choroby cechują się niższą liczbą komórek Treg we krwi[112], ich podwyższenie następuje w wyniku terapii[113], zaś usunięcie limfocytów Treg u zwierząt doświadczalnych powoduje zaostrzenie objawów analogicznego schorzenia[114]. W przypadku tocznia pokazano również, że limfocyty Treg izolowane od pacjentów wykazują obniżoną ekspresję czynnika Foxp3 i upośledzone funkcje regulatorowe[115][116].

Związek komórek Treg z chorobami autoimmunizacyjnymi zademonstrowano również w wielu badaniach dotyczących chorób narządowych, m.in. w cukrzycy typu 1[117] oraz stwardnieniu rozsianym[118].

Choroby zakaźne i pasożytnicze[edytuj | edytuj kod]

Rola limfocytów Treg w chorobach zakaźnych może być z punktu widzenia gospodarza pożądana. W przebiegu zapalenia ostrego, które prowadzi do eliminacji patogenu, limfocyty Treg mogą regulować odpowiednie natężenie reakcji odpornościowej. W modelach zwierzęcych usunięcie komórek Foxp3+ prowadzi do zwiększonej śmiertelności zwierząt w wyniku zakażenia wirusem opryszczki[119], wirusem zachodniego Nilu[120] lub wirusem dengi[121]. Podobne zjawisko zaobserwowano w przypadku chorób pasożytniczych[122][123] i grzybic[124]. We wszystkich tych przypadkach rola komórek Treg polega na hamowaniu nadmiernego rozwoju zapalenia, które może prowadzić do śmierci - limfocyty regulatorowe stanowią zatem rodzaj ujemnego sprzężenia zwrotnego, rozwijającego się równolegle do procesu zapalnego. W odróżnieniu od chorób wirusowych i pasożytniczych, obecność komórek Treg w ostrej fazie zakażenia bakteryjnego związana jest z nasileniem choroby[125][126].

Jeżeli zakażenie ostre nie przynosi rezultatu w postaci pozbycia się patogenu, dochodzi do zakażenia przewlekłego. W tym przypadku ustala się specyficzna równowaga pomiędzy patogenem, którego populacja jest kontrolowana przez układ odpornościowy gospodarza, a gospodarzem, który nie może całkowicie pozbyć się patogenu. Limfocyty Treg są jednym z czynników hamujących dalszą odpowiedź na patogen. Takie działanie komórek regulatorowych po raz pierwszy opisano w przypadku inwazji Leishmania major w skórze. W takiej sytuacji limfocyty Treg działają za pośrednictwem wielu mechanizmów, szczególnie poprzez wydzielanie IL-10[127]. Podobne zjawisko wykazano też w przypadku przewlekłego zakażenia bakteriami Salmonella[126] i Mycobacterium tuberculosis[125].

Choroby nowotworowe[edytuj | edytuj kod]

Według teorii nadzoru immunologicznego rolą układu odpornościowego nie jest jedynie zwalczanie patogenów, ale również eliminowanie komórek nowotworowych. Zgodnie z tym poglądem, aktywność niektórych populacji leukocytów, szczególnie komórek NK i limfocytów Tc, jest kluczowa dla powstrzymania rozwoju nowotworów, natomiast zahamowanie tej aktywności może ułatwić wzrost guza[128]. Liczne badania potwierdziły, iż rzeczywiście w obrębie nowotworów dochodzi do wytworzenia środowiska hamującego przeciwnowotworową odpowiedź odpornościową[129]. Już na początku lat 80. XX wieku wykazano, że upośledzenie mechanizmów nadzoru immunologicznego wynika m.in. z faktu, że wśród limfocytów T występują komórki o charakterze przeciwdziałającym odpowiedzi skierowanej względem komórek nowotworowych[130]. Ze względu na immunosupresyjne właściwości komórek Treg podjęto liczne badania nad ich udziałem w hamowaniu odpowiedzi przeciwnowotworowej. Pod koniec lat 90. wykazano, że usunięcie limfocytów T wykazujących ekspresję CD25 prowadzi do usunięcia nowotworów wszczepionych myszom[131][132]. Limfocyty T regulatorowe występują w guzach nowotworowych, a ich liczba jest pozytywnie skorelowana ze stadium nowotworu - im bardziej zaawansowana choroba, tym więcej komórek Treg[133]. W niektórych chorobach nowotworowych oraz zwierzęcych modelach doświadczalnych zwiększoną frekwencję limfocytów Treg obserwuje się również we krwi[134] oraz w węzłach chłonnych zbierających limfę drenującą guz[135]. W przypadku większości chorób nowotworowych napływ komórek regulatorowych do guza związany jest ze złym rokowaniem, jednak w niektórych przypadkach (np. rak jelita grubego) zwiększona ich liczba jest dobrym prognostykiem[136].

Choroby alergiczne[edytuj | edytuj kod]

W chorobach alergicznych w odpowiedzi na nieszkodliwy antygen dochodzi do wytworzenia złożonej odpowiedzi odpornościowej, zależnej od mastocytów, bazofilów, przeciwciał klasy IgE oraz cytokin produkowanych przez limfocyty Th2. Wydaje się, że komórki T regulatorowe mogą wpływać na większość zjawisk w przebiegu alergii oraz innych rodzajów nadwrażliwości, osłabiając je. Dzieje się tak, ponieważ pobudzenie limfocytów T alergenami powoduje również powstanie limfocytów Treg[137][138].

Limfocyty Treg hamują inicjację odpowiedzi alergicznej poprzez wygaszenie funkcji mastocytów. Następuje to w wyniku bezpośredniego kontaktu między komórkami a efekt jest o mechanizm zależny od produkcji cAMP[139]. Wykazano, że limfocyty Treg oraz komórki Tr1 osłabiają także wydzielanie przeciwciał IgE przez limfocyty B, jednocześnie stymulując produkcję przeciwciał IgG4, charakteryzujących odpowiedź odpornościową typu Th1[140]. Negatywna reglacja wydzielania cytokin typu Th2, szczególnie IL-4, została udowodniona w przypadku limfocytów Tr1[141], natomiast podanie limfocytów Treg myszom obarczonym chorobą alergiczną powoduje zarówno obniżenie ekspresji IL-4, jak i IL-10, czemu towarzyszy obniżenie produkcji przeciwciał IgE i zahamowanie objawów choroby[142][143]. Limfocyty Treg CD4+CD25+ mogą ograniczać napływ komórek zapalnych do miejsca kontaktu z antygenem[144]. Badania pacjentów wykazujących alergię na białka mleka krowiego wskazują również, że nabycie tolerancji na te alergeny pokarmowe jest związane z obecnością limfocytów Treg w błonie śluzowej jelita oraz we krwi[138][145][146].

Niedobór limfocytów Treg może być związany z rozwojem alergii. Badania wykazały, że obniżona liczba limfocytów Treg we krwi pępowinowej jest skorelowana ze zwiększoną zapadalnością noworodków na alergię pokarmową w ciągu pierwszego roku życia[147]. Z drugiej strony, skutecznej immunoterapii chorób alergicznych towarzyszy podwyższenie poziomu limfocytów Treg w tkankach podatnych na kontakt z alergenem[148][149][143].

Transplantologia[edytuj | edytuj kod]

Ze względu na silny efekt immunosupresyjny, limfocyty Treg szybko znalazły się w polu zainteresowania badaczy zajmujących się zagadnieniami związanymi z przeszczepianiem narządów. Udział limfocytów CD4+ w wytwarzaniu tolerancji infekcyjnej po przeszczepieniu narządu został potwierdzony już w 1993[150]. Potwierdzono także, iż podanie myszom limfocytów Treg zapobiega odrzuceniu alloprzeszczepów[151], zaś polimorfizm genu Foxp3 jest powiązany z utrzymaniem przeszczepu[152]. Efekt ten może opierać się nie tylko na oddziaływaniach limfocytów Treg z innymi limfocytami, ale także na wzmocnieniu wytwarzania tolerogennych komórek prezentujących antygen, które będą stymulować powstawanie kolejnych komórek T regulatorowych[153] lub wytwarzaniu egzosomów hamujących odpowiedź odpornościową[154]. Badania na zwierzętach wskazują również, że terapia zapobiegająca odrzucaniu przeszczepów wiąże się ze zwiększeniem frekwencji limfocytów Treg[155]. Transfuzja krwi dawcy również wywołuje powstawanie komórek Treg, co może tłumaczyć, dlaczego transfuzja przed operacją przeszczepienia narządu pozytywnie wpływa na tolerancję przeszczepu[156].

Wydawać by się mogło, że napływ limfocytów T regulatorowych do przeszczepionej tkanki powinien być związany z tolerancją. Wykazano to w niektórych modelach doświadczalnych[157], jednak zwykle jest inaczej - obecność komórek Treg wynika z rozpoczętego procesu zapalnego związanego z odrzucaniem przeszczepu[158]. W przypadku przeszczepu nerki związek ten jest widoczny nie tylko na poziomie samej tkanki, ale zaznacza się również podwyższonym poziomem mRNA dla czynnika Foxp3 w moczu[159]. Wydaje się zatem, że obecność limfocytów Treg w organizmie biorcy, szczególnie we krwi, wiąże się z utrzymaniem stanu tolerancji względem antygenów dawcy[160][161][162], jednak ich obecność w przeszczepionej tkance może być objawem odrzucania.

Specyficznym przypadkiem reakcji odpornościowej związanej z przeszczepem szpiku kostnego jest choroba przeszczep przeciwko gospodarzowi (GVHD). O ile w przypadku innych przeszczepów głównym problemem jest atak układu odpornościowego biorcy na tkanki dawcy, o tyle w przypadku przeszczepu szpiku głównym problemem może być agresja komórek dawcy względem tkanek biorcy - jest to właśnie GVHD. Limfocyty Treg, dzięki swoim immunosupresyjnym właściwościom, mają zdolność do hamowania reakcji GVHD, stąd też ich obecność w przypadku przeszczepów szpiku jest wysoce pożądana[163][164][165].

Star of life.svg Zapoznaj się z zastrzeżeniami dotyczącymi pojęć medycznych i pokrewnych w Wikipedii.

Przypisy

  1. A. Hänninen, LC. Harrison. Gamma delta T cells as mediators of mucosal tolerance: the autoimmune diabetes model.. „Immunol Rev”. 173, s. 109-19, Feb 2000. PMID 10719672. 
  2. 2,0 2,1 H. Suzuki, YW. Zhou, M. Kato, TW. Mak i inni. Normal regulatory alpha/beta T cells effectively eliminate abnormally activated T cells lacking the interleukin 2 receptor beta in vivo.. „J Exp Med”. 190 (11), s. 1561-72, Dec 1999. PMID 10587347. 
  3. M. Miyara, S. Sakaguchi. Human FoxP3(+)CD4(+) regulatory T cells: their knowns and unknowns.. „Immunol Cell Biol”. 89 (3), s. 346-51, Mar 2011. doi:10.1038/icb.2010.137. PMID 21301480. 
  4. L. Lu, H. Cantor. Generation and regulation of CD8(+) regulatory T cells.. „Cell Mol Immunol”. 5 (6), s. 401-6, Dec 2008. doi:10.1038/cmi.2008.50. PMID 19118505. 
  5. K. Fischer, S. Voelkl, J. Heymann, GK. Przybylski i inni. Isolation and characterization of human antigen-specific TCR alpha beta+ CD4(-)CD8- double-negative regulatory T cells.. „Blood”. 105 (7), s. 2828-35, Apr 2005. doi:10.1182/blood-2004-07-2583. PMID 15572590. 
  6. 6,0 6,1 6,2 S. Hori, T. Nomura, S. Sakaguchi. Control of regulatory T cell development by the transcription factor Foxp3.. „Science”. 299 (5609), s. 1057-61, Feb 2003. doi:10.1126/science.1079490. PMID 12522256. 
  7. 7,0 7,1 Y. Nishizuka, T. Sakakura. Thymus and reproduction: sex-linked dysgenesia of the gonad after neonatal thymectomy in mice.. „Science”. 166 (3906), s. 753-5, Nov 1969. PMID 5823314. 
  8. RK. Gershon, K. Kondo. Cell interactions in the induction of tolerance: the role of thymic lymphocytes.. „Immunology”. 18 (5), s. 723-37, May 1970. PMID 4911896. 
  9. DB Murphy, LA Herzenberg, KO Okumura, LA Herzenberg, HO McDevitt. A new I subregion (I-J) marked by a locus (Ia-4) controlling surface determinants on suppressor T lymphocytes. „J Exp Med”. 144 (3), s. 699-712, 1976. 
  10. S. Schatten, JA. Drebin, LL. Perry, W. Chung i inni. Regulation of the immune response to tumor antigens. X. Activation of third-order suppressor T cells that abrogate anti-tumor immune responses.. „J Immunol”. 133 (2), s. 1064-9, Aug 1984. PMID 6234349. 
  11. BR. Bloom, P. Salgame, B. Diamond. Revisiting and revising suppressor T cells.. „Immunol Today”. 13 (4), s. 131-6, Apr 1992. doi:10.1016/0167-5699(92)90110-S. PMID 1533765. 
  12. 12,0 12,1 Y. Chen, VK. Kuchroo, J. Inobe, DA. Hafler i inni. Regulatory T cell clones induced by oral tolerance: suppression of autoimmune encephalomyelitis.. „Science”. 265 (5176), s. 1237-40, Aug 1994. PMID 7520605. 
  13. 13,0 13,1 H. Groux, A. O'Garra, M. Bigler, M. Rouleau i inni. A CD4+ T-cell subset inhibits antigen-specific T-cell responses and prevents colitis.. „Nature”. 389 (6652), s. 737-42, Oct 1997. doi:10.1038/39614. PMID 9338786. 
  14. P. Pereira, EL. Larsson-Sciard, A. Coutinho, A. Bandeira. Suppressor versus cytolytic CD8+ T lymphocytes: where are the artefacts?. „Scand J Immunol”. 27 (6), s. 625-8, Jun 1988. PMID 2969138. 
  15. 15,0 15,1 TT. MacDonald. Suppressor T cells, rebranded as regulatory T cells, emerge from the wilderness bearing surface markers.. „Gut”. 51 (3), s. 311-2, Sep 2002. PMID 12171947. 
  16. S. Sakaguchi, K. Fukuma, K. Kuribayashi, T. Masuda. Organ-specific autoimmune diseases induced in mice by elimination of T cell subset. I. Evidence for the active participation of T cells in natural self-tolerance; deficit of a T cell subset as a possible cause of autoimmune disease.. „J Exp Med”. 161 (1), s. 72-87, Jan 1985. PMID 3871469. 
  17. F. Powrie, D. Mason. OX-22high CD4+ T cells induce wasting disease with multiple organ pathology: prevention by the OX-22low subset.. „J Exp Med”. 172 (6), s. 1701-8, Dec 1990. PMID 2258700. 
  18. F. Powrie, MW. Leach, S. Mauze, LB. Caddle i inni. Phenotypically distinct subsets of CD4+ T cells induce or protect from chronic intestinal inflammation in C. B-17 scid mice.. „Int Immunol”. 5 (11), s. 1461-71, Nov 1993. PMID 7903159. 
  19. 19,0 19,1 S. Sakaguchi, N. Sakaguchi, M. Asano, M. Itoh i inni. Immunologic self-tolerance maintained by activated T cells expressing IL-2 receptor alpha-chains (CD25). Breakdown of a single mechanism of self-tolerance causes various autoimmune diseases.. „J Immunol”. 155 (3), s. 1151-64, Aug 1995. PMID 7636184. 
  20. H. Schorle, T. Holtschke, T. Hünig, A. Schimpl i inni. Development and function of T cells in mice rendered interleukin-2 deficient by gene targeting.. „Nature”. 352 (6336), s. 621-4, Aug 1991. doi:10.1038/352621a0. PMID 1830926. 
  21. DM. Willerford, J. Chen, JA. Ferry, L. Davidson i inni. Interleukin-2 receptor alpha chain regulates the size and content of the peripheral lymphoid compartment.. „Immunity”. 3 (4), s. 521-30, Oct 1995. PMID 7584142. 
  22. 22,0 22,1 EM. Shevach. The resurrection of T cell-mediated suppression.. „J Immunol”. 186 (7), s. 3805-7, Apr 2011. doi:10.4049/jimmunol.1100364. PMID 21422250. 
  23. RS. Wildin, F. Ramsdell, J. Peake, F. Faravelli i inni. X-linked neonatal diabetes mellitus, enteropathy and endocrinopathy syndrome is the human equivalent of mouse scurfy.. „Nat Genet”. 27 (1), s. 18-20, Jan 2001. doi:10.1038/83707. PMID 11137992. 
  24. JD. Fontenot, MA. Gavin, AY. Rudensky. Foxp3 programs the development and function of CD4+CD25+ regulatory T cells.. „Nat Immunol”. 4 (4), s. 330-6, Apr 2003. doi:10.1038/ni904. PMID 12612578. 
  25. Y. Kiniwa, Y. Miyahara, HY. Wang, W. Peng i inni. CD8+ Foxp3+ regulatory T cells mediate immunosuppression in prostate cancer.. „Clin Cancer Res”. 13 (23), s. 6947-58, Dec 2007. doi:10.1158/1078-0432.CCR-07-0842. PMID 18056169. 
  26. Z. Liu, S. Tugulea, R. Cortesini, N. Suciu-Foca. Specific suppression of T helper alloreactivity by allo-MHC class I-restricted CD8+CD28- T cells.. „Int Immunol”. 10 (6), s. 775-83, Jun 1998. PMID 9678758. 
  27. M. Itoh, T. Takahashi, N. Sakaguchi, Y. Kuniyasu i inni. Thymus and autoimmunity: production of CD25+CD4+ naturally anergic and suppressive T cells as a key function of the thymus in maintaining immunologic self-tolerance.. „J Immunol”. 162 (9), s. 5317-26, May 1999. PMID 10228007. 
  28. WF. Ng, PJ. Duggan, F. Ponchel, G. Matarese i inni. Human CD4(+)CD25(+) cells: a naturally occurring population of regulatory T cells.. „Blood”. 98 (9), s. 2736-44, Nov 2001. PMID 11675346. 
  29. 29,0 29,1 AK. Abbas, C. Benoist, JA. Bluestone, DJ. Campbell i inni. Regulatory T cells: recommendations to simplify the nomenclature.. „Nat Immunol”. 14 (4), s. 307-8, Apr 2013. doi:10.1038/ni.2554. PMID 23507634. 
  30. 30,0 30,1 30,2 TM. McCaughtry, KA. Hogquist. Central tolerance: what have we learned from mice?. „Semin Immunopathol”. 30 (4), s. 399-409, Dec 2008. doi:10.1007/s00281-008-0137-0. PMID 19015857. 
  31. 31,0 31,1 A. Coutinho, I. Caramalho, E. Seixas, J. Demengeot. Thymic commitment of regulatory T cells is a pathway of TCR-dependent selection that isolates repertoires undergoing positive or negative selection.. „Curr Top Microbiol Immunol”. 293, s. 43-71, 2005. PMID 15981475. 
  32. JL. Bautista, CW. Lio, SK. Lathrop, K. Forbush i inni. Intraclonal competition limits the fate determination of regulatory T cells in the thymus.. „Nat Immunol”. 10 (6), s. 610-7, Jun 2009. doi:10.1038/ni.1739. PMID 19430476. 
  33. LM. Relland, MK. Mishra, D. Haribhai, B. Edwards i inni. Affinity-based selection of regulatory T cells occurs independent of agonist-mediated induction of Foxp3 expression.. „J Immunol”. 182 (3), s. 1341-50, Feb 2009. PMID 19155480. 
  34. HM. Lee, CS. Hsieh. Rare development of Foxp3+ thymocytes in the CD4+CD8+ subset.. „J Immunol”. 183 (4), s. 2261-6, Aug 2009. doi:10.4049/jimmunol.0901304. PMID 19620303. 
  35. B. Seddon, D. Mason. Regulatory T cells in the control of autoimmunity: the essential role of transforming growth factor beta and interleukin 4 in the prevention of autoimmune thyroiditis in rats by peripheral CD4(+)CD45RC- cells and CD4(+)CD8(-) thymocytes.. „J Exp Med”. 189 (2), s. 279-88, Jan 1999. PMID 9892610. 
  36. S. Krämer, A. Schimpl, T. Hünig. Immunopathology of interleukin (IL) 2-deficient mice: thymus dependence and suppression by thymus-dependent cells with an intact IL-2 gene.. „J Exp Med”. 182 (6), s. 1769-76, Dec 1995. PMID 7500021. 
  37. GC. Furtado, MA. Curotto de Lafaille, N. Kutchukhidze, JJ. Lafaille. Interleukin 2 signaling is required for CD4(+) regulatory T cell function.. „J Exp Med”. 196 (6), s. 851-7, Sep 2002. PMID 12235217. 
  38. JD. Fontenot, JP. Rasmussen, MA. Gavin, AY. Rudensky. A function for interleukin 2 in Foxp3-expressing regulatory T cells.. „Nat Immunol”. 6 (11), s. 1142-51, Nov 2005. doi:10.1038/ni1263. PMID 16227984. 
  39. 39,0 39,1 39,2 39,3 X. Tai, M. Cowan, L. Feigenbaum, A. Singer. CD28 costimulation of developing thymocytes induces Foxp3 expression and regulatory T cell differentiation independently of interleukin 2.. „Nat Immunol”. 6 (2), s. 152-62, Feb 2005. doi:10.1038/ni1160. PMID 15640801. 
  40. F. Granucci, C. Vizzardelli, N. Pavelka, S. Feau i inni. Inducible IL-2 production by dendritic cells revealed by global gene expression analysis.. „Nat Immunol”. 2 (9), s. 882-8, Sep 2001. doi:10.1038/ni0901-882. PMID 11526406. 
  41. W. Ouyang, O. Beckett, Q. Ma, MO. Li. Transforming growth factor-beta signaling curbs thymic negative selection promoting regulatory T cell development.. „Immunity”. 32 (5), s. 642-53, May 2010. doi:10.1016/j.immuni.2010.04.012. PMID 20471291. 
  42. 42,0 42,1 JC. Marie, JJ. Letterio, M. Gavin, AY. Rudensky. TGF-beta1 maintains suppressor function and Foxp3 expression in CD4+CD25+ regulatory T cells.. „J Exp Med”. 201 (7), s. 1061-7, Apr 2005. doi:10.1084/jem.20042276. PMID 15809351. 
  43. B. Salomon, DJ. Lenschow, L. Rhee, N. Ashourian i inni. B7/CD28 costimulation is essential for the homeostasis of the CD4+CD25+ immunoregulatory T cells that control autoimmune diabetes.. „Immunity”. 12 (4), s. 431-40, Apr 2000. PMID 10795741. 
  44. M. Hinterberger, G. Wirnsberger, L. Klein. B7/CD28 in central tolerance: costimulation promotes maturation of regulatory T cell precursors and prevents their clonal deletion.. „Front Immunol”. 2, s. 30, 2011. doi:10.3389/fimmu.2011.00030. PMID 22566820. 
  45. PJ. Spence, EA. Green. Foxp3+ regulatory T cells promiscuously accept thymic signals critical for their development.. „Proc Natl Acad Sci U S A”. 105 (3), s. 973-8, Jan 2008. doi:10.1073/pnas.0709071105. PMID 18198277. 
  46. JM. Coquet, JC. Ribot, N. Bąbała, S. Middendorp i inni. Epithelial and dendritic cells in the thymic medulla promote CD4+Foxp3+ regulatory T cell development via the CD27-CD70 pathway.. „J Exp Med”. 210 (4), s. 715-28, Apr 2013. doi:10.1084/jem.20112061. PMID 23547099. 
  47. K. Aschenbrenner, LM. D'Cruz, EH. Vollmann, M. Hinterberger i inni. Selection of Foxp3+ regulatory T cells specific for self antigen expressed and presented by Aire+ medullary thymic epithelial cells.. „Nat Immunol”. 8 (4), s. 351-8, Apr 2007. doi:10.1038/ni1444. PMID 17322887. 
  48. AI. Proietto, S. van Dommelen, P. Zhou, A. Rizzitelli i inni. Dendritic cells in the thymus contribute to T-regulatory cell induction.. „Proc Natl Acad Sci U S A”. 105 (50), s. 19869-74, Dec 2008. doi:10.1073/pnas.0810268105. PMID 19073916. 
  49. AI. Proietto, S. van Dommelen, L. Wu. The impact of circulating dendritic cells on the development and differentiation of thymocytes.. „Immunol Cell Biol”. 87 (1), s. 39-45, Jan 2009. doi:10.1038/icb.2008.86. PMID 19048018. 
  50. I. Apostolou, H. von Boehmer. In vivo instruction of suppressor commitment in naive T cells.. „J Exp Med”. 199 (10), s. 1401-8, May 2004. doi:10.1084/jem.20040249. PMID 15148338. 
  51. D. Mucida, N. Kutchukhidze, A. Erazo, M. Russo i inni. Oral tolerance in the absence of naturally occurring Tregs.. „J Clin Invest”. 115 (7), s. 1923-33, Jul 2005. doi:10.1172/JCI24487. PMID 15937545. 
  52. 52,0 52,1 52,2 SK. Lathrop, NA. Santacruz, D. Pham, J. Luo i inni. Antigen-specific peripheral shaping of the natural regulatory T cell population.. „J Exp Med”. 205 (13), s. 3105-17, Dec 2008. doi:10.1084/jem.20081359. PMID 19064700. 
  53. RA. Gottschalk, E. Corse, JP. Allison. TCR ligand density and affinity determine peripheral induction of Foxp3 in vivo.. „J Exp Med”. 207 (8), s. 1701-11, Aug 2010. doi:10.1084/jem.20091999. PMID 20660617. 
  54. S. Ikeda, S. Saijo, MA. Murayama, K. Shimizu i inni. Excess IL-1 Signaling Enhances the Development of Th17 Cells by Downregulating TGF-β-Induced Foxp3 Expression.. „J Immunol”. 192 (4), s. 1449-58, Feb 2014. doi:10.4049/jimmunol.1300387. PMID 24431229. 
  55. 55,0 55,1 E. Bettelli, Y. Carrier, W. Gao, T. Korn i inni. Reciprocal developmental pathways for the generation of pathogenic effector TH17 and regulatory T cells.. „Nature”. 441 (7090), s. 235-8, May 2006. doi:10.1038/nature04753. PMID 16648838. 
  56. G. Monteleone, F. Pallone, TT. MacDonald. Interleukin-21: a critical regulator of the balance between effector and regulatory T-cell responses.. „Trends Immunol”. 29 (6), s. 290-4, Jun 2008. doi:10.1016/j.it.2008.02.008. PMID 18440864. 
  57. T. Korn, E. Bettelli, W. Gao, A. Awasthi i inni. IL-21 initiates an alternative pathway to induce proinflammatory T(H)17 cells.. „Nature”. 448 (7152), s. 484-7, Jul 2007. doi:10.1038/nature05970. PMID 17581588. 
  58. TS. Davidson, RJ. DiPaolo, J. Andersson, EM. Shevach. Cutting Edge: IL-2 is essential for TGF-beta-mediated induction of Foxp3+ T regulatory cells.. „J Immunol”. 178 (7), s. 4022-6, Apr 2007. PMID 17371955. 
  59. LM. D'Cruz, L. Klein. Development and function of agonist-induced CD25+Foxp3+ regulatory T cells in the absence of interleukin 2 signaling.. „Nat Immunol”. 6 (11), s. 1152-9, Nov 2005. doi:10.1038/ni1264. PMID 16227983. 
  60. MJ. Benson, K. Pino-Lagos, M. Rosemblatt, RJ. Noelle. All-trans retinoic acid mediates enhanced T reg cell growth, differentiation, and gut homing in the face of high levels of co-stimulation.. „J Exp Med”. 204 (8), s. 1765-74, Aug 2007. doi:10.1084/jem.20070719. PMID 17620363. 
  61. 61,0 61,1 CM. Sun, JA. Hall, RB. Blank, N. Bouladoux i inni. Small intestine lamina propria dendritic cells promote de novo generation of Foxp3 T reg cells via retinoic acid.. „J Exp Med”. 204 (8), s. 1775-85, Aug 2007. doi:10.1084/jem.20070602. PMID 17620362. 
  62. JM. Kim, A. Rudensky. The role of the transcription factor Foxp3 in the development of regulatory T cells.. „Immunol Rev”. 212, s. 86-98, Aug 2006. doi:10.1111/j.0105-2896.2006.00426.x. PMID 16903908. 
  63. SG. Zheng, JH. Wang, W. Stohl, KS. Kim i inni. TGF-beta requires CTLA-4 early after T cell activation to induce FoxP3 and generate adaptive CD4+CD25+ regulatory cells.. „J Immunol”. 176 (6), s. 3321-9, Mar 2006. PMID 16517699. 
  64. V. Kronin, L. Wu, S. Gong, MC. Nussenzweig i inni. DEC-205 as a marker of dendritic cells with regulatory effects on CD8 T cell responses.. „Int Immunol”. 12 (5), s. 731-5, May 2000. PMID 10784619. 
  65. K. Kretschmer, TS. Heng, H. von Boehmer. De novo production of antigen-specific suppressor cells in vivo.. „Nat Protoc”. 1 (2), s. 653-61, 2006. PMID 17802642. 
  66. H. Azukizawa, A. Döhler, N. Kanazawa, A. Nayak i inni. Steady state migratory RelB+ langerin+ dermal dendritic cells mediate peripheral induction of antigen-specific CD4+ CD25+ Foxp3+ regulatory T cells.. „Eur J Immunol”. 41 (5), s. 1420-34, May 2011. doi:10.1002/eji.201040930. PMID 21469094. 
  67. JC. Ochando, C. Homma, Y. Yang, A. Hidalgo i inni. Alloantigen-presenting plasmacytoid dendritic cells mediate tolerance to vascularized grafts.. „Nat Immunol”. 7 (6), s. 652-62, Jun 2006. doi:10.1038/ni1333. PMID 16633346. 
  68. P. Soroosh, TA. Doherty, W. Duan, AK. Mehta i inni. Lung-resident tissue macrophages generate Foxp3+ regulatory T cells and promote airway tolerance.. „J Exp Med”. 210 (4), s. 775-88, Apr 2013. doi:10.1084/jem.20121849. PMID 23547101. 
  69. Y. Zheng, S. Josefowicz, A. Chaudhry, XP. Peng i inni. Role of conserved non-coding DNA elements in the Foxp3 gene in regulatory T-cell fate.. „Nature”. 463 (7282), s. 808-12, Feb 2010. doi:10.1038/nature08750. PMID 20072126. 
  70. N. Arpaia, C. Campbell, X. Fan, S. Dikiy i inni. Metabolites produced by commensal bacteria promote peripheral regulatory T-cell generation.. „Nature”. 504 (7480), s. 451-5, Dec 2013. doi:10.1038/nature12726. PMID 24226773. 
  71. Y. Furusawa, Y. Obata, S. Fukuda, TA. Endo i inni. Commensal microbe-derived butyrate induces the differentiation of colonic regulatory T cells.. „Nature”. 504 (7480), s. 446-50, Dec 2013. doi:10.1038/nature12721. PMID 24226770. 
  72. 72,0 72,1 DK. Sojka, DJ. Fowell. Regulatory T cells inhibit acute IFN-γ synthesis without blocking T-helper cell type 1 (Th1) differentiation via a compartmentalized requirement for IL-10.. „Proc Natl Acad Sci U S A”. 108 (45), s. 18336-41, Nov 2011. doi:10.1073/pnas.1110566108. PMID 22025707. 
  73. KW. Moore, R. de Waal Malefyt, RL. Coffman, A. O'Garra. Interleukin-10 and the interleukin-10 receptor.. „Annu Rev Immunol”. 19, s. 683-765, 2001. doi:10.1146/annurev.immunol.19.1.683. PMID 11244051. 
  74. 74,0 74,1 YP. Rubtsov, JP. Rasmussen, EY. Chi, J. Fontenot i inni. Regulatory T cell-derived interleukin-10 limits inflammation at environmental interfaces.. „Immunity”. 28 (4), s. 546-58, Apr 2008. doi:10.1016/j.immuni.2008.02.017. PMID 18387831. 
  75. C. Asseman, S. Mauze, MW. Leach, RL. Coffman i inni. An essential role for interleukin 10 in the function of regulatory T cells that inhibit intestinal inflammation.. „J Exp Med”. 190 (7), s. 995-1004, Oct 1999. PMID 10510089. 
  76. MG. Roncarolo, S. Gregori, M. Battaglia, R. Bacchetta i inni. Interleukin-10-secreting type 1 regulatory T cells in rodents and humans.. „Immunol Rev”. 212, s. 28-50, Aug 2006. doi:10.1111/j.0105-2896.2006.00420.x. PMID 16903904. 
  77. MO. Li, S. Sanjabi, RA. Flavell. Transforming growth factor-beta controls development, homeostasis, and tolerance of T cells by regulatory T cell-dependent and -independent mechanisms.. „Immunity”. 25 (3), s. 455-71, Sep 2006. doi:10.1016/j.immuni.2006.07.011. PMID 16973386. 
  78. 78,0 78,1 MK. Levings, R. Sangregorio, C. Sartirana, AL. Moschin i inni. Human CD25+CD4+ T suppressor cell clones produce transforming growth factor beta, but not interleukin 10, and are distinct from type 1 T regulatory cells.. „J Exp Med”. 196 (10), s. 1335-46, Nov 2002. PMID 12438424. 
  79. C. Baecher-Allan, V. Viglietta, DA. Hafler. Inhibition of human CD4(+)CD25(+high) regulatory T cell function.. „J Immunol”. 169 (11), s. 6210-7, Dec 2002. PMID 12444126. 
  80. 80,0 80,1 N. Oberle, N. Eberhardt, CS. Falk, PH. Krammer i inni. Rapid suppression of cytokine transcription in human CD4+CD25 T cells by CD4+Foxp3+ regulatory T cells: independence of IL-2 consumption, TGF-beta, and various inhibitors of TCR signaling.. „J Immunol”. 179 (6), s. 3578-87, Sep 2007. PMID 17785792. 
  81. K. Nakamura, A. Kitani, W. Strober. Cell contact-dependent immunosuppression by CD4(+)CD25(+) regulatory T cells is mediated by cell surface-bound transforming growth factor beta.. „J Exp Med”. 194 (5), s. 629-44, Sep 2001. PMID 11535631. 
  82. J. Andersson, DQ. Tran, M. Pesu, TS. Davidson i inni. CD4+ FoxP3+ regulatory T cells confer infectious tolerance in a TGF-beta-dependent manner.. „J Exp Med”. 205 (9), s. 1975-81, Sep 2008. doi:10.1084/jem.20080308. PMID 18710931. 
  83. LW. Collison, CJ. Workman, TT. Kuo, K. Boyd i inni. The inhibitory cytokine IL-35 contributes to regulatory T-cell function.. „Nature”. 450 (7169), s. 566-9, Nov 2007. doi:10.1038/nature06306. PMID 18033300. 
  84. E. Bardel, F. Larousserie, P. Charlot-Rabiega, A. Coulomb-L'Herminé i inni. Human CD4+ CD25+ Foxp3+ regulatory T cells do not constitutively express IL-35.. „J Immunol”. 181 (10), s. 6898-905, Nov 2008. PMID 18981109. 
  85. V. Chaturvedi, LW. Collison, CS. Guy, CJ. Workman i inni. Cutting edge: Human regulatory T cells require IL-35 to mediate suppression and infectious tolerance.. „J Immunol”. 186 (12), s. 6661-6, Jun 2011. doi:10.4049/jimmunol.1100315. PMID 21576509. 
  86. LW. Collison, V. Chaturvedi, AL. Henderson, PR. Giacomin i inni. IL-35-mediated induction of a potent regulatory T cell population.. „Nat Immunol”. 11 (12), s. 1093-101, Dec 2010. doi:10.1038/ni.1952. PMID 20953201. 
  87. A. Schmidt, N. Oberle, EM. Weiss, D. Vobis i inni. Human regulatory T cells rapidly suppress T cell receptor-induced Ca(2+), NF-κB, and NFAT signaling in conventional T cells.. „Sci Signal”. 4 (204), s. ra90, Dec 2011. doi:10.1126/scisignal.2002179. PMID 22375050. 
  88. D. Baatar, PB. Olkhanud, V. Wells, FE. Indig i inni. Tregs utilize beta-galactoside-binding protein to transiently inhibit PI3K/p21ras activity of human CD8+ T cells to block their TCR-mediated ERK activity and proliferation.. „Brain Behav Immun”. 23 (7), s. 1028-37, Oct 2009. doi:10.1016/j.bbi.2009.06.003. PMID 19520156. 
  89. DC. Gondek, LF. Lu, SA. Quezada, S. Sakaguchi i inni. Cutting edge: contact-mediated suppression by CD4+CD25+ regulatory cells involves a granzyme B-dependent, perforin-independent mechanism.. „J Immunol”. 174 (4), s. 1783-6, Feb 2005. PMID 15699103. 
  90. WJ. Grossman, JW. Verbsky, W. Barchet, M. Colonna i inni. Human T regulatory cells can use the perforin pathway to cause autologous target cell death.. „Immunity”. 21 (4), s. 589-601, Oct 2004. doi:10.1016/j.immuni.2004.09.002. PMID 15485635. 
  91. G. Borsellino, M. Kleinewietfeld, D. Di Mitri, A. Sternjak i inni. Expression of ectonucleotidase CD39 by Foxp3+ Treg cells: hydrolysis of extracellular ATP and immune suppression.. „Blood”. 110 (4), s. 1225-32, Aug 2007. doi:10.1182/blood-2006-12-064527. PMID 17449799. 
  92. JJ. Kobie, PR. Shah, L. Yang, JA. Rebhahn i inni. T regulatory and primed uncommitted CD4 T cells express CD73, which suppresses effector CD4 T cells by converting 5'-adenosine monophosphate to adenosine.. „J Immunol”. 177 (10), s. 6780-6, Nov 2006. PMID 17082591. 
  93. PB. Ernst, JC. Garrison, LF. Thompson. Much ado about adenosine: adenosine synthesis and function in regulatory T cell biology.. „J Immunol”. 185 (4), s. 1993-8, Aug 2010. doi:10.4049/jimmunol.1000108. PMID 20686167. 
  94. P. Pandiyan, L. Zheng, S. Ishihara, J. Reed i inni. CD4+CD25+Foxp3+ regulatory T cells induce cytokine deprivation-mediated apoptosis of effector CD4+ T cells.. „Nat Immunol”. 8 (12), s. 1353-62, Dec 2007. doi:10.1038/ni1536. PMID 17982458. 
  95. AM. Thornton, EM. Shevach. CD4+CD25+ immunoregulatory T cells suppress polyclonal T cell activation in vitro by inhibiting interleukin 2 production.. „J Exp Med”. 188 (2), s. 287-96, Jul 1998. PMID 9670041. 
  96. G. Gasteiger, S. Hemmers, MA. Firth, A. Le Floc'h i inni. IL-2-dependent tuning of NK cell sensitivity for target cells is controlled by regulatory T cells.. „J Exp Med”. 210 (6), s. 1167-78, Jun 2013. doi:10.1084/jem.20122462. PMID 23650441. 
  97. J. Sitrin, A. Ring, KC. Garcia, C. Benoist i inni. Regulatory T cells control NK cells in an insulitic lesion by depriving them of IL-2.. „J Exp Med”. 210 (6), s. 1153-65, Jun 2013. doi:10.1084/jem.20122248. PMID 23650440. 
  98. M. de la Rosa, S. Rutz, H. Dorninger, A. Scheffold. Interleukin-2 is essential for CD4+CD25+ regulatory T cell function.. „Eur J Immunol”. 34 (9), s. 2480-8, Sep 2004. doi:10.1002/eji.200425274. PMID 15307180. 
  99. DQ. Tran, DD. Glass, G. Uzel, DA. Darnell i inni. Analysis of adhesion molecules, target cells, and role of IL-2 in human FOXP3+ regulatory T cell suppressor function.. „J Immunol”. 182 (5), s. 2929-38, Mar 2009. doi:10.4049/jimmunol.0803827. PMID 19234188. 
  100. AV. Villarino, CM. Tato, JS. Stumhofer, Z. Yao i inni. Helper T cell IL-2 production is limited by negative feedback and STAT-dependent cytokine signals.. „J Exp Med”. 204 (1), s. 65-71, Jan 2007. doi:10.1084/jem.20061198. PMID 17227909. 
  101. T. Bopp, C. Becker, M. Klein, S. Klein-Hessling i inni. Cyclic adenosine monophosphate is a key component of regulatory T cell-mediated suppression.. „J Exp Med”. 204 (6), s. 1303-10, Jun 2007. doi:10.1084/jem.20062129. PMID 17502663. 
  102. M. Fassbender, B. Gerlitzki, N. Ullrich, C. Lupp i inni. Cyclic adenosine monophosphate and IL-10 coordinately contribute to nTreg cell-mediated suppression of dendritic cell activation.. „Cell Immunol”. 265 (2), s. 91-6, 2010. doi:10.1016/j.cellimm.2010.07.007. PMID 20728078. 
  103. J. Bodor, J. Bodorova, RE. Gress. Suppression of T cell function: a potential role for transcriptional repressor ICER.. „J Leukoc Biol”. 67 (6), s. 774-9, Jun 2000. PMID 10857848. 
  104. K. Wing, Y. Onishi, P. Prieto-Martin, T. Yamaguchi i inni. CTLA-4 control over Foxp3+ regulatory T cell function.. „Science”. 322 (5899), s. 271-5, Oct 2008. doi:10.1126/science.1160062. PMID 18845758. 
  105. B. Liang, C. Workman, J. Lee, C. Chew i inni. Regulatory T cells inhibit dendritic cells by lymphocyte activation gene-3 engagement of MHC class II.. „J Immunol”. 180 (9), s. 5916-26, May 2008. PMID 18424711. 
  106. BD. Solomon, C. Mueller, WJ. Chae, LM. Alabanza i inni. Neuropilin-1 attenuates autoreactivity in experimental autoimmune encephalomyelitis.. „Proc Natl Acad Sci U S A”. 108 (5), s. 2040-5, Feb 2011. doi:10.1073/pnas.1008721108. PMID 21245328. 
  107. GM. Delgoffe, SR. Woo, ME. Turnis, DM. Gravano i inni. Stability and function of regulatory T cells is maintained by a neuropilin-1-semaphorin-4a axis.. „Nature”. 501 (7466), s. 252-6, Sep 2013. doi:10.1038/nature12428. PMID 23913274. 
  108. W. Hansen, M. Hutzler, S. Abel, C. Alter i inni. Neuropilin 1 deficiency on CD4+Foxp3+ regulatory T cells impairs mouse melanoma growth.. „J Exp Med”. 209 (11), s. 2001-16, Oct 2012. doi:10.1084/jem.20111497. PMID 23045606. 
  109. HD. Ochs, E. Gambineri, TR. Torgerson. IPEX, FOXP3 and regulatory T-cells: a model for autoimmunity.. „Immunol Res”. 38 (1-3), s. 112-21, 2007. PMID 17917016. 
  110. CA. Lawson, AK. Brown, V. Bejarano, SH. Douglas i inni. Early rheumatoid arthritis is associated with a deficit in the CD4+CD25high regulatory T cell population in peripheral blood.. „Rheumatology (Oxford)”. 45 (10), s. 1210-7, Oct 2006. doi:10.1093/rheumatology/kel089. PMID 16571607. 
  111. ME. Morgan, RP. Sutmuller, HJ. Witteveen, LM. van Duivenvoorde i inni. CD25+ cell depletion hastens the onset of severe disease in collagen-induced arthritis.. „Arthritis Rheum”. 48 (5), s. 1452-60, May 2003. doi:10.1002/art.11063. PMID 12746920. 
  112. EY. Lyssuk, AV. Torgashina, SK. Soloviev, EL. Nassonov i inni. Reduced number and function of CD4+CD25highFoxP3+ regulatory T cells in patients with systemic lupus erythematosus.. „Adv Exp Med Biol”. 601, s. 113-9, 2007. PMID 17712998. 
  113. AM. Cepika, I. Marinic, J. Morovic-Vergles, D. Soldo-Juresa i inni. Effect of steroids on the frequency of regulatory T cells and expression of FOXP3 in a patient with systemic lupus erythematosus: a two-year follow-up.. „Lupus”. 16 (5), s. 374-7, 2007. doi:10.1177/0961203307077990. PMID 17576742. 
  114. D. Wolf, K. Hochegger, AM. Wolf, HF. Rumpold i inni. CD4+CD25+ regulatory T cells inhibit experimental anti-glomerular basement membrane glomerulonephritis in mice.. „J Am Soc Nephrol”. 16 (5), s. 1360-70, May 2005. doi:10.1681/ASN.2004100837. PMID 15788479. 
  115. B. Zhang, X. Zhang, F. Tang, L. Zhu i inni. Reduction of forkhead box P3 levels in CD4+CD25high T cells in patients with new-onset systemic lupus erythematosus.. „Clin Exp Immunol”. 153 (2), s. 182-7, Aug 2008. doi:10.1111/j.1365-2249.2008.03686.x. PMID 18505426. 
  116. X. Valencia, C. Yarboro, G. Illei, PE. Lipsky. Deficient CD4+CD25high T regulatory cell function in patients with active systemic lupus erythematosus.. „J Immunol”. 178 (4), s. 2579-88, Feb 2007. PMID 17277168. 
  117. S. Lindley, CM. Dayan, A. Bishop, BO. Roep i inni. Defective suppressor function in CD4(+)CD25(+) T-cells from patients with type 1 diabetes.. „Diabetes”. 54 (1), s. 92-9, Jan 2005. PMID 15616015. 
  118. V. Viglietta, C. Baecher-Allan, HL. Weiner, DA. Hafler. Loss of functional suppression by CD4+CD25+ regulatory T cells in patients with multiple sclerosis.. „J Exp Med”. 199 (7), s. 971-9, Apr 2004. doi:10.1084/jem.20031579. PMID 15067033. 
  119. JM. Lund, L. Hsing, TT. Pham, AY. Rudensky. Coordination of early protective immunity to viral infection by regulatory T cells.. „Science”. 320 (5880), s. 1220-4, May 2008. doi:10.1126/science.1155209. PMID 18436744. 
  120. MC. Lanteri, KM. O'Brien, WE. Purtha, MJ. Cameron i inni. Tregs control the development of symptomatic West Nile virus infection in humans and mice.. „J Clin Invest”. 119 (11), s. 3266-77, Nov 2009. doi:10.1172/JCI39387. PMID 19855131. 
  121. K. Lühn, CP. Simmons, E. Moran, NT. Dung i inni. Increased frequencies of CD4+ CD25(high) regulatory T cells in acute dengue infection.. „J Exp Med”. 204 (5), s. 979-85, May 2007. doi:10.1084/jem.20061381. PMID 17452519. 
  122. G. Oldenhove, N. Bouladoux, EA. Wohlfert, JA. Hall i inni. Decrease of Foxp3+ Treg cell number and acquisition of effector cell phenotype during lethal infection.. „Immunity”. 31 (5), s. 772-86, Nov 2009. doi:10.1016/j.immuni.2009.10.001. PMID 19896394. 
  123. A. Haque, SE. Best, FH. Amante, S. Mustafah i inni. CD4+ natural regulatory T cells prevent experimental cerebral malaria via CTLA-4 when expanded in vivo.. „PLoS Pathog”. 6 (12), s. e1001221, 2010. doi:10.1371/journal.ppat.1001221. PMID 21170302. 
  124. P. Pandiyan, HR. Conti, L. Zheng, AC. Peterson i inni. CD4(+)CD25(+)Foxp3(+) regulatory T cells promote Th17 cells in vitro and enhance host resistance in mouse Candida albicans Th17 cell infection model.. „Immunity”. 34 (3), s. 422-34, Mar 2011. doi:10.1016/j.immuni.2011.03.002. PMID 21435589. 
  125. 125,0 125,1 JP. Scott-Browne, S. Shafiani, G. Tucker-Heard, K. Ishida-Tsubota i inni. Expansion and function of Foxp3-expressing T regulatory cells during tuberculosis.. „J Exp Med”. 204 (9), s. 2159-69, Sep 2007. doi:10.1084/jem.20062105. PMID 17709423. 
  126. 126,0 126,1 TM. Johanns, JM. Ertelt, JH. Rowe, SS. Way. Regulatory T cell suppressive potency dictates the balance between bacterial proliferation and clearance during persistent Salmonella infection.. „PLoS Pathog”. 6 (8), s. e1001043, 2010. doi:10.1371/journal.ppat.1001043. PMID 20714351. 
  127. Y. Belkaid, CA. Piccirillo, S. Mendez, EM. Shevach i inni. CD4+CD25+ regulatory T cells control Leishmania major persistence and immunity.. „Nature”. 420 (6915), s. 502-7, Dec 2002. doi:10.1038/nature01152. PMID 12466842. 
  128. JB. Swann, MJ. Smyth. Immune surveillance of tumors.. „J Clin Invest”. 117 (5), s. 1137-46, May 2007. doi:10.1172/JCI31405. PMID 17476343. 
  129. C. Devaud, LB. John, JA. Westwood, PK. Darcy i inni. Immune modulation of the tumor microenvironment for enhancing cancer immunotherapy.. „Oncoimmunology”. 2 (8), s. e25961, Aug 2013. doi:10.4161/onci.25961. PMID 24083084. 
  130. MJ. Berendt, RJ. North. T-cell-mediated suppression of anti-tumor immunity. An explanation for progressive growth of an immunogenic tumor.. „J Exp Med”. 151 (1), s. 69-80, Jan 1980. PMID 6444236. 
  131. S. Onizuka, I. Tawara, J. Shimizu, S. Sakaguchi i inni. Tumor rejection by in vivo administration of anti-CD25 (interleukin-2 receptor alpha) monoclonal antibody.. „Cancer Res”. 59 (13), s. 3128-33, Jul 1999. PMID 10397255. 
  132. J. Shimizu, S. Yamazaki, S. Sakaguchi. Induction of tumor immunity by removing CD25+CD4+ T cells: a common basis between tumor immunity and autoimmunity.. „J Immunol”. 163 (10), s. 5211-8, Nov 1999. PMID 10553041. 
  133. EY. Woo, CS. Chu, TJ. Goletz, K. Schlienger i inni. Regulatory CD4(+)CD25(+) T cells in tumors from patients with early-stage non-small cell lung cancer and late-stage ovarian cancer.. „Cancer Res”. 61 (12), s. 4766-72, Jun 2001. PMID 11406550. 
  134. AM. Wolf, D. Wolf, M. Steurer, G. Gastl i inni. Increase of regulatory T cells in the peripheral blood of cancer patients.. „Clin Cancer Res”. 9 (2), s. 606-12, Feb 2003. PMID 12576425. 
  135. G. Darrasse-Jèze, AS. Bergot, A. Durgeau, F. Billiard i inni. Tumor emergence is sensed by self-specific CD44hi memory Tregs that create a dominant tolerogenic environment for tumors in mice.. „J Clin Invest”. 119 (9), s. 2648-62, Sep 2009. doi:10.1172/JCI36628. PMID 19652360. 
  136. RJ. deLeeuw, SE. Kost, JA. Kakal, BH. Nelson. The prognostic value of FoxP3+ tumor-infiltrating lymphocytes in cancer: a critical review of the literature.. „Clin Cancer Res”. 18 (11), s. 3022-9, Jun 2012. doi:10.1158/1078-0432.CCR-11-3216. PMID 22510350. 
  137. T. Nagato, H. Kobayashi, M. Yanai, K. Sato i inni. Functional analysis of birch pollen allergen Bet v 1-specific regulatory T cells.. „J Immunol”. 178 (2), s. 1189-98, Jan 2007. PMID 17202384. 
  138. 138,0 138,1 MR. Karlsson, J. Rugtveit, P. Brandtzaeg. Allergen-responsive CD4+CD25+ regulatory T cells in children who have outgrown cow's milk allergy.. „J Exp Med”. 199 (12), s. 1679-88, Jun 2004. doi:10.1084/jem.20032121. PMID 15197226. 
  139. G. Gri, S. Piconese, B. Frossi, V. Manfroi i inni. CD4+CD25+ regulatory T cells suppress mast cell degranulation and allergic responses through OX40-OX40L interaction.. „Immunity”. 29 (5), s. 771-81, Nov 2008. doi:10.1016/j.immuni.2008.08.018. PMID 18993084. 
  140. F. Meiler, S. Klunker, M. Zimmermann, CA. Akdis i inni. Distinct regulation of IgE, IgG4 and IgA by T regulatory cells and toll-like receptors.. „Allergy”. 63 (11), s. 1455-63, Nov 2008. doi:10.1111/j.1398-9995.2008.01774.x. PMID 18925882. 
  141. M. Akdis, J. Verhagen, A. Taylor, F. Karamloo i inni. Immune responses in healthy and allergic individuals are characterized by a fine balance between allergen-specific T regulatory 1 and T helper 2 cells.. „J Exp Med”. 199 (11), s. 1567-75, Jun 2004. doi:10.1084/jem.20032058. PMID 15173208. 
  142. H. Yamashita, K. Takahashi, H. Tanaka, H. Nagai i inni. Overcoming food allergy through acquired tolerance conferred by transfer of Tregs in a murine model.. „Allergy”. 67 (2), s. 201-9, Feb 2012. doi:10.1111/j.1398-9995.2011.02742.x. PMID 22050332. 
  143. 143,0 143,1 Y. Pei, S. Geng, L. Liu, F. Yan i inni. Fel d 1-airway inflammation prevention and treatment by co-immunization vaccine via induction of CD4+CD25-Foxp3+ Treg cells.. „Hum Vaccin Immunother”. 9 (5), s. 1019-31, May 2013. doi:10.4161/hv.23518. PMID 23324570. 
  144. S. Ring, SC. Schäfer, K. Mahnke, HA. Lehr i inni. CD4+ CD25+ regulatory T cells suppress contact hypersensitivity reactions by blocking influx of effector T cells into inflamed tissue.. „Eur J Immunol”. 36 (11), s. 2981-92, Nov 2006. doi:10.1002/eji.200636207. PMID 17048272. 
  145. GB. Sletten, R. Halvorsen, E. Egaas, TS. Halstensen. Memory T cell proliferation in cow's milk allergy after CD25+ regulatory T cell removal suggests a role for casein-specific cellular immunity in IgE-mediated but not in non-IgE-mediated cow's milk allergy.. „Int Arch Allergy Immunol”. 142 (3), s. 190-8, 2007. doi:10.1159/000097021. PMID 17106206. 
  146. WG. Shreffler, N. Wanich, M. Moloney, A. Nowak-Wegrzyn i inni. Association of allergen-specific regulatory T cells with the onset of clinical tolerance to milk protein.. „J Allergy Clin Immunol”. 123 (1), s. 43-52.e7, Jan 2009. doi:10.1016/j.jaci.2008.09.051. PMID 19130927. 
  147. M. Smith, MR. Tourigny, P. Noakes, CA. Thornton i inni. Children with egg allergy have evidence of reduced neonatal CD4(+)CD25(+)CD127(lo/-) regulatory T cell function.. „J Allergy Clin Immunol”. 121 (6), s. 1460-6, 1466.e1-7, Jun 2008. doi:10.1016/j.jaci.2008.03.025. PMID 18455222. 
  148. S. Radulovic, MR. Jacobson, SR. Durham, KT. Nouri-Aria. Grass pollen immunotherapy induces Foxp3-expressing CD4+ CD25+ cells in the nasal mucosa.. „J Allergy Clin Immunol”. 121 (6), s. 1467-72, 1472.e1, Jun 2008. doi:10.1016/j.jaci.2008.03.013. PMID 18423565. 
  149. A. Kerstan, C. Albert, D. Klein, EB. Bröcker i inni. Wasp venom immunotherapy induces activation and homing of CD4(+)CD25(+) forkhead box protein 3-positive regulatory T cells controlling T(H)1 responses.. „J Allergy Clin Immunol”. 127 (2), s. 495-501.e1-6, Feb 2011. doi:10.1016/j.jaci.2010.11.025. PMID 21195472. 
  150. S. Qin, SP. Cobbold, H. Pope, J. Elliott i inni. Infectious transplantation tolerance.. „Science”. 259 (5097), s. 974-7, Feb 1993. PMID 8094901. 
  151. O. Joffre, T. Santolaria, D. Calise, T. Al Saati i inni. Prevention of acute and chronic allograft rejection with CD4+CD25+Foxp3+ regulatory T lymphocytes.. „Nat Med”. 14 (1), s. 88-92, Jan 2008. doi:10.1038/nm1688. PMID 18066074. 
  152. AU. Engela, K. Boer, JI. Roodnat, AM. Peeters i inni. Genetic variants of FOXP3 influence graft survival in kidney transplant patients.. „Hum Immunol”. 74 (6), s. 751-7, Jun 2013. doi:10.1016/j.humimm.2013.02.008. PMID 23459079. 
  153. WP. Min, D. Zhou, TE. Ichim, GH. Strejan i inni. Inhibitory feedback loop between tolerogenic dendritic cells and regulatory T cells in transplant tolerance.. „J Immunol”. 170 (3), s. 1304-12, Feb 2003. PMID 12538690. 
  154. X. Yu, C. Huang, B. Song, Y. Xiao i inni. CD4+CD25+ regulatory T cells-derived exosomes prolonged kidney allograft survival in a rat model.. „Cell Immunol”. 285 (1-2). s. 62-8. doi:10.1016/j.cellimm.2013.06.010. PMID 24095986. 
  155. S. Gregori, M. Casorati, S. Amuchastegui, S. Smiroldo i inni. Regulatory T cells induced by 1 alpha,25-dihydroxyvitamin D3 and mycophenolate mofetil treatment mediate transplantation tolerance.. „J Immunol”. 167 (4), s. 1945-53, Aug 2001. PMID 11489974. 
  156. A. Bushell, M. Karim, CI. Kingsley, KJ. Wood. Pretransplant blood transfusion without additional immunotherapy generates CD25+CD4+ regulatory T cells: a potential explanation for the blood-transfusion effect.. „Transplantation”. 76 (3), s. 449-55, Aug 2003. doi:10.1097/01.TP.0000083043.84630.99. PMID 12923427. 
  157. L. Graca, SP. Cobbold, H. Waldmann. Identification of regulatory T cells in tolerated allografts.. „J Exp Med”. 195 (12), s. 1641-6, Jun 2002. PMID 12070291. 
  158. IE. Dijke, JH. Velthuis, K. Caliskan, SS. Korevaar i inni. Intragraft FOXP3 mRNA expression reflects antidonor immune reactivity in cardiac allograft patients.. „Transplantation”. 83 (11), s. 1477-84, Jun 2007. doi:10.1097/01.tp.0000264997.53153.8b. PMID 17565321. 
  159. T. Muthukumar, D. Dadhania, R. Ding, C. Snopkowski i inni. Messenger RNA for FOXP3 in the urine of renal-allograft recipients.. „N Engl J Med”. 353 (22), s. 2342-51, Dec 2005. doi:10.1056/NEJMoa051907. PMID 16319383. 
  160. F. Meloni, P. Vitulo, AM. Bianco, E. Paschetto i inni. Regulatory CD4+CD25+ T cells in the peripheral blood of lung transplant recipients: correlation with transplant outcome.. „Transplantation”. 77 (5), s. 762-6, Mar 2004. PMID 15021844. 
  161. D. San Segundo, G. Fernández-Fresnedo, E. Rodrigo, JC. Ruiz i inni. High regulatory T-cell levels at 1 year posttransplantation predict long-term graft survival among kidney transplant recipients.. „Transplant Proc”. 44 (9), s. 2538-41, Nov 2012. doi:10.1016/j.transproceed.2012.09.083. PMID 23146447. 
  162. A. Briem-Richter, A. Leuschner, F. Haag, E. Grabhorn i inni. Cytokine concentrations and regulatory T cells in living donor and deceased donor liver transplant recipients.. „Pediatr Transplant”. 17 (2), s. 185-90, Mar 2013. doi:10.1111/petr.12044. PMID 23331338. 
  163. JL. Cohen, A. Trenado, D. Vasey, D. Klatzmann i inni. CD4(+)CD25(+) immunoregulatory T Cells: new therapeutics for graft-versus-host disease.. „J Exp Med”. 196 (3), s. 401-6, Aug 2002. PMID 12163568. 
  164. A. Trenado, S. Fisson, E. Braunberger, D. Klatzmann i inni. Ex vivo selection of recipient-type alloantigen-specific CD4(+)CD25(+) immunoregulatory T cells for the control of graft-versus-host disease after allogeneic hematopoietic stem-cell transplantation.. „Transplantation”. 77 (1 Suppl), s. S32-4, Jan 2004. doi:10.1097/01.TP.0000106470.07410.CA. PMID 14726768. 
  165. RJ. Robb, KE. Lineburg, RD. Kuns, YA. Wilson i inni. Identification and expansion of highly suppressive CD8(+)FoxP3(+) regulatory T cells after experimental allogeneic bone marrow transplantation.. „Blood”. 119 (24), s. 5898-908, Jun 2012. doi:10.1182/blood-2011-12-396119. PMID 22538855.