p21

Z Wikipedii, wolnej encyklopedii
Skocz do: nawigacji, wyszukiwania

p21, WAF1 (także inhibitor kinaz zależnych od cyklin lub białko oddziałujące z CDK 1) – białko, które u człowieka kodowane jest przez gen CDKN1A, zlokalizowany na chromosomie 6 (6p21.2)[1][2][3].

Funkcja[edytuj | edytuj kod]

Białko p21 jest silnym inhibitorem kinaz zależnych od cyklin (CKI): wiąże się z kompleksami cyklin CDK2 lub CDK4, hamując ich aktywność. Tym samym działa jako regulator cyklu komórkowego w fazie G1. Ekspresja genu jest ściśle kontrolowana przez białko supresorowe p53, co stanowi dowód jego powiązania z procesem zawieszenia cyklu w odpowiedzi na bodźce stresowe[4]. Odkrycie tego mechanizmu we wczesnych latach 90. umożliwiło zrozumienie, dlaczego komórki przestają się dzielić w odpowiedzi na szkodliwe czynniki, np. promieniowanie. Oprócz hamowania wzrostu białko p21 może pośredniczyć w procesie starzenia komórkowego; w jednym z badań zostało one rozpoznane jako inhibitor obecny w zróżnicowanych komórkach. Białko p21 (WAF1) jest w stanie oddziaływać z jądrowym antygenem komórek proliferujących (proliferating cell nuclear antigen − PCNA), czynnikiem dodatkowym polimerazy DNA, i tym samym odgrywać rolę regulatora zarówno przy replikacji materiału genetycznego w fazie S jak i przy naprawie łańcucha[5]. Białko ma być rozcinane specyficznie przez kaspazy typu CASP3, co prowadzi do gwałtownej aktywacji CDK2 i może przyczyniać się do apoptozy wywołanej aktywacją kaspaz. Samo p21 zdaje się być czynnikiem koniecznym, lecz nie wystarczającym do spowodowania apoptozy komórki[6][7]. Zostały odkryte dwa produkty alternatywnego splicingu, dające jednak w efekcie identyczne białko[1].

Białko p21 (WAF1) należy do CKI bezpośrednio hamujących aktywność kompleksów: cyklina E/CDK2 i cyklina D/CDK4. W niektórych przypadkach białko p21 ulega ekspresji bez wcześniejszej indukcji przez p53. Odgrywa to istotną rolę w mechanizmie różnicowania niezależnego od białka p53, które to p21 promuje. Tym samym zawieszenie procesu wzrostu sprzyja różnicowaniu. Wytwarzanie p21 jest zależne od dwóch czynników: dostarczonego bodźca i rodzaju rozpatrywanej komórki.

Zgodnie z tym, co zostało napisane wcześniej, p21 pełni ważną funkcję przy odpowiedzi na czynniki stresowe[8]. Białko p21 to główny rezultat transkrypcji aktywowanej produktem genu supresji nowotworów − białkiem p53. Mutacje powodujące utratę funkcji p21 nie przyczyniają się jednak do zwiększonego ryzyka chorób nowotworowych. Potwierdziły to badania na myszach pozbawionych p21, stworzonych metodami inżynierii genetycznej. Mniej oczywistym wynikiem tych badań okazała się zwiększona zdolność do regeneracji przydatków (w tym wypadku małżowina uszna) u takich zwierząt[9].

Znaczenie kliniczne[edytuj | edytuj kod]

Białko p21 pośredniczy w odporności komórek krwiotwórczych na infekcję wirusem HIV poprzez kompleksowanie wirusowej integrazy i tym samym niedopuszczenie do integracji prowirusa z chromosomem gospodarza[10].

Stwierdzone oddziaływania[edytuj | edytuj kod]

W literaturze zostały opisane następujące interakcje pomiędzy p21 a innymi białkami: BCCIP[11], CIZ1[12], CUL4A[13], cykliną E1[14], kinazą zależną od cyklin 2[2][11][14][15][16], DDB1[13], DTL[13], GADD45A[17][18], GADD45G[19][20], PCNA[21][22][23][24][25][26][27][28], PIM1[29], kinazą tymidynową 1[30], TSG101[31]

Przypisy

  1. 1,0 1,1 Entrez Gene: CDKN1A cyclin-dependent kinase inhibitor 1A (p21, Cip1).
  2. 2,0 2,1 Harper JW, Adami GR, Wei N, Keyomarsi K, Elledge SJ. The p21 Cdk-interacting protein Cip1 is a potent inhibitor of G1 cyclin-dependent kinases. „Cell”. 75 (4), s. 805–16, 1993. doi:10.1016/0092-8674(93)90499-G. PMID 8242751. 
  3. el-Deiry WS, Tokino T, Velculescu VE, Levy DB, Parsons R, Trent JM, Lin D, Mercer WE, Kinzler KW, Vogelstein B. WAF1, a potential mediator of p53 tumor suppression. „Cell”. 75 (4), s. 817–25, 1993. doi:10.1016/0092-8674(93)90500-P. PMID 8242752. 
  4. Li Y, Jenkins CW, Nichols MA, Xiong Y. Cell cycle expression and p53 regulation of the cyclin-dependent kinase inhibitor p21. „Oncogene”. 9 (8), s. 2261-2268, 1994. PMID 7913544. 
  5. Gartel AL, Radhakrishnan SK. Lost in transcription: p21 repression, mechanisms, and consequences. „Cancer Res.”. 65 (10), s. 3980–5, 2005. doi:10.1158/0008-5472.CAN-04-3995. PMID 15899785. 
  6. B An, RH Goldfarb. Novel dipeptidyl proteasome inhibitors overcome Bcl-2 protective function and selectively accumulate the cyclin-dependent kinase inhibitor p27 and induce apoptosis in transformed, but not normal, human fibroblasts. „Cell Death Differ”. 5, s. 1062-1075, 1998. 
  7. Almond JB, Cohen GM. The proteasome: a novel target for cancer chemotherapy. „Leukemia”. 16 (4), s. 433–43, 2002. doi:10.1038/sj.leu.2402417. PMID 11960320. 
  8. Rodriguez R, Meuth M. Chk1 and p21 cooperate to prevent apoptosis during DNA replication fork stress. „Mol. Biol. Cell”. 17 (1), s. 402–12, 2006. doi:10.1091/mbc.E05-07-0594. PMID 16280359. 
  9. Bedelbaeva K, Snyder A, Gourevitch D, Clark L, Zhang X-M, Leferovich J, Cheverud JM, Lieberman P, Heber-Katz E. Lack of p21 expression links cell cycle control and appendage regeneration in mice. „Proceedings of the National Academy of Sciences”. 107 (11), s. 5845–50, 2010. doi:10.1073/pnas.1000830107. PMID 20231440. 
  10. Zhang J, Scadden DT, Crumpacker CS. Primitive hematopoietic cells resist HIV-1 infection via p21. „J. Clin. Invest.”. 117 (2), s. 473–81, 2007. doi:10.1172/JCI28971. PMID 17273559. 
  11. 11,0 11,1 Ono T, Kitaura H, Ugai H, Murata T, Yokoyama KK, Iguchi-Ariga SM, Ariga H. TOK-1, a novel p21Cip1-binding protein that cooperatively enhances p21-dependent inhibitory activity toward CDK2 kinase. „J. Biol. Chem.”. 275 (40), s. 31145–54, 2000. doi:10.1074/jbc.M003031200. PMID 10878006. 
  12. Mitsui K, Matsumoto A, Ohtsuka S, Ohtsubo M, Yoshimura A. Cloning and characterization of a novel p21(Cip1/Waf1)-interacting zinc finger protein, ciz1. „Biochem. Biophys. Res. Commun.”. 264 (2), s. 457–64, 1999. doi:10.1006/bbrc.1999.1516. PMID 10529385. 
  13. 13,0 13,1 13,2 Abbas T, Sivaprasad U, Terai K, Amador V, Pagano M, Dutta A. PCNA-dependent regulation of p21 ubiquitylation and degradation via the CRL4Cdt2 ubiquitin ligase complex. „Genes Dev.”. 22 (18), s. 2496–506, 2008. doi:10.1101/gad.1676108. PMID 18794347. 
  14. 14,0 14,1 McKenzie PP, Danks MK, Kriwacki RW, Harris LC. P21Waf1/Cip1 dysfunction in neuroblastoma: a novel mechanism of attenuating G0-G1 cell cycle arrest. „Cancer Res.”. 63 (13), s. 3840–4, 2003. PMID 12839982. 
  15. Law BK, Chytil A, Dumont N, Hamilton EG, Waltner-Law ME, Aakre ME, Covington C, Moses HL. Rapamycin potentiates transforming growth factor beta-induced growth arrest in nontransformed, oncogene-transformed, and human cancer cells. „Mol. Cell. Biol.”. 22 (23), s. 8184–98, 2002. PMID 12417722. 
  16. Yam CH, Ng RW, Siu WY, Lau AW, Poon RY. Regulation of cyclin A-Cdk2 by SCF component Skp1 and F-box protein Skp2. „Mol. Cell. Biol.”. 19 (1), s. 635–45, 1999. PMID 9858587. 
  17. Zhao H, Jin S, Antinore MJ, Lung FD, Fan F, Blanck P, Roller P, Fornace AJ, Zhan Q. The central region of Gadd45 is required for its interaction with p21/WAF1. „Exp. Cell Res.”. 258 (1), s. 92–100, 2000. doi:10.1006/excr.2000.4906. PMID 10912791. 
  18. Yang Q, Manicone A, Coursen JD, Linke SP, Nagashima M, Forgues M, Wang XW. Identification of a functional domain in a GADD45-mediated G2/M checkpoint. „J. Biol. Chem.”. 275 (47), s. 36892–8, 2000. doi:10.1074/jbc.M005319200. PMID 10973963. 
  19. Azam N, Vairapandi M, Zhang W, Hoffman B, Liebermann DA. Interaction of CR6 (GADD45gamma ) with proliferating cell nuclear antigen impedes negative growth control. „J. Biol. Chem.”. 276 (4), s. 2766–74, 2001. doi:10.1074/jbc.M005626200. PMID 11022036. 
  20. Nakayama K, Hara T, Hibi M, Hirano T, Miyajima A. A novel oncostatin M-inducible gene OIG37 forms a gene family with MyD118 and GADD45 and negatively regulates cell growth. „J. Biol. Chem.”. 274 (35), s. 24766–72, 1999. PMID 10455148. 
  21. Rual JF, Venkatesan K, Hao T, Hirozane-Kishikawa T, Dricot A, Li N, Berriz GF, Gibbons FD, Dreze M, Ayivi-Guedehoussou N, Klitgord N, Simon C, Boxem M, Milstein S, Rosenberg J, Goldberg DS, Zhang LV, Wong SL, Franklin G, Li S, Albala JS, Lim J, Fraughton C, Llamosas E, Cevik S, Bex C, Lamesch P, Sikorski RS, Vandenhaute J, Zoghbi HY, Smolyar A, Bosak S, Sequerra R, Doucette-Stamm L, Cusick ME, Hill DE, Roth FP, Vidal M. Towards a proteome-scale map of the human protein-protein interaction network. „Nature”. 437 (7062), s. 1173–8, 2005. doi:10.1038/nature04209. PMID 16189514. 
  22. Frouin I, Maga G, Denegri M, Riva F, Savio M, Spadari S, Prosperi E, Scovassi AI. Human proliferating cell nuclear antigen, poly(ADP-ribose) polymerase-1, and p21waf1/cip1. A dynamic exchange of partners. „J. Biol. Chem.”. 278 (41), s. 39265–8, 2003. doi:10.1074/jbc.C300098200. PMID 12930846. 
  23. Watanabe H, Pan ZQ, Schreiber-Agus N, DePinho RA, Hurwitz J, Xiong Y. Suppression of cell transformation by the cyclin-dependent kinase inhibitor p57KIP2 requires binding to proliferating cell nuclear antigen. „Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A.”. 95 (4), s. 1392–7, 1998. PMID 9465025. 
  24. Fotedar R, Mossi R, Fitzgerald P, Rousselle T, Maga G, Brickner H, Messier H, Kasibhatla S, Hübscher U, Fotedar A. A conserved domain of the large subunit of replication factor C binds PCNA and acts like a dominant negative inhibitor of DNA replication in mammalian cells. „EMBO J.”. 15 (16), s. 4423–33, 1996. PMID 8861969. 
  25. Jónsson ZO, Hindges R, Hübscher U. Regulation of DNA replication and repair proteins through interaction with the front side of proliferating cell nuclear antigen. „EMBO J.”. 17 (8), s. 2412–25, 1998. doi:10.1093/emboj/17.8.2412. PMID 9545252. 
  26. Gulbis JM, Kelman Z, Hurwitz J, O'Donnell M, Kuriyan J. Structure of the C-terminal region of p21(WAF1/CIP1) complexed with human PCNA. „Cell”. 87 (2), s. 297–306, 1996. PMID 8861913. 
  27. Touitou R, Richardson J, Bose S, Nakanishi M, Rivett J, Allday MJ. A degradation signal located in the C-terminus of p21WAF1/CIP1 is a binding site for the C8 alpha-subunit of the 20S proteasome. „EMBO J.”. 20 (10), s. 2367–75, 2001. doi:10.1093/emboj/20.10.2367. PMID 11350925. 
  28. Yu P, Huang B, Shen M, Lau C, Chan E, Michel J, Xiong Y, Payan DG, Luo Y. p15(PAF), a novel PCNA associated factor with increased expression in tumor tissues. „Oncogene”. 20 (4), s. 484–9, 2001. doi:10.1038/sj.onc.1204113. PMID 11313979. 
  29. Wang Z, Bhattacharya N, Mixter PF, Wei W, Sedivy J, Magnuson NS. Phosphorylation of the cell cycle inhibitor p21Cip1/WAF1 by Pim-1 kinase. „Biochim. Biophys. Acta”. 1593 (1), s. 45–55, 2002. PMID 12431783. 
  30. Huang DY, Chang ZF. Interaction of human thymidine kinase 1 with p21(Waf1). „Biochem. J.”. 356 (Pt 3), s. 829–34, 2001. PMID 11389691. 
  31. Oh H, Mammucari C, Nenci A, Cabodi S, Cohen SN, Dotto GP. Negative regulation of cell growth and differentiation by TSG101 through association with p21(Cip1/WAF1). „Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A.”. 99 (8), s. 5430–5, 2002. doi:10.1073/pnas.082123999. PMID 11943869. 

Linki zewnętrzne[edytuj | edytuj kod]

Star of life.svg Zapoznaj się z zastrzeżeniami dotyczącymi pojęć medycznych i pokrewnych w Wikipedii.