Artykuł na medal

Rak wątrobowokomórkowy

Z Wikipedii, wolnej encyklopedii
Skocz do: nawigacja, szukaj
Rak wątrobowokomórkowy
carcinoma hepatocellulare
Rak wątrobowokomórkowy u pacjenta z marskością wątroby na podłożu WZW C
Rak wątrobowokomórkowy u pacjenta z marskością wątroby na podłożu WZW C
ICD-10 C22.0
ICDO M8170/3
MedlinePlus 000280
MeSH D006528

Rak wątrobowokomórkowy, pierwotny rak wątroby, rak (z) komórek wątrobowych, wątrobiak złośliwy (łac. carcinoma hepatocellulare, używany jest skrótowiec HCC od ang. hepatocellular carcinoma) – nowotwór złośliwy wątroby wywodzący się z hepatocytów. Stanowi od 80 do 90% pierwotnych nowotworów złośliwych wątroby[1][2][3]. Jest to trzeci nowotwór pod względem umieralności. Na świecie co roku jest przyczyną śmierci 500 000 osób przy zapadalności 600 000 osób rocznie. Wskaźniki zachorowalności różnią się geograficznie: najwyższe występują w Azji Południowo-Wschodniej, Chinach, Afryce Subsaharyjskiej, w Europie są znacznie niższe. Choroba najczęściej rozwija się na bazie marskości pozapalnej, której najważniejszymi czynnikami etiologicznymi są wirusowe zapalenie wątroby typu B i C. Oba wirusy odpowiadają za blisko 80% przypadków choroby. W krajach zachodnich ważną rolę odgrywają również alkoholowa marskość wątroby i niealkoholowe stłuszczenie wątroby. Początkowo rak rozwija się skąpoobjawowo, a jego objawy są trudne do odróżnienia od zwykle towarzyszącej mu marskości wątroby. Do najważniejszych objawów klinicznych należy pogorszenie stanu ogólnego u chorego z marskością wątroby, ból w prawym podżebrzu, symptomy wynikające z cholestazy, żółtaczka, powiększenie wątroby oraz wodobrzusze. Rak przy spełnieniu określonych warunków i stwierdzeniu jego charakterystycznych cech może być rozpoznany na podstawie obrazu radiologicznego w tomografii komputerowej lub metodą rezonansu magnetycznego. W pozostałych przypadkach musi być wykonana biopsja, a bioptat poddany badaniu cytologicznemu. Badaniem przesiewowym wykonywanym co 6 miesięcy u wszystkich pacjentów z marskością wątroby jest ultrasonografia, natomiast oznaczenie α-fetoproteiny nie jest już zalecane w tym celu ze względu na duży odsetek wyników fałszywie dodatnich. Wybór metody leczenia jest uzależniony od wyniku oceny stopnia zaawansowania choroby (stosuje się tzw. klasyfikację barcelońską) oraz od spełnienia dodatkowych kryteriów ważnych w danym sposobie terapii. Nowotwór ten można leczyć miejscowo – chirurgicznie lub niechirurgicznie – albo ogólnoustrojowo. Do metod leczenia chirurgicznego należą resekcja wątroby oraz przeszczepienie wątroby. Metody niechirurgiczne to terapie ablacyjne, z których najważniejszą rolę pełnią ablacja prądem o częstotliwości radiowej (RFA) i przezskórne wstrzyknięcie etanolu oraz chemioembolizacja (TACE). W leczeniu ogólnoustrojowym wykorzystuje się sorafenib. Radioterapia pełni rolę w leczeniu objawowym przerzutów. Chemioterapia nie jest zalecana ze względu na małą skuteczność i trudności w stosowaniu wobec ograniczonej wydolności wątroby.

Spis treści

Historia[edytuj | edytuj kod]

Carl Langenbuch – pionier chirurgicznego leczenia choroby

Areteusz z Kapadocji w II wieku n.e. wywnioskował, że do choroby prowadzi, poprzez zmiany w konsystencji tkankowej (prawdopodobnie marskość wątroby), sekwencja zdarzeń zaczynająca się od zapalenia i obrzęku wątroby[4]. Od tego czasu aż do początku XIX wieku niewiele odkryto w tej dziedzinie. Gaspard Laurent Bayle jako pierwszy podał w Paryżu dokładny opis raka wątrobowokomórkowego i oszacował częstość jego występowania[5][4]. George Budd w połowie XIX wieku stwierdził, że rak wątrobowokomórkowy jest najczęstszą patologią organiczną wątroby u osób niebędących alkoholikami – prawdopodobnie błędnie rozpoznawał przerzuty jako pierwotne nowotwory wątroby[5][4]. Rudolf Virchow przedstawił szczegółowy opis różnic pomiędzy pierwotnymi i przerzutowymi nowotworami wątroby[6]. To jednak twierdzenie Virchowa, iż „narządy często dotknięte przerzutami są rzadko miejscem pierwotnego nowotworu”, znacznie opóźniło badania nad tą chorobą; nawet poddawano w wątpliwości jej istnienie[5]. Mimo że dziś jest to piąty co do częstości nowotwór u mężczyzn, choroba ta przed XX wiekiem była bardzo rzadka – w 1901 roku H. Eggel podał, że opisano tylko 163 jej przypadki[7][8]. W 1911 roku K. Yamagiwa, M. Goldzieher i Z. Bokay opracowali klasyfikację histopatologiczną[6].

Do końca XIX wieku, mimo iż wcześniej przeprowadzano zabiegi operacyjne na wątrobie, nie podjęto prób leczenia chirurgicznego. Dopiero w 1897 roku Carl Langenbuch przeprowadził pierwszą planową i udaną resekcję guza wątroby[9]. W latach 50. w ramach postępowania chirurgicznego wprowadzono lobektomię, czyli resekcję całego płata wątroby, co zwiększyło skuteczność zabiegu. W tym samym czasie wprowadzono chemioterapię i radioterapię[10]. Ważnym wydarzeniem w historii leczenia raka był pierwszy udany przeszczep wątroby wykonany przez Thomasa Starzla w 1967, choć dopiero w latach dziewięćdziesiątych uznano wartość takiego postępowania w leczeniu raka wątrobowokomórkowego. Na początku lat 70. zastosowano embolizację naczyń guza, początkowo w leczeniu przerzutów raka wątrobowokomórkowego, a następnie guza pierwotnego[11]. Pod koniec lat 70. bezpośrednio do tętnicy wątrobowej podawano chemioterapeutyki[12][13][11], a następnie (w 1979 roku) wprowadzono chemioembolizację[14]. W latach 90. zaproponowano użycie ablacji prądem o częstotliwości radiowej w leczeniu guzów wątroby[15][16][17]. W 1999 roku opracowano klasyfikację barcelońską ważną dla stratyfikacji leczenia i prognozowania chorych[18][19]. W 2007 roku do leczenia wprowadzono sorafenib, który jest pierwszym skutecznym lekiem w terapii ogólnoustrojowej (zwanej też systemową)[20].

Epidemiologia[edytuj | edytuj kod]

Zapadalność na świecie na raka wątrobowokomórkowego na 100 000 mieszkańców[21]

     < 2,5

     < 4,0

     < 6,0

     < 9,3

     < 9,4

     brak danych

Rak wątrobowokomórkowy na świecie u mężczyzn jest piątym, a u kobiet ósmym nowotworem pod względem częstości występowania[22][23][24]. Rocznie pojawia się ponad 600 000 nowych przypadków, wartość ta systematycznie wzrasta[1]. Z kolei pod względem umieralności na nowotwory HCC zajmuje trzecie miejsce na świecie i jest przyczyną około 500 000 zgonów rocznie[25]. Wskaźniki zachorowalności znacznie różnią się geograficznie. Najwyższe występują w Azji Południowo-Wschodniej, Chinach, Afryce Subsaharyjskiej (około 20–150/100 000), znacznie niższe w krajach wschodniej i południowej Europy oraz Japonii (około 5–20/100 000), a najniższe w Europie Zachodniej, Skandynawii oraz Stanach Zjednoczonych (poniżej 5/100 000)[26]. Szacuje się, że 80% przypadków choroby występuje w krajach rozwijających się, z czego aż 55% w samych Chinach[26]. W Polsce zapadalność na ten nowotwór wynosi około 2–3 tysięcy osób rocznie[1][27][28].

Mężczyźni chorują częściej od kobiet; proporcja liczby chorych mężczyzn do liczby chorych kobiet wynosi 2,4[26]. Rak wątrobowokomórkowy może występować w każdym wieku. W krajach o wysokiej zapadalności szczyt zachorowań najczęściej występuje miedzy 20 a 40 rokiem życia, rzadko po 50 roku życia. W krajach o niskiej zapadalności występuje zwykle później – między 50 a 60 rokiem życia[22][1].

Etiologia i czynniki ryzyka[edytuj | edytuj kod]

Udział czynników ryzyka na świecie w powodowaniu HCC[2][1]
Region HBV HCV Alkohol Inne
Europa 10-15% 60-70% 20% 10%
Ameryka Północna 20% 50-60% 20% 10%[a]
Azja (bez Japonii) 70% 20% 10% 10%[b]
Japonia 10-20% 70% 10% 10%
Afryka 70% 20% 10% 10%[b]

Do rozwoju raka wątrobowokomórkowego w 80–90% dochodzi na podłożu marskości pozapalnej wątroby[1], której najistotniejszym czynnikiem etiologicznym jest wirusowe zapalenie wątroby typu B lub C, jak też ich ewentualne współwystępowanie[29]. Ocenia się, że blisko 80% przypadków raka jest spowodowane przez zakażenie HBV lub HCV[30]. Rola zapalenia wątroby typu D jest niejasna[27]. Istotnym problemem klinicznym są koinfekcje – HBV i HCV oraz HBV i HDV, które zwiększają ryzyko raka 2–6-krotnie[31]. W krajach zachodnich ważnymi czynnikami ryzyka są alkoholowa marskość wątroby i niealkoholowe stłuszczenie wątroby. Do czynników ryzyka należą również aflatoksyny zawarte w żywności, niektóre choroby metaboliczne, wieloletnie stosowanie doustnych środków antykoncepcyjnych, autoimmunologiczne zapalenie wątroby, pierwotna marskość żółciowa wątroby, schistosomatoza, palenie tytoniu oraz czynniki genetyczne.

Marskość wątroby[edytuj | edytuj kod]

W Europie i Ameryce Północnej zdecydowana większość raków wątrobowokomórkowych (80–90%[32]) rozwija się na podłożu marskości wątroby, natomiast w Azji prawie 50% przypadków rozwija się bez takiego związku[33][34].

Marskość wątroby (barwienie trójkolorowe)

Marskość wątroby jest to proces włóknienia miąższu wątroby i upośledzenia jej funkcji wywołany różnymi czynnikami, z których na pierwszy plan wysuwają się wirusowe zapalenie wątroby typu B i C oraz nadużywanie alkoholu. W miarę postępu procesu uszkodzenia wątroby dochodzi do aktywacji komórek gwiaździstych wątroby (komórki Ito) i przekształcenia się ich w komórki miofibroblastopodobne, które posiadają zdolność do produkowania macierzy pozakomórkowej. Jest to początkowy etap prowadzący do włóknienia wątroby[35]. Aktywowane komórki gwiaździste reagują na PDGF[36] i TGF-β[37], które stymulują włóknienie. PDGF może aktywować kaskady sygnalizacyjne MAPK i PI3K/Akt[38]. Kaskada MAPK reguluje wzrost i różnicowanie komórek, więc nadekspresja tej kaskady może mieć decydujące znaczenie dla powstawania raka[39]. Kaskada PI3K/Akt pełni ważną rolę w regulacji apoptozy i deregulacja tego szlaku jest istotna w kancerogenezie HCC[40]. Dochodzi również do skracania telomerów, co może wiązać się z niestabilnościami chromosomalnymi, co z kolei może prowadzić do utraty genów supresorowych[41]. Przewaga czynników przeżycia, które uniemożliwiają apoptozę hepatocytów z uszkodzonym DNA, aktywowane komórki gwiaździste oraz osłabiona funkcja komórek NK są czynnikami wystarczającymi dla rozwoju raka na podłożu marskości[42][38].

Wirusowe zapalenie wątroby typu B[edytuj | edytuj kod]

Częstość występowania zakażenia HBV na świecie w 2005 roku

     powyżej 8%

     pomiędzy 2 a 7%

     mniej niż 2%

Przewlekłe wirusowe zapalenie wątroby typu B, spowodowane przez przewlekłe zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV), jest ważnym czynnikiem etiologicznym raka wątrobowokomórkowego. Szacuje się, że przewlekłe zakażenie HBV odpowiada za 50–80% przypadków w krajach o wysokim ryzyku zakażenia, podczas gdy w krajach zachodnich o niskim ryzyku zakażenia tylko 20% przypadków może być przypisana temu wirusowi[43]. Wśród chorych na raka wątrobowokomórkowego 15,4% posiadało antygen HBs, będący markerem zakażenia HBV[44]. Wysoka zawartość w osoczu HBV DNA, która odzwierciedla wysoki poziom replikacji wirusa, wiąże się ze zwiększonym ryzykiem raka[45][46][47]. Wiremia DNA HBV powyżej 10 000 kopii/ml (2000 IU/ml) jest silnym czynnikiem predykcyjnym rozwoju choroby, niezależnym od antygenu HBe, aminotransferazy alaninowej i marskości wątroby[45]. Genotyp C wirusa jest niezależnym czynnikiem ryzyka HCC[48][49]. Na terenach endemicznych u pacjentów z marskością pozapalną wywołaną przez HBV pięcioletnie skumulowane ryzyko raka wynosi 15%, a w Europie 10%[31].

Mechanizm, za pomocą którego zakażenie HBV powoduje raka, nie jest w pełni poznany. Proces karcynogenezy może być efektem bezpośredniego działania wirusa lub pośredniego oddziaływania poprzez zapalenie, wpływ na proces regeneracji i włóknienia związanego z marskością wątroby. Wykazano, że DNA wirusa jest integrowany z chromosonami hepatocytów[43]. Integracja może być dokonana w krytycznych miejscach, które mają kluczowe znaczenie dla wzrostu komórki. Jednak zwykle miejsca włączenia DNA nie wydają się być krytyczne. Ponadto długość i składniki włączanego materiału różnią się znacznie, a wirusowy DNA może zostać usunięty, zmieniony lub występować w niekodującej części materiału genetycznego. Sugeruje to, że nie jest to jedyny proces prowadzący do nowotworu[50][43].

Do rozwoju raka wątrobowokomórkowego przyczynia się produkt genu HBx, który jest czynnikiem transkrypcyjnym aktywującym wiele genów związanych z regulacją wzrostu oraz aktywacją szlaku kinazy Ras-Raf-MAP. Stwierdzono interakcje HBx z białkiem supresorowym p53[48].

Wirusowe zapalenie wątroby typu C[edytuj | edytuj kod]

W krajach świata zachodniego aż 70% chorych na raka wątrobowokomórkowego jest zakażona wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV)[28]. Nowotwór rozwija się po około 20–30 latach od zakażenia[1]. Zakażenie zwiększa 17-krotnie ryzyko zachowania na ten nowotwór w porównaniu z osobami niezakażonymi[51]. Prawdopodobieństwo rozwoju raka wątrobowokomórkowego u osób zakażonych wynosi od 1% do 3% po 30 latach[52]. Roczne ryzyko rozwoju raka u pacjentów z marskością wątroby związaną z HCV wynosi 2–6% rocznie[53]. Czynnikami predysponującymi do rozwoju tego nowotworu u osób zakażonych HCV są: płeć męska, starszy wiek, koinfekcja HBV, nadmierne spożywanie alkoholu, cukrzyca oraz infekcja HCV związaną z transfuzją krwi[52]. Występowanie raka wątrobowokomórkowego jest skorelowane z występowaniem włóknienia i marskości wątroby – bardzo rzadko stwierdzano go przy zakażeniu HCV bez obecnej marskości wątroby[51].

Powstawanie raka w konsekwencji zakażenia tłumaczy się wpływem wirusa na apoptozę i proliferacje hepatocytów oraz przewlekłym procesem zapalnym z następczymi procesami regeneracyjnymi[27]. Martwica hepatocytów i procesy mitotyczne zachodzące w wyniku przewlekłego zapalenia sprzyjają regeneracji guzkowej, a w odpowiednich warunkach dochodzi do dysplazji i raka[54].

Obecnie nie jest pewne, czy HCV jest onkogenny w sposób bezpośredni[55]. Wpływ taki nie jest jednak wykluczony, ponieważ u nosicieli nowotwór rzadko może rozwijać się bez występowania marskości wątroby[56]. Również rzadki rozwój raka u pacjentów z autoimmunologicznym zapaleniem wątroby (AZW) mimo rozwoju marskości również sugeruje onkogenną rolę HCV[57]. W badaniach na myszach wykazano, że białko rdzeniowe wirusa ma potencjał onkogenny[55][58]. Działanie białka rdzeniowego jest dwukierunkowe. Jednym z nich jest powodowanie poprzez dysfunkcje mitochondriów nadmiernego stresu oksydacyjnego oraz aktywacji układu wychwytującego obejmującego katalazy i glutation, co ostatecznie prowadzi do stłuszczenia wątroby[55][58]. Wirus wpływa na liczne kaskady sygnalizacyjne[55]. Prowadzi to do hamowania apoptozy i promowania proliferacji. Białko rdzeniowe wiąże się z kilkoma białkami supresorowymi nowotworów, w tym białkami p53, p73pRb[59][60]. Oddziałując z p73, zapobiega zatrzymaniu podziału zależnego od p53[61].

Białko rdzeniowe może modulować ekspresję białka p21, które jest głównym celem p53[62][63]. P21 jest silnym inhibitorem kinaz zależnych od cyklin (cyclin-dependent kinases, CDKs) i hamuje wzrost komórki. Białko rdzeniowe może wpływać na wzrost i proliferację poprzez wpływ na szlaki sygnałowe Raf/MAPK[64], Wnt/β-kateniny[65] i TGF-β[66].

Podobnie jak w kancerogenezie innych nowotworów nagromadzenie odpowiedniego wachlarza anomalii genetycznych jest konieczne do wieloetapowego rozwoju HCC, jednak zakażenie HCV pozwala pominąć niektóre z jej etapów[55].

Inne wirusowe zapalenie wątroby[edytuj | edytuj kod]

Z pozostałych typów wirusowego zapalenia wątroby tylko HDV pełni rolę w patogenezie raka wątrobowokomórkowego[56]. Przewlekłe wirusowe zapalenie wątroby typu D, które jest powodowane przez HDV namnażający się wyłącznie w obecności HBV, jest czynnikiem ryzyka marskości wątroby i rozwoju raka wątrobowokomórkowego[67]. Zakażenie HDV przyspiesza uszkodzenie wątroby, przyspieszając marskość i rozwój raka[56][31]. Wysokie poziomy wiremii u pacjentów bez marskości wątroby są związane ze znacznym ryzykiem rozwoju marskości i raka wątrobowokomórkowego[67].

Wirusowe zapalenie wątroby typu A i typu E nie prowadzą do przewlekłej choroby wątroby i nie mają potencjału onkogennego[56].

Alkohol[edytuj | edytuj kod]

Spożycie alkoholu na osobę na świecie według WHO (spożycie w Polsce wynosiło 8,68 l/osobę[68])

Przewlekłe spożywanie alkoholu zwiększa ryzyko raka wątrobowokomórkowego[69][70][71]. W Europie i Ameryce Północnej 80% przypadków choroby rozwija się na bazie marskości wątroby, gdzie alkohol jest jednym z najważniejszych czynników ryzyka, natomiast w Azji prawie 50% przypadków raka rozwija się bez marskości[33][34].

Patogeneza rozwoju raka na podłożu przewlekłego nadużywania alkoholu nie jest do końca poznana. Głównym jej warunkiem jest występowanie marskości wątroby. Postulowane mechanizmy rakotwórcze obejmują[72][73]:

  • wytwarzanie aldehydu octowego – najbardziej toksyczny metabolit alkoholu, wiąże się z DNA
  • wytwarzanie reaktywnych form tlenu poprzez cytochrom P450 CYP2E1
  • zwiększenie aktywności prokarcynogenów przez cytochrom CYP2E1
  • interakcje pomiędzy metabolizmem etanolu a retinolem i kwasem retinowym, w efekcie wzrost stężenia kwasu retinowego w wątrobie oraz innych toksycznych produktów pośrednich
  • zaburzenie naprawy DNA
  • współistniejące niedobory żywieniowe, w tym niedobór kwasu foliowego.

Zapadalność na raka wątrobowokomórkowego jest znacznie rzadsza niż w przypadków marskości pozapalnej[1][74].

Nie ustalono dokładnie dawki spożywanego alkoholu, przy której dochodzi do zwiększonego ryzyka raka. Przyjmuje się, że przewlekłe spożywanie alkoholu 80 g/dobę przez 10 lat zwiększa 5–8-krotnie ryzyko zachorowania[c][73][75][76][77]. Relacja między ilością spożywanego alkoholu a rakiem może nie różnić się u kobiet i mężczyzn[76][78]. Roczne ryzyko zachorowania wynosi około 1% i nie maleje w związku z abstynencją[73]. Dodatkowym problemem jest synergizm działania, szczególnie z wirusami hepatotropowymi. Spożycie alkoholu w przewlekłym zakażeniu HCV lub HBV podwaja ryzyko rozwoju nowotworu w porównaniu do samodzielnego działania wirusa[73][31][76]. Regularne spożywanie 120 g alkoholu u pacjentów z marskością i zakażeniem HCV powoduje ryzyko wystąpienia raka wynoszące 40% po pięciu latach i 80% po dziesięciu latach, podczas gdy ryzyko u osoby niespożywającej alkoholu wynosiło odpowiednio 8% i 18%[33][79]. Wykazano, że w przypadku przewlekłego zakażenie HCV spożywanie już 20 g alkoholu dziennie jest szkodliwe i zwiększa ryzyko zachorowania[33][80].

Niealkoholowe stłuszczeniowe zapalenie wątroby[edytuj | edytuj kod]

Niealkoholowe stłuszczeniowe zapalenie wątroby (barwienie trójkolorowe)

Niealkoholowe stłuszczeniowe zapalenie wątroby (NASH) jest to rodzaj przewlekłego zapalenia wątroby, w którym u osób nie nadużywających alkoholu dochodzi do rozwoju zmian podobnych do obserwowanych w alkoholowym zapaleniu wątroby. NASH jest skutkiem progresji niealkoholowego stłuszczenia wątroby (NAFLD), stanowi czynnik ryzyka marskości wątroby oraz raka wątrobowokomórkowego. Niealkoholowe stłuszczenie wątroby jest związane z zespołem metabolicznym, otyłością, cukrzycą typu II oraz związaną z nią insulinoopornością[81]. W jej przebiegu dochodzi do akumulacji triglicerydów i kwasów tłuszczowych w cytoplaźmie hepatocytów, a w wyniku rozwijającego się stresu oksydacyjnego dochodzi do utleniania kwasów tłuszczowych, wytwarzania cytokin prozapalnych i w 5-20% rozwija się niealkoholowe stłuszczenie wątroby[82], które może doprowadzić do marskości wątroby i raka wątrobowokomórkowego[83].

NASH jest uważane za najczęstszą przyczynę kryptogennego zapalenia wątroby[84]. Pacjenci z marskością o tej etiologii mają znacznie zwiększone ryzyko zachorowania na raka; szacuje się, że roczne ryzyko zachorowania na tę chorobę wynosi 2,6%[85].

Zarówno NAFLD jak i NASH są częstymi schorzeniami w populacji krajów rozwiniętych. Szczuje się, że NAFLD dotyka 23-30% populacji, a cechy NASH można stwierdzić nawet u 5-20% populacji ogólnej[d][81][86].

Mechanizm rozwoju raka na podłożu NASH jest niejasny[87]. Nie wiadomo, czy marskość jest warunkiem rozwoju raka wątrobowokomórkowego, czy może on powstać także w nieobecności zmian marskich. Najbardziej prawdopodobny mechanizm karcynogenezy to progresja NASH do marskości, a następnie do raka[88]. Stłuszczenie wątroby samo w sobie ma potencjał rakotwórczy[87]. W patogenezie tego nowotworu bierze się pod uwagę otyłość z insulinoopornością (insulina, działająca poprzez IGF, aktywuje kinazy aktywowane mitogenami (MAPK)[89] i stymuluje zrost komórek), otyłość z hiperestrogenemią[87], stres oksydacyjny[90][91], poziom adiponektyny i leptyny[92].

Karcynogeneza w NASH może być częściowo związana bezpośrednio z otyłością[93] i cukrzycą typu II, która 2–3-krotnie zwiększa ryzyko zachorowania na raka[94][95]. Cukrzyca typu II w skojarzeniu z zakażeniem HCV zwiększa aż 37-krotnie ryzyko choroby[94][96][87].

Aflatoksyna[edytuj | edytuj kod]

Aflatoksyny to rodzaj mykotoksyn wytwarzanych głównie przez grzyby z rodzaju AspergillusAspergillus flavus i Aspergillus parasiticus. Grzyby te występują w fistaszkach (orzechach ziemnych), zbożu, migdałach w wilgotnych rejonach tropikalnych[97]. Wysoka temperatura i wilgotność są odpowiednimi warunkami do rozwoju tych grzybów.

Regiony, w których spożycie aflatoksyn jest wysokie, cechuje również wysoka częstość zakażeń HBV, co utrudnia badania epidemiologiczne[97]. Nie wiadomo, jak dużą rolę miałaby pełnić aflatoksyna w patogenezie choroby.

Aflatoksyna w wątrobie ulega metabolizmowi do reaktywnych, karcynogennych metabolitów, które mogą wiązać się z DNA i powodować zmiany poprzedzające mutacje genetyczne[98][99][100]. Wykazano, że przewlekła ekspozycja na aflatoksyny jest czynnikiem ryzyka wystąpienia HCC[101][98]. Wiele badań wskazuje na efekt addycyjny z HBV[102][103][104] oraz HCV[105][106][107]. Aflatoksyny mogą pełnić rolę sprawczą w 4,6–28,2% przypadków HCC na świecie[105].

Choroby metaboliczne[edytuj | edytuj kod]

Hemochromatoza pierwotna (bioptat wątroby, barwienie błękitem pruskim)

Niektóre dziedziczne choroby metaboliczne predysponują do zachorowania na raka wątrobowokomórkowego. Do najważniejszych chorób metabolicznych zwiększających to ryzyko należą: hemochromatoza pierwotna, niedobór alfa1-antytrypsyny, tyrozynemia typu I, porfirie, choroba von Gierkego, choroba Wilsona.

Pierwotna hemochromatoza jest to dziedziczna choroba metaboliczna, w której dochodzi do nadmiernego wchłaniania żelaza z pożywienia, a następnie do jego akumulacji w wielu narządach. W wyniku choroby rozwija się zwłóknienie wątroby i w konsekwencji zmiany marskie. Choroba znacznie zwiększa prawdopodobieństwo zachorowania, szacuje się, że zwiększa ryzyko względne od 20 do 200 razy[108][109][110].

Niedobór α1-antytrypsyny jest chorobą uwarunkowaną autosomalnie recesywnie, w której w wyniku niedoboru brakuje silnego inhibitora proteaz serynowych. Mechanizm uszkodzenia wątroby wiąże się z akumulacją w siateczce śródplazmatycznej hepatocytów nieprawidłowej cząstki α1-antytrypsyny[111][112]. Choroba jest związana ze zwiększonym ryzykiem, szczególnie u mężczyzn, zachorowanie na HCC, 5-krotnie zwiększając ryzyko zachorowania[113][112].

Tyrozynemia jest chorobą uwarunkowaną autosomalnie recesywnie, w której występuje niedobór enzymu szlaku metabolicznego tyrozyny. W wyniku nagromadzenia produktów pośrednich dochodzi do ostrej niewydolności wątroby w okresie niemowlęcym lub przewlekłej choroby prowadzącej do marskości wątroby i zwiększonego ryzyka raka wątrobowokomórkowego[114]. Ryzyko raka jest bardzo wysokie, rozwija się on aż u 40% pacjentów po 2 roku życia już w dzieciństwie[115][112].

Porfirie są to zaburzenia uwarunkowane genetycznie związane z nieprawidłową syntezą hemu. Ostra porfiria przerywana (AIP) wiąże się z 30-krotnie podwyższonym ryzykiem zachorowania[116][112]. W porfirii skórnej późnej (PCT), która jest związana z podostrym zapaleniem wątroby i marskością, również występuje zwiększone ryzyko raka[117][112].

Choroba von Gierkego jest glikogenozą dziedziczoną w sposób autosomalny recesywny. Polega ona na braku glukozo-6-fosfatazy, enzymu niezbędnego w procesie glukoneogenezy. Około 30% pacjentów w drugiej lub trzeciej dekadzie życia rozwijają się gruczolaki wątroby[112][118]. U niektórych pacjentów rozwija się rak wątrobowokomórkowy[119][120].

Choroba Wilsona to choroba uwarunkowana autosomalnie recesywnie spowodowana nieprawidłowym metabolizmem miedzi, gromadzeniem jej w różnych tkankach, prowadząca do ich uszkodzenia. Choroba jest czynnikiem ryzyka raka wątrobowokomórkowego[121]. Uważa się, ze karcynogeneza jest efektem gromadzenia się miedzi w wątrobie i jej marskości, co prowadzi do raka[121].

Leki antykoncepcyjne i gruczolak[edytuj | edytuj kod]

Długotrwałe stosowanie doustnych środków antykoncepcyjnych jest związane z rozwojem łagodnych guzów wątroby: gruczolaka wątrobowokomórkowego, naczyniakami i ogniskowym rozrostem guzkowym[122]. Badany jest związek doustnej antykoncepcji z rozwojem nowotworów złośliwych wątroby (w tym HCC)[123]. Nie jest jasne, czy jej stosowanie zwiększa ryzyko gruczolaka i czy łagodne nowotwory nią spowodowane mogą się przekształcić w nowotwór złośliwy. W literaturze są odnotowane pojedyncze przypadki (14 opisanych[123]) ogniskowej złośliwej transformacji gruczolaka do HCC u kobiet przyjmujących środki antykoncepcyjne[124]. Wyniki badań statystycznych są sprzeczne. Dodatkowo nie uwzględniają preparatów nowej generacji ze zmniejszoną ilością hormonów[123]. W metaanalizie wykazano, że nie ma zwiększonego ryzyka raka wątrobowokomórkowego przy stosowaniu krótszym niż 5 lat[125][123].

Schistosomatoza[edytuj | edytuj kod]

Schistosomatoza to choroba pasożytnicza powodowana przez przywry z rodzaju Schistosoma (S. haematobium, S. mansoni, S. intercalatum, S. japonicum i S. mekongi), występuje endemicznie w tropikalnych obszarach Afryki, Azji i Ameryki Południowej. Tylko Schistosoma japonicum została sklasyfikowana jako potencjalnie karcynogenna dla ludzi[126]. Niektóre badania sugerują, że przywra jest kofaktorem w zakażeniu HBV czy HCV, nie będąc podstawowym karcynogenem[127].

Palenie[edytuj | edytuj kod]

Palenie papierosów wpływa na ryzyko raka wątrobowokomórkowego. Jest to efekt metabolizmu w wątrobie wielu związków rakotwórczych zawartych w dymie papierosowym[128]. W prospektywnym badaniu kohortowym wykazano, że osoby palące miały 3-krotnie zwiększone ryzyko raka wątrobowokomórkowego[129][123]. Istnieje zależność ryzyka zachorowania od ilości wypalonych papierosów i długości trwania nałogu[129][130]. Jest ono zależne od płci (u kobiet jest mniejsze niż u mężczyzn[131]), czynników genetycznych (istnieją pacjenci mniej podatni na skutki palenia: nie zwiększa ono u nich ryzyka zachorowania na tego raka[132]), zakażenia HCV (zwiększenie ryzyka HCC[133]) i spożycia alkoholu u pacjentów otyłych (synergizm działania[128]). Palenie tytoniu u osób chorujących na raka zwiększa ryzyko śmierci[134].

Autoimmunologiczne zapalenie wątroby[edytuj | edytuj kod]

Autoimmunologiczne zapalenie wątroby – widoczny naciek limfocytów i komórek plazmatycznych (barwienie hematoksyliną i eozyną)

Autoimmunologiczne zapalenie wątroby (AZW) jest to choroba autoimmunologiczna polegająca na przewlekłym, postępującym procesie martwiczo-zapalnym wątroby o nieznanej etiologii. Zapalenie może prowadzić do marskości wątroby. Ryzyko raka wątrobowokomórkowego jest stosunkowo niskie w porównaniu z innymi przewlekłymi chorobami wątroby, szczególnie o etiologii wirusowej i alkoholowej[135][123]. Warunkiem karcynogenezy jest wystąpienie marskości wątroby[135]. Szacuje się, że rak może wystąpić u 7% pacjentów z AZW o co najmniej 5-letnim okresie trwania choroby[136].

Pierwotna marskość żółciowa wątroby[edytuj | edytuj kod]

Pierwotna marskość żółciowa wątroby (PBC) jest to choroba autoimmunologiczna przebiegająca na zniszczeniu drobnych wewnątrzwątrobowych przewodzików żółciowych, a w konsekwencji powodujących cholestazę i odczyn zapalny, co może prowadzić do marskości wątroby. PBC jest związany ze zwiększonym ryzykiem raka wątrobowokomórkowego[137]. Mężczyźni są narażeni na raka w każdym stadium choroby[138].

Czynniki genetyczne[edytuj | edytuj kod]

Wywiad rodzinny raka wątrobowokomórkowego u krewnych pierwszego stopnia wiąże się z czterokrotnym zwiększeniem ryzyka zachorowania[139][140].

Czynniki ryzyka[edytuj | edytuj kod]

Czynnikami ryzyka rozwoju raka wątrobowokomórkowego są[1]:

Zapobieganie[edytuj | edytuj kod]

Zapobieganie rakowi wątrobowokomórkowemu polega na modyfikacji czynników ryzyka. Jedną z najważniejszych jego przyczyn jest przewlekłe zakażenie wirusami hepatotropowymi – HBV i HCV. Bardzo istotnym elementem profilaktyki raka jest szczepionka przeciw wirusowemu zapaleniu wątroby typu B (HBV), którą wprowadzono w 1981 roku[143]. Międzynarodowa akcja szczepień przeciw HBV spowodowała zmniejszenie zachorowań na raka wątrobowokomórkowego[144]. Badania przeprowadzone w Tajwanie wykazały, że szczepienia przeprowadzone wśród dzieci spowodowały zmniejszenie zachorowalności tej w grupie wiekowej o 70%[145]. Szczepionkę przeciw HBV można uznać za pierwszą „szczepionkę przeciwrakową”. Obecnie 80–90% dzieci z Azji Wschodniej i Południowo-Wschodniej jest już zaszczepionych, w związku z czym za 30–50 lat (okres, jaki musi minąć od zakażenia, by doszło do wystąpienia raka) można spodziewać się znacznego zmniejszenia zachorowalności na raka wątrobowokomórkowego[146][147]. W Polsce obowiązkowe szczepienie niemowląt wprowadzono w 1996 roku, w 2000 roku wprowadzono szczepienie u nieszczepionej młodzieży w wieku 14 lat[148]; w związku z masowym programem szczepień obserwuje się tendencję spadkową częstości występowania HBV w Polsce[149].

W przypadku wirusowego zapalenia wątroby typu C (HCV) nie opracowano szczepionki, więc bardzo istotne jest zapobieganie infekcji. Zakażenie następuje poprzez płyny ustrojowe. Najczęstszą drogą zakażenia HCV są zabiegi medyczne[141]. Ryzyko zakażenia drogą seksualną jest stosunkowo niskie[150][151], obecność zakażenia wśród partnerów w długotrwałym związku wynosi około 4%[152][153][154], a ryzyko zakażenia partnera w długotrwałym związku wynosi, według różnych źródeł[141], od 1% do 11%. Ryzyko jest znacznie większe w sytuacji przypadkowych kontaktów seksualnych[155], kontaktów homoseksualnych (szczególnie MSM)[156], koinfekcji HIV[156][157][158].

W krajach o istotnym ryzyku narażenia na aflatoksyny stosuje się środki przeciwgrzybicze oraz fungicydy[147].

Profilaktyką wtórną HCC jest badanie przesiewowe chorych ze zwiększonym ryzykiem choroby.

Objawy kliniczne[edytuj | edytuj kod]

Zwykle rak wątrobowokomórkowy rozwija się bezobjawowo (we wczesnych stadiach jest to 40% przypadków[1][3]) lub skąpoobjawowo. Początkowe objawy są mało charakterystyczne i trudne do odróżnienia od marskości wątroby[3]. W bardziej zaawansowanym etapie może występować pogorszenie funkcji wątroby bez uchwytnej przyczyny z obecnością żółtaczki, wodobrzusza i encefalopatii wątrobowej. W znacznym zaawansowaniu choroby pojawia się ból brzucha, utrata masy ciała, brak łaknienia (zespół kacheksja-anoreksja), osłabienie. Do objawów klinicznych należą[3]:

W badaniach dodatkowych stwierdza się następujące odchylenia[1]:

Niekiedy komórki nowotworowe wytwarzają aktywne biologicznie związki będące przyczyną zespołów paraneoplastycznych[1]. Zespoły te nie są rzadkie w raku wątrobowokomórkowym i zwykle wiążą się z gorszym rokowaniem[159]. Należą do nich:

Patomorfologia[edytuj | edytuj kod]

Rak wątrobowokomórkowy
Przerzuty płucne raka wątrobowokomórkowego

Tylko 20% nowotworów złośliwych wątroby stanowią pierwotne nowotwory tego narządu, w większości to guzy przerzutowe. Wśród pierwotnych guzów wątroby 80-90% raków stanowi rak wątrobowokomórkowy[2].

Makroskopowo guz może być duży i jednoogniskowy, wieloogniskowy złożony z wielu guzków o różnej wielości lub w postaci raka rozlegle inwazyjnego – rozlegle naciekającego miąższ wątroby, zajmując niemal cały narząd[192]. Postać wieloguzkowa i rozlegle inwazyjna jest trudna do odróżnienia od guzków regeneracyjnych. Rak wątrobowokomórkowy jest słabo odgraniczonym guzem, koloru zielonkawo-szarego, żółtobiaławego[193], ze względu na niewielką ilość zrębu jest miękki. Często są obecne wylewy krwawe. Zmiany mają dużą skłonność do naciekania naczyń, w efekcie wstępują liczne przerzuty wewnątrzwątrobowe oraz często są obecne masy nowotworowe wrastające do żyły wrotnej i blokujące krążenie wrotne lub penetrujące żyłę główną dolną. Czop może sięgać do prawego przedsionka[192].

Mikroskopowo obraz raka wątrobowokomórkowego może być różnorodny. Dobrze i średnio zróżnicowane guzy są zbudowane z komórek przypominających hepatocyty, które odtwarzając układy hepatocytów, tworzą sznury lub wyspy. W wysoko dojrzałych można znaleźć kuleczki żółci w kanalikach rzekomych utworzonych pomiędzy komórkami. W cytoplazmie mogą występować kwasochłonne wtręty podobne do ciałek Mallory'ego. Guzy o niskim stopniu dojrzałości są zbudowane z dużych pleomorficznych lub małych drobnych komórek[192][193].

Szczególnym wariantem jest rak włóknisto-blaszkowy. Jest to nowotwór występujący równie często u kobiet, jak i mężczyzn, charakteryzujący się brakiem związku z marskością i innymi typowymi czynnikami ryzyka raka wątrobowokomórkowego, jednak z lepszym rokowaniem. Zwykle jest to pojedynczy, duży guz z pasmami tkanki łącznej, przypominający ogniskowy rozrost guzkowy wątroby. Budują go dojrzałe, wieloboczne komórki zlokalizowane w gniazdach lub beleczkach, oddzielonych blaszkami z gęsto upakowanych wiązek kolagenu[192].

Historia naturalna choroby[edytuj | edytuj kod]

Historia naturalna choroby jest uzależniona od charakterystyki wzrostu guza oraz przebiegu marskości wątroby. Guz jest najczęściej wykrywany jako pojedyncza, powoli rosnąca zmiana[194], ale w co najmniej 30% przypadków jest wykryty w fazie zmiany wieloogniskowej[195]. Zmiany wieloguzkowe są częstsze u chorych z wieloma czynnikami ryzyka niż u chorych z pojedynczym czynnikiem[196]. Rak charakteryzuje dość szeroki zakres czasu podwojenia wielkości guza, który waha się od 1 do 20 miesięcy z medianą 4-6 miesięcy[197][198][195]. Z tego powodu część pacjentów może umrzeć z powodu postępu i powikłań marskości wątroby, a nie w efekcie choroby nowotworowej[7]. Unaczynienie raka początkowo jest ubogie i pochodzi z naczyń wrotnych, następnie w wyniku intensywnej neoangiogenezy staje się zarterializowane, zależne od tętnicy wątrobowej. Krew odprowadzają naczynia pochodzące od naczyń wrotnych. Opisano tworzenie się połączeń tętniczo-wrotnych i tętniczo-żylnych, które stanowią drogę o niskiej odporności na oderwane fragmenty guza i pomagają mu przetrwać i rozprzestrzeniać się[7]. W dużym badaniu sekcyjnym wykazano, że w 56% przypadków raka wątrobowokomórkowego obserwuje się cechy naciekania naczyń, a tylko w 4% przypadków naciekanie dróg żółciowych[199]. Prawdopodobieństwo naciekania naczyń zależy od wielkości guza oraz od makroskopowego typu choroby[200]. Częściej dochodzi do naciekania naczyń wrotnych niż odgałęzień żyły wątrobowej[7]. Przebieg kliniczny zwykle we wczesnych fazach jest skąpo- lub bezobjawowy, w zaawansowanym może wystąpić bolesne powiększenie wątroby lub żółtaczka[195]. Nowotwór daje przerzuty do płuc (najczęstsza lokalizacja[201]), węzłów chłonnych, otrzewnej, nadnerczy i kości, rzadziej do innych narządów[202][203]. Najczęściej przyczyną śmierci chorych jest progresja choroby rozrostowej (63%), 8% umiera z powodu niewydolności wątroby, 10% z powodu krwawienia do przewodu pokarmowego, 2% w związku z powikłaniami po przeszczepie wątroby, 7% z nieznanych przyczyn[204][195]. Główną przyczyną zgonu jest progresja zmian wewnątrzwątrobowych, a nie przerzuty odległe[202].

Diagnostyka[edytuj | edytuj kod]

Schemat diagnostyczny

Rozpoznanie raka wątrobowokomórkowego jest stawiane na podstawie nieinwazyjnych badań diagnostycznych lub badania histopatologicznego. Biopsja i badanie histopatologiczne nie są konieczne do rozpoznania choroby u pacjentów z marskością i zmianą powyżej 2 cm z typowym obrazem radiologicznym w TK lub MRI (wzmocnienie w fazie tętniczej oraz wymywanie kontrastu w fazie wrotnej)[2]. Diagnostyka zmiany poniżej 2 cm stanowi duży problem diagnostyczny[205][206]. W przypadku zmian o wielkości 1-2 cm wystarczy zastosowanie jednej techniki obrazowania, ale w sytuacji suboptymalnych warunków oceny zmiany jest zalecane zastosowanie dwóch metod obrazowania. Badanie dwoma technikami obrazowymi cechuje się dużą swoistością[207], jednak cechuje je niska czułość wynoszącą około 30%[208][2]. Oznacza to, że większość zmian musi być weryfikowana histopatologicznie. Wykonanie sekwencyjnie dwóch badań obrazowych zwiększa czułość badania[209]. W przypadku wykrycia zmiany poniżej 1 cm u pacjenta z marskością wątroby należy powtarzać badania obrazowe co cztery miesiące[e][2][210], wynika to z niskiego ryzyka złośliwości, trudności w wykonaniem biopsji i interpretacji wyników przez histopatologa[211]. Zaleca się regularne monitorowanie zmiany aż do czasu osiągnięcia rozmiarów powyżej 1 cm lub uzyskania atypowych cech[211][208]. W przypadku wzrostu zmiany schemat postępowania jest identyczny jak w sytuacji nowo wykrytej zmiany. Rola ultrasonografii ze wzmocnieniem kontrastowym (contrast-enhanced ultrasound, CEUS) i angiografii jest kontrowersyjna. PET nie jest badaniem odpowiednio czułym dla wczesnej diagnozy.

Badania obrazowe[edytuj | edytuj kod]

Badania obrazowe odgrywają kluczową rolę w diagnostyce raka wątrobowokomórkowego. Postęp technologiczny pozwolił na lepsze scharakteryzowanie zmian w wątrobie. Jednak wykrywanie raka u pacjentów z marskością wątroby oraz różnicowanie raka wątrobowokomórkowego od zmian łagodnych czy nowotworów przerzutowych nadal pozostaje trudnym zadaniem[212]. Podobną wartość diagnostyczną mają metody tomografii komputerowej i rezonansu magnetycznego[213][214].

Tomografia komputerowa (TK)[edytuj | edytuj kod]

Podstawowym badaniem w wykrywaniu i różnicowaniu raka wątrobowokomórkowego jest wielofazowa spiralna tomografia komputerowa[215]. Konieczne jest uzyskanie obrazu z fazy tętniczej, fazy żyły wrotnej i równowagi. Guz jest bogato unaczyniony głównie poprzez gałęzie z tętnicy wątrobowej, dlatego obraz ognisk raka ulega wzmocnieniu podczas fazy tętniczej lub 2-40 s po infuzji kontrastu[212][215]. Otaczający guz prawidłowy miąższ większość krwi otrzymuje poprzez żyłę wrotną[216], co jest widoczne 50-90 s po infuzji kontrastu (faza wrotna, wrotno-miąższowa)[215]. Część nowotworów jest ubogo unaczyniona, dotyczy to przypadków raka nisko zróżnicowanego oraz wysoko zróżnicowanego we wczesnych postaciach, w których jeszcze nie doszło do rozwoju intensywnego unaczynienia. W tych przypadkach guz jest widoczny w fazie wrotnej. W fazie równowagi można ocenić wiele czynników prognostycznych, w tym obecność torebki rzekomej[215]. Faza tętnicza pozwala wykryć około 95% przypadków raka wątrobowokomórkowego, a w faza wrotna około 80% przypadków[217].

Rak w TK cechuje się niejednorodną strukturą, co odzwierciedla zwłóknienie, stłuszczenie, martwicę oraz zwapnienia. Wysycenie nowotworu może różnić się od pozostałego miąższu i wówczas ognisko jest hipodensyjne. Często są obecne zmiany satelitarne[212][215]. Zmiany włókniste lub z torebką wykazują opóźnione wzmocnienie[218].

Trudności diagnostyczne sprawia różnicowanie nowotworu od zmian powstałych w przebiegu marskości wątroby – guzków regeneracyjnych i dysplastycznych. Guzki regeneracyjne w TK są widoczne jako obszary hiperdensyjne, w MRI w projekcji T2-zależnej jako ciemne obszary (hipointensywne). Guzki dysplastyczne cechują się wzmocnieniem kontrastowym w TK i MRI i brakiem wypłukania kontrastu w fazie wrotnej. W przypadku raka dochodzi do szybkiego wypłukania kontrastu przy jednoczesnej obecności wzmocnienia torebki. Nowotwór powstały w guzku dysplastycznym daje obraz wzmocnienia guzka dysplastycznego z jednoczesnym częściowym wypłukaniem kontrastu w obszarze raka – obraz guza w guzie[219].

Angio-TK jest najbardziej przydatnym narzędziem do oceny naciekania naczyń wątrobowych oraz oceny ewentualnych przetok tętniczo-wrotnych i tętniczo-wątrobowych[220][1].

Rezonans magnetyczny (MRI)[edytuj | edytuj kod]

Badanie metodą rezonansu magnetycznego ma podobną czułość jak tomografia komputerowa, w niektórych ośrodkach jest to badanie z wyboru. Ogniska raka w obrazach T1-zależnych jest hipointensywne, a w T2-zależnych jest hiperintensywne[215]. Istnieje zależność zróżnicowania histologicznego i sygnału w MRI, intensywność sygnału w obrazach T2-zależnych wzrasta wraz ze stopniem złośliwości guza[221].

Badanie dynamiczne po dodaniu środka kontrastowego (kontrastu gadolinowego, zwanego gadoliną) przebiega podobnie do badania dynamicznego w TK. Faza tętnicza uwidacznia zmiany dobrze unaczynione, a faza wrotna zmiany ubogo unaczynione. W przeciwieństwie do raka łagodne guzki regeneracyjne i guzki dysplastyczne większość krwi otrzymują z żyły wrotnej[216]. Wzmocnienie zmiany w fazie wrotnej utrzymującej się do fazy równowagi przemawia za łagodnym charakterem zmiany.

Duże guzy powyżej 5 cm często mogą zawierać tkankę tłuszczową i torbiele o wysokiej zawartości białka. MRI w projekcji T1-zależnej jest bardziej czułe od TK w wykrywaniu tkanki tłuszczowej i różnicowaniu torbieli[1].

Ultrasonografia (USG)[edytuj | edytuj kod]

Obraz USG rozwiniętego raka wątrobowokomórkowego

Ultrasonografia ze względu na niską czułość u pacjentów z marskością wątroby w znacznym stopniu została zastąpiona przez tomografię komputerową i obrazowanie metodą rezonansu magnetycznego. W dużych zmianach ultrasonografia odznacza się wysoką czułością i swoistością, jednak jest mniej wiarygodna dla zmian mniejszych, w których można by zaoferować leczenie radykalne. Dla zmian 3-5 cm czułość wynosi około 80–95%, a w zmianach o wielkości 1 cm już tylko 60-80%[222]. USG z kontrastem (CEUS) w postaci helu i dwutlenku węgla może pozwolić poprawić czułość badania[223][224][225][212]. W optymalnych warunkach badaniach metoda może wykazywać porównywalną skuteczność w diagnostyce zmian w wątrobie[226]. CEUS może być używany w początkowym etapie diagnostycznym, jednak złotym standardem pozostają TK i MRI[227]. USG dopplerowskie ułatwia odróżnienie zmian łagodnych lub przerzutowych od raka wątrobowokomórkowego, w którym typowo są widoczne wzory rozgałęzień naczyń z prędkością przepływu większą niż przy zmianach łagodnych lub przerzutowych. USG doplerowskie pomaga wykryć w żyle wrotnej małe skrzepliny związane z inwazją guza[212][228][229]. USG nadaje się do zastosowania u pacjentów z przeciwwskazaniami do TK: uczulonych na jodowe środki kontrastowe, z niewydolnością nerek oraz pacjentek w ciąży[223].

Angiografia[edytuj | edytuj kod]

Angiografia jest stosowana głównie do oceny anatomii wątroby przed operacją lub chemioembolizacją[212].

Pozytonowa tomografia emisyjna (PET)[edytuj | edytuj kod]

Pozytonowa tomografia emisyjna (PET) ma ograniczone zastosowanie jako narzędzie diagnostyczne w raku wątrobowokomórkowym. Badanie ma niską czułość wykrywania raka[230] i nie ma przewagi na TK[231]. Znakowana fluorem glukoza może być wykorzystywana do monitorowania leczenia[232].

Glukoza znakowana fluorem (18F-FDG) nie jest znacząco wychwytywana przez komórki nowotworowe. Jest ona wychwytywana przez komórki o wysokim poziomie metabolizmu. Dobrze zróżnicowane guzy oraz przerzuty mogą nie wykazywać odpowiednio dużego poziomu przemian metabolicznych, który odróżniałby je od otaczających tkanek. Nowe radiofarmaceutyki – octan znakowany węglem-11 (11C-octan) i cholina znakowana węglem-11 lub fluorem-18 (11C-cholina, 18F-fluorocholina) – mogą pomóc zwiększyć czułość badania. Znakowany octan jest znacznikiem, który zostaje wbudowany w obrębie błony komórkowej i bierze udział w procesach energetycznych komórki[233]. Może być używany do wykrywania przypadków wysoko zróżnicowanego raka wątrobowokomórkowego, w których nie dochodzi do odpowiednio wysokiego wychwytu znakowanej glukozy (FDG)[230]. W przypadkach niskiego wychwytu 11C-octanu obserwuje się wzrost wychwytu glukozy, dlatego niektórzy badacze zalecają jednoczesne stosowanie znakowanej glukozy oraz 11C-octanu[234] lub 18F-fluorocholiny[235]. Zastosowanie 11C-choliny jest ograniczone krótkim okresem półtrwania (20 minut) i koniecznością posiadania cyklotronu[215].

Biopsja wątroby i badanie histopatologiczne[edytuj | edytuj kod]

Przerzut gruczolakoraka do wątroby (przerzut w dolnej części bioptatu, w górnej prawidłowa tkanka wątroby)

Rozpoznanie histopatologiczne jest stawiane na podstawie oceny próbek pobranych podczas biopsji gruboigłowej, diagnostycznej laparaskopii lub preparatu po operacji.

Biopsja i badanie histopatologiczne nie są konieczne do rozpoznania choroby u pacjentów z marskością i zmianą powyżej 2 cm z typowym obrazem radiologicznym w TK lub MRI (wzmocnienie w fazie tętniczej oraz wymywanie kontrastu w fazie wrotnej)[2][236]. Rozpoznanie histopatologiczne jest zalecane we wszystkich przypadkach raka wątrobowokomórkowego bez związku z marskością oraz w przypadkach niejednoznacznych w marskości wątroby[237]. Czułość biopsji waha się w zależności od lokalizacji i wielkości zmiany, wynosi 70-90%[2][206][238]. Ujemny wynik badania histopatologicznego nie wyklucza rozpoznania. Powtórna biopsja jest zalecana w przypadku niejednoznacznego wyniku, wzrostu guza lub w sytuacji zmiany profilu wzmocnienia kontrastowego w badaniach obrazowych. Biopsja wątroby niesie ryzyko rozsiewu zmiany poza wątrobę, którego całkowite ryzyko ocenione w metaanalizie wynosi 2,7%[239][2].

α-fetoproteina (AFP)[edytuj | edytuj kod]

α-fetoproteina (AFP) jest to białko płodowe, produkowane głównie przez komórki płodowej wątroby oraz pęcherzyka żółtkowego (struktura zarodkowa). Jego stężenie fizjologicznie wzrasta u ciężarnych. Funkcja AFP u ludzi dorosłych pozostaje nieznana. Białko jest markerem nowotworowym, jego podwyższone stężenie może towaryszyć rakowi wątrobowokomórkowemu, również niektórym guzom germinalnym (nienasieniakirak zarodkowy, rak pęcherzyka żółtkowego) i gruczolakorakom płuca, jajnika, żołądka[222][240]. Podwyższony poziom AFP może również występować podczas regeneracji wątroby w przebiegu przewlekłego lub ostrego uszkodzenia[1].

Stężenie AFP nie wykazuje ścisłej korelacji ze stopniem zaawansowania raka wątrobowokomórkowego. Nie zawsze w przypadku raka obserwuje się podwyższone stężenia markera, prawidłowe stężenie AFP może występować nawet u 40% chorych[1]. Badanie stężenia AFP charakteryzuje się czułością 41-65% i swoistością 80-94% dla stężenia 20 ng/dl[240][241]. AFP wraz z USG było badaniem przesiewowym w kierunku raka wątrobowokomórkowego. Samo badanie stężenia AFP zwiększa wykrywalność w 6-8% przypadków niezidentyfikowanych wcześniej przez USG[2]. Jest to związane z faktem, że wzrost AFP towarzyszy jedynie 10-20% przypadków raka we wczesnym stadium[2]. Problematyczne jest ustalenie punktu odcięcia. Dla wartości 20 ng/ml test jest bardziej czuły, ale mniej swoisty; dla wartości 200 ng/ml wzrasta swoistość kosztem obniżenia (do około 20%) czułości[242]. Słabo zróżnicowanym, bardziej agresywnym guzom częściej towarzyszy wysokie stężenie AFP[212].

Stężenie AFP może mieć znaczenie rokownicze. Wykazano, że stężenie powyżej 400 ng/ml koreluje z większym rozmiarem guza, zajęciem dróg żółciowych, zakrzepem żyły wrotnej i zmniejszoną przeżywalnością. Podwyższenie stężenia AFP we wczesnym stadium choroby jest związane z bardziej agresywną postacią choroby[243]. Białko może również służyć do monitorowania leczenia. Brak spadku stężenia może wskazywać na niepełną resekcję (okres półtrwania 3-5 dni)[212][244], a stopniowy wzrost może oznaczać nawrót. Prawidłowy poziom AFP nie wyklucza nawrotu ani niedoszczętności zabiegu[212].

Obecnie nie zaleca się rutynowego badania poziomu AFP u chorych z grupy ryzyka raka wątrobowokomórkowego w ramach badania przesiewowego[2][1]. Wzrost wykrywalności o 6-8% nie rekompensuje dużej liczny wyników fałszywie dodatnich (nawet 7,5%)[2][245][246]. AFP nie pełni już roli w diagnostyce[207]. Oznaczenie AFP ma jedynie znaczenie w przypadku stwierdzenia zmiany ogniskowej o niejasnym charakterze w sytuacji niemożliwości wykonania badania histopatologicznego[1].

Badane potencjalne markery[edytuj | edytuj kod]

  • Heterogenność AFP – ustalono, że AFP występuje w trzech izoformach: AFP-L1, AFP-L2 i AFP-L3. Izoforma AFP-L3 występuje tylko u chorych na raka wątrobowokomórkowego. Jej wartość nie koreluje z AFP i markery mogą być stosowane niezależnie. Przy wartości frakcji AFP-L3 wynoszącej 5% AFP czułość badania wynosiła 47,2% w porównaniu z czułością 38% dla badania steżenia AFP całkowitego[247]. Dla wartości 15% frakcji czułość wynosi już 97% przy swoistości 92%[248]. AFP-L3 może być przydatnym markerem w połączeniu z AFP, zwiększając jego specyficzność w diagnostyce[249].
  • α-l-fukozydaza (AFU) – jest to enzym lizosomalny występujący w wielu tkankach. Jego zwiększone stężenie obserwuje się w raku wątrobowokomórkowym. Stężenie enzymu nie koreluje z wielkością guza ani ze stężeniem AFP[250]. Badanie może pozwolić wykryć nowotwór nawet 6-9 miesięcy wcześniej niż USG. Niestety specyficzność fukozydazy w diagnostyce raka jest niska, enzym ulega nadekspresji u pacjentów z cukrzycą, przewlekłym zapaleniem trzustki i niedoczynnością tarczycy, ponadto aktywność jest zależna od pochodzenia etnicznego[240].
  • D-gamma karboksyprotrombina (DCP) – jest to nieprawidłowa, nieczynna biologicznie protrombina, powstaje w wyniku niedostatecznie wydajnej reakcji karboksylacji zależnej od witaminy K. U chorych na raka wątrobowokomórkowego poziom DCP jest znacznie wyższy niż w przypadku przewlekłego zapalenia wątroby czy marskości. Marker charakteryzuje się niską czułością, szczególnie w wykrywaniu guzów poniżej 3 cm, co ogranicza jego rolę w diagnostyce[240].
  • Antygen raka płaskonabłonkowego (SCCA) – jest to inhibitor proteazy serynowej, chroni komórki nowotworowe przed apoptozą. Wykazano, że jego ekspresja jest znacznie wyższa w raku wątrobowokomórkowym (93%) oraz zmianach dysplastycznych (100%) w porównaniu z guzkami regeneracyjnymi (30%)[251]. Badanie charakteryzuje wysoka czułość (84%) i niska swoistość (46%), co jest komplementarne z badaniem stężenia AFP[252]. SCCA może być cennym dodatkowym markerem w diagnostyce raka wątrobowokomórkowego[240].
  • Białka szoku cieplnego (HSP) – HSP70 i HSP27 są potencjalnymi markerami raka wątrobowokomórkowego[240]. Stwierdzono, że występują odpowiednio w 57% i 62% przypadków choroby[253].
  • Glipikan-3 (GPC3) – jest proteoglikanem związanym z błoną komórkową; reguluje wzrost, różnicowanie i migrację komórek[254]. Ekspresja GPC3 jest zwiększona w tkankach nowotworowych w porównaniu z prawidłową wątrobą i jej niezłośliwymi schorzeniami[240].
  • GP73 – jest to białko błonowe, jego stężenie jest znacznie podwyższone w gruczolakoraku płuc[255], nasieniaku[256] i raku nerki[257]. GP73 wykazuje ścisłe powiązanie z wieloma patologiami wątroby, jego steżęnie jest znacząco podwyższone w raku wątrobowokomórkowym[258], jednak w marskości wątroby obserwuje się jeszcze wyższe stężenia[259]. Również zakażenie HBV i HCV powodują podwyższenie stężenia GP73. Wykazano, że u pacjentów z rakiem i zakażeniem HBV stężenie markeru jest wyższe niż u nosicieli wirusa[260].
  • Glikoproteina towarzysząca nowotworom 72 (TAG-72) – jest to glikoproteina ulegająca nadekspresji w większości gruczolakoraków, raku żołądka, trzustki i jelita grubego; zwiększona ekspresja TAG-72 towarzyszy również rakowi wątrobowokomórkowemu. Jest potencjalnym markerem prognostycznym, jej nadekspresja jest skojarzona ze złym rokowaniem[261]. Przeciwciało monoklonalne skierowane przeciw tej glikoproteinie może być wykorzystane w diagnostyce[262].
  • Alfa-2 glikoproteina cynkowa (ZAG) – jest to glikoproteina ulegająca nadekspresji w raku wątrobowokomórkowym, jest potencjalnym markerem wczesnego raka[240].

Wczesne wykrywanie[edytuj | edytuj kod]

Obraz USG marskości wątroby z mierzącą 3 cm zmianą guzowatą u trzyletniego dziecka

W 40% przypadków nowotwór przez długi czas przebiega bezobjawowo, a jednocześnie prawie 90% przypadków raka rozwija się na tle przewlekłej choroby wątroby[263]. Dzięki nowoczesnym metodom diagnozowania i wprowadzeniu systematycznej kontroli pacjentów z marskością wątroby rak coraz częściej jest rozpoznawany w stadium bezobjawowym. Wczesna diagnoza raka wątrobowokomórkowego jest możliwa w 30–60% przypadków[2] (w Japonii guzy poniżej 2 cm stanowią już do 30% przypadków[20]).

Europejskie Towarzystwo Badania Wątroby (EASL, European Association for the Study of Liver) i Amerykańskie Towarzystwo Badań Chorób Wątroby (AASLD, American Association for the Study of Liver Diseases) zalecają regularne badania USG co 6 miesięcy u wszystkich pacjentów z marskością wątroby w stopniu A i B skali Childa-Pugha[f][1][2]. Nie zaleca się rutynowego badania stężeń AFP u pacjentów z grupy nadzoru.

USG jest najbardziej odpowiednim badaniem przesiewowym u pacjentów w grupie ryzyka. Charakteryzuje się czułością 60-90% i specyficznością blisko 90%, badanie jest mniej skuteczne w wykrywaniu wczesnych postaci (czułość 63%)[245]. Wykazano przewagę badania przesiewowego przeprowadzanego co 6 miesięcy nad badaniem przeprowadzanym co 12 miesięcy[245]. Jego efektywność jest mocno zależna od umiejętności operatora i jakości urządzenia.

Badanie przesiewowe za pomocą TK czy MRI nie jest uzasadnione, ze względu na wysoki odsetek wyników fałszywie dodatnich, ryzyko wielokrotnej ekspozycji na promieniowanie (w przypadku TK) oraz wysokie koszty[2].

Zmiany dysplastyczne powinny być regularnie kontrolowane za pomocą badań obrazowych, ponieważ aż jedna trzecia z nich może rozwinąć cechy złośliwości[264][265].

Leczenie[edytuj | edytuj kod]

Klasyfikacja barcelońska i leczenie

Wybór metody leczenia raka wątrobowokomórkowego zależny od zaawansowania choroby oraz funkcji wątroby. Do kwalifikacji pacjentów do procedur służy klasyfikacja barcelońska (ang. Barcelona Clinic Liver Cancer, BCLC). W zależności od stopnia zaawansowania stosuje się w terapii różne metody: chirurgiczne – klasyczne i małoinwazyjne – oraz farmakologiczne (sorafenib). Do metod klasycznego leczenia chirurgicznego należą resekcja wątroby oraz przeszczepienie wątroby. Małoinwazyjne techniki zabiegowe obejmują metodę przezcewnikowej chemioembolizacji tętniczej (ang. transcatheter arterial chemoembolisation, TACE) oraz metody ablacyjne, z których najważniejszą rolę pełnią ablacja prądem o częstotliwości fal radiowych (ang. radiofrequency ablation, RFA) i przezskórne wstrzyknięcie etanolu (ang. percutaneous ethanol injection, PEI). W leczeniu ogólnoustrojowym wykorzystuje się sorafenib. Radioterapia pełni rolę w leczeniu objawowym przerzutów. Chemioterapia nie jest zalecana ze względu na małą skuteczność.

Metody leczenia raka wątrobowokomórkowego
Metoda Stadium
resekcja wątroby BCLC A-0
przeszczepienie wątroby BCLC A
termoablacja lub wstrzyknięcie etanolu BCLC A-0
chemioembolizacja lub embolizacja BCLC B
sorafenib BCLC C

Leczenie chirurgiczne[edytuj | edytuj kod]

Podstawową metodą leczenia raka wątrobowokomórkowego jest leczenie chirurgiczne, którego najważniejszymi metodami są częściowa resekcja wątroby i całkowite jej wycięcie z przeszczepieniem narządu.

Resekcja wątroby[edytuj | edytuj kod]

Resekcja wątroby jest leczeniem pierwszego rzutu u pacjentów z pojedynczymi guzami wątroby oraz bardzo dobrze zachowaną funkcją wątroby, którą definiuje się przez prawidłowe stężenie bilirubiny, liczbę płytek >100 000/mm3 i prawidłowe ciśnienie w żyle wrotnej (10 mmHg)[g][2]. W praktyce resekcja wątroby dotyczy pacjentów bez marskości, którzy w Europie i Ameryce Północnej stanowią jedynie 5% pacjentów, ale aż 40% pacjentów w Azji[210].

Kwalifikacja do resekcji wątroby
prawidłowe stężenie bilirubiny
brak nadciśnienia wrotnego
trombocyty powyżej 100 000/mm3

Są to chorzy, którzy mogą tolerować większe resekcje, jednak kandydaci do operacji muszą być bardzo starannie dobrani, aby zredukować ryzyko pooperacyjnej dekompensacji czynności wątroby i niewydolności wątroby, a także zwiększonej śmiertelności. Wymaga to dobrej oceny rezerwy funkcjonalnej wątroby oraz zasięgu guza. Usunięcie prawego płata jest bardziej zagrożone niewydolnością wątroby[210]. Pacjenci nie powinni być kwalifikowani do operacji na podstawie skali Childa-Pugha, ze względu na jej niespójną wartość predykcyjną[h][2][210]. Chorzy w klasie A tej klasyfikacji mogą już mieć znacznie upośledzoną funkcję wątroby, która dyskwalifikuje ich od operacji[210].

Obecnie kwalifikacja odbywa się poprzez stwierdzenie prawidłowego poziomu bilirubiny oraz nieobecności nadciśnienia wrotnego, które może być ocenione poprzez cewnikowanie żyły wrotnej (gradient ciśnienia musi wynosić poniżej 10 mmHg)[266] albo zastępczo poprzez stwierdzenie braku żylaków przełyku lub powiększenia śledziony i występowania trombocytów powyżej 100 000/mm3[267][2]. Liczba płytek jest niezależnym czynnikiem predykcyjnym przeżycia po operacji[268]. Funkcja wątroby może być również oceniana za pomocą zieleni indocyjanowej (ICG); metoda ta jest szczególnie rozpowszechniona w Japonii[2]. W konsekwencji stosowania tych kryteriów tylko 10% guzów można poddać resekcji[23][2].

Lobektomia lewego płata wątroby

Resekcje anatomiczne umiarkowanie zmniejszają ryzyko wczesnej wznowy[269]. Marginesy o szerokości 2 cm zapewniają lepsze przeżycie niż marginesy poniżej 1 cm, są zalecane, gdy przy szerszych marginesach jest możliwe zachowanie odpowiedniej funkcji wątroby[270]. Niektóre ośrodki wykonują resekcję u pacjentów z wieloogniskowym guzem spełniającym kryteria mediolańskie (≤3  guzy ≤3 cm) lub łagodnym nadciśnienieniem wrotnym u chorych niekwalifikujących się do transplantacji[i][271][2].

Bardzo duży guz wątroby

Resekcja jest również metodą leczenia pierwszego rzutu zmian powyżej 5 cm. Za takim postępowaniem przemawia fakt, że bardzo duży pojedynczy guz, który nie nacieka naczyń sugeruje łagodniejszy charakter zmiany[2].

Śmiertelność okołooperacyjna nie powinna przekraczać 3%[2], w niektórych ośrodkach raportowano o śmiertelności bliskiej 1%[272]. Nawroty obserwuje się aż u 60-70% chorych poddanych zabiegowi[273][274]. Przeżycie pięcioletnie po resekcji wątroby osiąga 50-60% chorych[210][275][271][276][272].

Leczenie adiuwantowe po resekcji wątroby[edytuj | edytuj kod]

Obecnie u pacjentów poddanych resekcji wątroby nie ma wskazań do leczenia adiuwantowego. Żadna z proponowanych terapii nie poprawia wyników leczenia[2].

Najlepiej przebadaną terapią adiuwantową jest leczenie interferonem-α, jednak uzyskane do tej pory dane są sprzeczne. Część badań sugeruje znaczną poprawę wyników leczenia[277][278], inne temu zaprzeczają – dlatego obecnie interferon nie jest zalecanym leczeniem[279].

Adiuwantowa chemioterapia, chemioembolizacja, leczenie lipiodolem (jodowanym olejem z nasion maku) znakowanym 131I (promieniotwórczym izotopem jodu), immunoterapia oraz retinoidy są nieskuteczne jako leczenie adiuwantowe i niezalecane[2].

Transplantacja wątroby[edytuj | edytuj kod]

Przeszczepienie wątroby jest cenną metodą leczenia raka wątrobowokomórkowego, szczególnie rozwijającego się na bazie marskości wątroby. Operacja zwykle spełnia kryteria doszczętności onkologicznej i jednocześnie leczy marskość wątroby. Jest podstawową metodą leczenia pacjentów z guzem o wielkości poniżej 5 cm i nielicznych zmian mnogich (maksymalnie trzech).

Kryteria mediolańskie
zmiana mniejsza lub równa 5 cm
3 zmiany mniejsze lub równe 3 cm
brak naciekania naczyń
brak manifestacji pozawątrobowej raka

Operacja jest zalecana u pacjentów spełniających kryteria mediolańskie: guz o wielkości do 5 cm lub maksymalnie 3 guzy o wielkości do 3 cm. Rak nie może naciekać naczyń ani przekraczać wątroby[280]. U pacjentów po przeszczepie obserwuje się wysokie – wynoszące 70% – przeżycie pięcioletnie[280][281][282][283] i stosunkowo niewielkie (10–15%) ryzyko nawrotu[284][285]. Przeżycia pięcioletnie poddanych transplantacji u pacjentów z rakiem wątrobowokomórkowym są podobne do obserwowanych u chorych po transplantacji przeprowadzonej z innych przyczyn[286]. Przeszczep w porównaniu do resekcji zapewnia dłuższe przeżycia chorych[223]. Kryteria mediolańskie są niezależnym czynnikiem rokowniczym dla wyników przeszczepienia wątroby[286].

Wadą metody jest niedobór dawców. Brak narządów do przeszczepu powoduje, że w trakcie oczekiwania na operacje ponad 20% oczekujących musi zostać skreślonych z listy oczekujących[18]. Jeśli nie ma dawcy, można rozważyć resekcję[287].

Terapia neoadiuwantowa u kandydatów do przeszczepu[edytuj | edytuj kod]

Ze względu na długi okres oczekiwania na przeszczep duże zainteresowanie budzi możliwość terapii neoadiuwantowej, czyli leczenia poprzedzającego zabieg chirurgiczny. Wiele ośrodków stosuje tego typu leczenie, mimo braku randomizowanych badań potwierdzających skuteczność takiego postępowania[2].

Kilka badań bez randomizacji wykazało, że ablacja prądem wysokiej częstotliwości jest skuteczniejsza od chemioembolizacji. Za pomocą ablacji prądem uzyskiwano całkowitą martwicę guza w do 55% przypadków[288], a za pomocą chemioembolizacji do 30%[289][290]. Leczenie może zmniejszać ryzyko skreślenia z listy oczekujących na przeszczep z powodu progresji do stanu niespełniającego kryteriów mediolańskich[288]. Mimo niepełnych danych o skuteczności leczenia neoadiuwantowego u pacjentów oczekujących na przeszczep zaleca się termoablację, a w drugiej kolejności chemioembolizację[2].

Leczenie za pomocą sorafenibu nie jest rekomendowane[2] ze względu na brak odpowiednio dużych badań oraz doniesień o zwiększonym ryzyku powikłań po transplantacji[291]. Wyniki obecnych badań wskazują na korzyści ze stosowania leku jako leczenia adiuwantowego, szczególnie w sytuacji, gdy czas oczekiwania na przeszczep może wynosić więcej niż 6 miesięcy. Niektóre badania wskazują również na korzyści wynikające z leczenia neodiuwantowego, gdy czas oczekiwania na transplantację przekracza 6 miesięcy[292].

Leczenie niechirurgiczne miejscowe[edytuj | edytuj kod]

Ablacja zmiany w wątrobie prądem o częstotliwości radiowej (obraz tomograficzny)

Przeszczepienie wątroby oraz resekcja nie zawsze są możliwe do przeprowadzenia mimo stosunkowo niskiego stopnia zaawansowania. Jeżeli klasyczne leczenie operacyjne jest przeciwwskazane, można zastosować miejscowe postępowanie niechirurgiczne metodami radiologii interwencyjnej. Najczęściej stosowanymi metodami są: termoablacja, krioablacja, przezskórna iniekcja etanolu i chemioembolizacja tętnicza. Takie postępowanie poprawia przeżycie, a w pewnych grupach pacjentów może doprowadzić do wyleczenia[293][294].

Metody ablacyjne[edytuj | edytuj kod]

Miejscowe niszczenie guza osiąga się poprzez wstrzyknięcie do guza odpowiednich substancji chemicznych (etanolu, kwasu octowego, rozgrzanego roztworu soli fizjologicznej) lub poprzez uzyskanie odpowiedniej temperatury w guzie (ablacja prądem o częstotliwości radiowej, ablacja mikrofalowa i krioablacja)[295]. Większość zabiegów przeprowadza się przezskórnie, choć czasami jest konieczna operacja laparoskopowa[2].

Ablacja prądem o częstotliwości radiowej (RFA) lub przezskórne wstrzyknięcie etanolu (PEI) jest leczeniem stosowanym u pacjentów we wczesnych stadiach (zaawansowanie 0 lub A według BCLC) nienadających się do zabiegu operacyjnego[j][2][210].

Planowanie toru przebiegu igły (nowoczesne techniki obrazowania pomagają precyzyjnie zaplanować zabieg i ułatwiają jego wykonanie)

Przezskórne wstrzyknięcie etanolu powoduje koagulację białek, odwodnienie komórek, niedrożność naczyń i w konsekwencji martwicę tkanek. Za pomocą tej metody martwicę guza osiąga się w 90% przypadków nowotworów poniżej 2 cm, w 70% przy guzach o wielkości od 2 do 3 cm i w 50% przy zmianach mierzących od 3 do 5 cm[296][295]. Pięcioletnie przeżycie z marskością w stopniu A wśród chorych leczonych wstrzyknięciami etanolem odnotowuje się w około 50% przypadków[297]. Stosunkowo często (43% leczonych) obserwuje się wznowy miejscowe[298]. Metoda wymaga powtarzania iniekcji. Ze względu na obecność przegród łącznotkankowych wewnątrz guza rzadko osiąga się pełną martwicę dla guzów większych od 3 cm[210].

Ablację prądem o częstotliwości radiowej przeprowadza się poprzez umieszczenie w guzie jednej lub kilku elektrod, następnie za pomocą prądu przemiennego wysokiej częstotliwości (350–500 KHz) dochodzi do wytworzenia energii cieplnej, która powoduje szeroki obszar martwicy guza[299]. Skuteczność tej metody dla guzów poniżej 2 cm jest podobna do wstrzyknięć etanolu, jednak wymaga mniejszej ilości zabiegów[300]. Dla guzów powyżej 2 cm RFA jest skuteczniejszą metodą od iniekcji etanolu[301]. Metoda zapewnia lepszą lokalną kontrolę choroby, co może się przekładać na wzrost przeżycia w porównaniu do iniekcji alkoholu[302][303]. Badanie wieloośrodkowe z Włoch sugeruje, że dla guzów mniejszych od 2 cm przeżycie pięcioletnie chorych leczonych RFA jest podobne do resekcji[304]. Wymaga to potwierdzenia w badaniu z randomizacją[210], dlatego obecnie nie można zalecić RFA jako leczenia pierwszego rzutu[2].

Chemioembolizacja[edytuj | edytuj kod]

Chemioembolizacja jest zalecaną metodą leczenia u pacjentów w pośrednim stadium zaawansowania (stopień B według BCLC), w przypadku bezobjawowego wieloguzkowego raka bez inwazji naczyń lub rozsiewu pozawątrobowego[k][2]. Metoda nie powinna być przeprowadzana u pacjentów z niewyrównaną marskością wątroby, w zaawansowanym etapie miejscowym i w przypadku rozsiewu pozawątrobowego[l][2].

Guz podczas swojego rozwoju wykazuje intensywną neoangiogenezę. W bardzo wczesnej fazie nowotwór nie jest dobrze ukrwiony, jego zaopatrzenie pochodzi głównie od żyły wrotnej. W miarę postępu choroby unaczynienie raka staje się coraz bardziej zarterializowane, zależne od tętnicy wątrobowej. Stanowi to podstawę diagnostyki radiologicznej oraz metody leczenia opartej na wywoływaniu ostrego zatoru tętniczego i powodowania martwicy guza.

Niedrożność jest uzyskiwana w podczas zabiegu embolizacji dotętniczej (ang. transcatheter arterial embolization, TAE) lub w połączeniu z podaniem chemioterapeutyków, rozpuszczonych zwykle w lipiodolu, w zabiegu chemioembolizacji dotętniczej (ang. transcatheter arterial chemoembolization, TACE)[210].

Jako materiału zatorowego używa się gąbki żelatynowej (Gelfoam), alkoholu poliwinylowego[305], mikrosfer ze zmodyfikowanej skrobii[306], metalowych cewek[307] i autologicznych skrzepów krwi[308]. Zabieg wymaga wprowadzenia cewnika do tętnicy wątrobowej i następnie jej gałęzi płatowej i segmentowej, aby uzyskać możliwie selektywny obszar zabiegu.

W metodzie chemioembolizacji dotętniczej wykorzystuje się zdyspergowany w lipiodolu cytostatyk, który jest selektywnie wychwytywany w guzie[210]. Najczęściej stosowanymi cytostatykami są doksorubicyna (adrianomycyna) i cisplatyna[309]. Nie ma dobrych dowodów wskazujących najlepszy środek chemioterapeutyczny[2]. TACE wywołuje częściowe odpowiedzi u 15–60% pacjentów[308][309]; według metaanalizy metoda ta zwiększa również przeżycie chorych[23][210].

Metoda jest przeciwwskazana w przypadku braku przepływu w żyle wrotnej (zakrzepica, zespolenie wrotno-systemowe), ze względu na zwiększone ryzyko martwicy niedokrwiennej niezajętej przez proces rozrostowy części wątroby oraz zgonu z powodu niewydolności wątroby. Również chorzy ze schyłkową niewydolnością wątroby (B i C w skali Childa-Pugha) mają zwiększone ryzyko zgonu[310][311][2]. Badane są metody łączące TACE z metodami ablacyjnymi i/lub leczeniem ogólnoustrojowym[2].

Radioterapia[edytuj | edytuj kod]

Tolerancja wątroby na promieniowanie jest stosunkowo niska (maksymalna dawka tolerowana wynosi 30 Gy)[1], co utrudnia stosowanie konwencjonalnych terapii zewnętrzną wiązką promieniowania, mimo że rak wątrobowokomórkowy jest faktycznie promieniowrażliwy[312]. Choć jest możliwe ogniskowe wysokodawkowe napromieniowanie wątroby, nie ma dowodów naukowych, by stosować taką terapię w leczeniu raka wątrobowokomórkowego[313][2]. Radioterapia wiązkami zewnętrznymi (EBRT) może mieć znaczenie w przypadkach nienadających się leczenia miejscowego lub opornych na tego typu leczenie[313][2].

Radioterapia paliatywna może być stosowana do złagodzenia bólu związanego z przerzutami do kości[314][315], również w przypadku przerzutów do mózgu[313], płuc[316] i węzłów chłonnych[313].

Radioembolizacja[edytuj | edytuj kod]

Zabieg radioembolizacji

Jest to metoda wysoko selektywnej brachyterapii opartej na podawaniu mikrosfer z radioaktywnymi izotopami, takimi jak lipiodol znakowany131I[317] czy mikrosfer zawierających 90Y[318][319][320], bezpośrednio do tętnicy wątrobowej[321]. Ze względu na wzmożone unaczynienie guza terapeutyki są dystrybuowane do obszaru guza, gdzie selektywnie emitują promieniowanie. Metoda różni się od TACE, w której efekt terapeutyczny jest zależny od uzyskania niedokrwienia guza, osiągany za pomocą okluzji naczyń o średnim i dużym kalibrze. Podawanie leku ma za zadanie zwiększenia efektu niedokrwienia[322]. W radioembolizacji stosuje się mniejsze cząstki, które mają za zadanie dostarczyć radiofarmaceutyk bezpośrednio do guza, a efekt terapeutyczny jest uzyskiwany głównie przez promieniowanie[321]. Efekt zatorowy jest minimalny, dlatego mikrosfery zawierające 90Y mogą być stosowane w przypadku zakrzepicy żyły wrotnej[320]. Odsetek odpowiedzi obiektywnych waha się w zakresie od 35-50%[320][318][323]. Obecnie nie ma randomizowanych badań porównujących radioembolizację z chemioembolizacją czy sorafenibem zarówno w stadium pośrednim, jak i zaawansowanym. Radioembolizacja za pomocą 131I lub 90Y nie jest zalecana jako standardowa terapia[m][2][210].

Klasyczna chemioterapia[edytuj | edytuj kod]

Klasyczna chemioterapia nie jest rekomendowana

Chemioterapia ogólnoustrojowa nie jest użyteczną metodą w praktyce klinicznej i nie rekomenduje się jej stosowania w leczeniu raka wątrobowokomórkowego[2][210][1]. Nieskuteczność tej metody leczenia wynika z oporności nowotworu na stosowane leki spowodowanej częstą obecnością genu oporności wielolekowej MDR[324][325]. Dodatkowo marskość zaburza metabolizm leków, zwiększając ich toksyczność[326]. Najbardziej skutecznym lekiem jest doksorubicyna (adrianomycyna)[1], która w monoterapii charakteryzuje się odsetkiem obiektywnych odpowiedzi około 5-30%[326][327]. Jednak ma niewielki wpływ na przedłużenie przeżycia, które lek wydłuża o około 3 miesiące[326]. Schematy wielolekowe PIAF[328] (cisplatyna, doksorubicyna, fluorouracyl i interferon) oraz ECF (etopozyd, cisplatyna i fluorouracyl)[326] nie wykazały przewagi nad doksorubicyną.

Leczenie celowane[edytuj | edytuj kod]

Sorafenib[edytuj | edytuj kod]

Rak wątrobowokomórkowy jest uważany za nowotwór chemiooporny. Do 2007 roku w zaawansowanym stadium nie zalecano żadnego leczenia systemowego[20]. Sytuację zmieniło wprowadzenie do leczenia sorafenibu.

Sorafenib jest doustnym inhibitorem angiogenezy, działa poprzez blokadę licznych kinaz – grupy białek biorących udział w regulacji licznych procesów biochemicznych. Lek jest aktywny wobec kinazy Raf[329], receptora PDGFβ (PDGFRβ), receptorów VEGF, kinazy tyrozynowej podobnej do białka FMS (kinazy Flt-3) oraz białka C-KIT, C-RAF, B-RAF i kinazy tyrozynowej RET[330][329]. Lek wydłuża przeżycie u chorych na raka wątrobowokomórkowego[20][331]. W randomizowanym badaniu klinicznym wykazano, że przeżycie całkowite leczonych sorafenibem wynosiło 10,7 miesięcy, podczas gdy leczonych wyłącznie placebo wynosiło 7,9 miesięcy[20]. Wydłuża również czas do progresji (TTP)[20]. Lek jest dość dobrze tolerowany. Konieczność odstawienia z powodu działań niepożądanych wystąpiła u 15% leczonych (w porównaniu do 7% u chorych leczonych placebo)[2].

Lek jest standardową terapią u pacjentów z zaawansowanym rakiem wątrobowokomórkowym (zaawansowanie C według BCLC) u pacjentów z dobrze zachowaną czynnością wątroby (klasa A Childa-Pugha)[k][2][210]. Rola leku u pacjentów z marskością w klasie B Childa-Pugha nie jest jasna. Niektóre badania sugerują, że lek w tym zaawansowaniu niewydolności wątroby ma podobne działanie przeciwnowotworowe i profil bezpieczeństwa do klasy A[210]. Nie ma leków drugiego rzutu dla chorych nietolerujących sorafenibu lub w przypadku jego nieskuteczności[2]. Sorafenib jest testowany jako leczenie adiuwantowe u pacjentów poddanych resekcji lub metodom ablacyjnym we wczesnym stadium w połączeniu z chemioembolizacją w zaawansowaniu pośrednim, w kombinacji z erlotynibem, z doksorubicyną oraz jako samodzielny lek w marskości o stopniu B w skali Childa-Pugha[332][2].

Badane leki celowane[edytuj | edytuj kod]

  • Bewacizumab – jest to humanizowane przeciwciało monoklonalne, które wiąże izoformy VEGF-A. Lek w monoterapii wykazywał aktywność, podczas jego stosowania u 10% leczonych występowała obiektywna odpowiedź, a mediana przeżycia wolnego od progresji choroby (PFS) wynosiła 7 miesięcy[333]. Bawacizumab oceniano również w połączeniu z chemioterapią. Lek w skojarzeniu z gemcytabiną i oksaliplatyną wywołuje odpowiedź obiektywną do 20% leczonych, medina przeżycia całkowitego (OS) wynosi około 10 miesięcy[334]. Obecnie nie ma badań III fazy potwierdzających te wyniki.

Ocena zaawansowania oraz rokowania[edytuj | edytuj kod]

Ocena zaawansowania ma na celu wybór najlepszego sposobu leczenia oraz ustalenia rokowania. W przypadku raka wątrobowokomórkowego występuje dość specyficzna sytuacja, w której poza chorobą nowotworową zwykle współistnieje marskość wątroby. Oba stany są zagrożeniem życia chorych, dlatego ocena zaawansowania choroby nowotworowej nie może być rozpatrywana w oderwaniu od oceny funkcji metabolicznej wątroby.

Ocena zaawansowania choroby musi uwzględniać trzy aspekty: ocenę zaawansowania procesu rozrostowego, ocenę funkcji wątroby i ocenę stanu ogólnego (skala ECOG).

Istnieje kilka kompleksowych systemów oceny zaawansowania, najważniejsze to klasyfikacja barcelońska[n] (BCLC, ang. Barcelona Clinic Liver Cancer)[344], klasyfikacja francuska[345], CLIP (ang. Cancer of the Liver Italian Program)[346], CUPI (ang. Chinese University Prognostic Index)[347], JIS (ang. Japan Integrated Staging)[348]. Największe znaczenie ma klasyfikacja barcelońska i jest zalecaną klasyfikacją do oceny zaawansowania choroby[2][210].

Klasyfikacja zawiera czynniki prognostyczne oceniające guz, wydolność wątroby i stan ogólny w oparciu o randomizowane badania[349][350].

Klasyfikacja barcelońska[edytuj | edytuj kod]

Jest to zalecany system oceny zaawansowania choroby. Klasyfikacja dzieli pacjentów na pięć grup (0, A, B, C i D), co ma kluczowe znaczenie w kwalifikacji chorych do konkretnych metod leczenia.

Obejmuje cechy guza (wielkość zmiany, liczba ognisk, obecność inwazji naczyniowej, zajęcie regionalnych węzłów chłonnych i obecność przerzutów), funkcje wątroby (klasyfikacja Childa-Pugha) i stan ogólny (klasyfikacja ECOG). Uwzględnia również parametry ważne do kwalifikacji zabiegów (poziom bilirubiny, nadciśnienie wrotne), które również mają wpływ na rokowanie.

Klasyfikacja barcelońska raka wątrobowokomórkowego (Barcelona Clinic Liver Cancer Staging System)
Stopień Skala ECOG Cechy guza Funkcja wątroby Opcje terapeutyczne
0 0 pojedynczy <2 cm dobra resekcja, RFA, przeszczep
A1 0 pojedynczy <5 cm bez nadciśnienia wrotnego resekcja, RFA, przeszczep
A2 0 pojedynczy <5 cm nadciśnienie wrotne, bilirubina w normie resekcja, RFA, przeszczep
A3 0 pojedynczy <5 cm nadciśnienie wrotne, bilirubina powyżej normy RFA, przeszczep
A4 0 <3 guzy <3 cm nie ma zastosowania przeszczep, TACE
B 0 duży wieloguzkowy A lub B w skali Childa-Pugha TACE
C 1–2 inwazja naczyniowa lub przerzuty A lub B w skali Childa-Pugha sorafenib
D 3–4 każdy C lub D w skali Childa-Pugha terapia paliatywna

Stadium 0 – bardzo wczesne (BCLC 0)[edytuj | edytuj kod]

Jest to obecność pojedynczego guza o średnicy poniżej 2 cm, bez inwazji naczyń, bez zmian satelitarnych, u pacjentów w dobrym stanie ogólnym (ECOG 0) i dobrze zachowaną czynnością wątroby (klasa A w skali Childa-Pugha). W tym stadium chorobę rozpoznaje się u około 5–10% pacjentów[2].

Przeżycie 5-letnie osiąga 80–90% pacjentów leczonych za pomocą transplantacji lub resekcji wątroby[351][352] oraz 70% pacjentów leczonych RFA[304][352].

Stadium A – wczesne (BCLC A)[edytuj | edytuj kod]

Jest to obecność pojedynczego guza o średnicy 2–5 cm lub 3 guzków o średnicy do 3 cm u pacjentów w dobrym stanie ogólnym (ECOG 0) i czynnością wątroby w klasie A lub B skali Childa-Pugha[2].

Przeżycie 5-letnie osiąga 50–70% pacjentów po przeprowadzonej transplantacji, resekcji wątroby lub RFA[352][20].

Stadium B – pośrednie (BCLC B)[edytuj | edytuj kod]

Jest to obecność zmiany wieloguzkowej (więcej niż 3 guzki) u pacjentów w dobrym stanie ogólnym (ECOG 0)[2].

Przeżycie 2-letnie pacjentów nieleczonych[o] osiąga 8–50% pacjentów[23][20], mediana przeżycia wynosi 16 miesięcy[2]. Pacjenci leczeni za pomocą TACE osiągają medianę przeżycia 19–20 miesięcy[23][2]. Chorzy najlepiej odpowiadający na leczenie TACE mogą osiągać medianę przeżycia 36–45 miesięcy[353][354].

Stadium C – zaawansowane (BCLC C)[edytuj | edytuj kod]

Jest to stadium objawowej choroby nowotworowej u pacjentów w stanie ogólnym ECOG 1 lub 2, w którym rozpoznaje się inwazję dużych naczyń (wrotną lub segmentową) lub zajęcie węzłów chłonnych lub obecność przerzutów. Czynność wątroby w tej grupie jest w klasie A lub B skali Childa-Pugha[2].

Nieleczeni osiągają medianę przeżycia o wartości około 6 miesięcy[20]. Długość przeżycia może się różnić w zależności od czynności wątroby[20]. U chorych leczonych sorafenibem mediana przeżycia wynosi 9,5 miesiąca[355].

Stadium D – końcowe (BCLC D)[edytuj | edytuj kod]

Jest to stadium u pacjentów w złym stanie ogólnym (ECOG > 2) lub o złej funkcji wątroby (klasa C w skali Childa-Pugha)[2].

W tym stadium mediana przeżycia wynosi od 3 do 4 miesięcy[20], 11% chorych osiąga jednoroczne przeżycie[355].

Klasyfikacja TNM[edytuj | edytuj kod]

Stosowana powszechnie w onkologii klasyfikacja TNM w raku wątrobowokomórkowym ma mniejsze znaczenie, ponieważ nie ocenia rezerwy czynnościowej wątroby ani stanu ogólnego pacjenta. Obecnie obowiązuje klasyfikacja TNM z 2009 roku.

T – guz pierwotny
T Opis
TX Nie można ocenić guza pierwotnego
T0 Nie stwierdza się guza pierwotnego
T1 Pojedynczy guz nie naciekający naczyń
T2 Pojedynczy guz z naciekaniem naczyń lub guzy mnogie ≤5 cm
T3 Guzy mnogie >5 cm lub naciekanie głównego odgałęzienia żyły wrotnej lub wątrobowej
T4 Guz pojedynczy lub guzy mnogie z bezpośrednim naciekaniem innych narządów innych niż pęcherzyk żółciowy lub przechodzenie poza otrzewną trzewną
N – zajęcie regionalnych węzłów chłonnych
N Opis
Nx Nie można ocenić okolicznych węzłów chłonnych
N0 Nie stwierdza się przerzutów w okolicznych węzłach chłonnych
N1 Obecność przerzutów w węźle chłonnym
M – przerzuty odległe
M Opis
MX Nie można określić obecności przerzutów odległych
M0 Nie stwierdza się przerzutów odległych
M1 Przerzuty odległe obecne
Stopnie zaawansowania klinicznego (anatomicznego):
stopień T N M
I T1 N0 M0
II T2 N0 M0
IIIA T3 N0 M0
IIIB T4 N0 M0
IIIC T1, T2, T3, T4 N1 M0
IV T1, T2, T3, T4 N0, N1 M1

Rokowanie[edytuj | edytuj kod]

Mediana przeżycia całkowitego (miesiące)[2]
Stadium Przeżycie (miesiące)
BCLC A >60
BCLC B 20 (45-14)
BCLC C 11 (6-14)
BCLC D <3

Uwagi

  1. głównie NASH
  2. 2,0 2,1 głównie aflatoksyny
  3. dane dla mężczyzn (u kobiet prawdopodobnie już przy niższym spożyciu)
  4. Dane epidemiologiczne są bardzo zmienne w zależności od populacji i metody.
  5. według wytycznych AASLD co 3 miesiące
  6. Stopień C jest wskazaniem do przeszczepu, badania kontrolne są przeprowadzane na podstawie odrębnych zasad.
  7. stopień zaleceń 1B
  8. Obecne kryteria opierają się na skali Childa-Pugha, jednak nie są dokładnie tą skalą.
  9. stopień zaleceń 2C, stopień dowodu 3A
  10. stopień zaleceń 1B, stopień dowodu 2A
  11. 11,0 11,1 stopień zaleceń 1A, stopień dowodu 1A
  12. stopień zaleceń 1B, stopień dowodu 1A
  13. stopień zaleceń 2B, stopień dowodu 2A
  14. w piśmiennictwie również jako klasyfikacja hiszpańska
  15. leczonych wyłącznie paliatywnie

Przypisy

  1. 1,00 1,01 1,02 1,03 1,04 1,05 1,06 1,07 1,08 1,09 1,10 1,11 1,12 1,13 1,14 1,15 1,16 1,17 1,18 1,19 1,20 1,21 Rak wątrobowokomórkowy – rozpoznanie i leczenie. „Onkologia w Praktyce Klinicznej”, 2009. [dostęp 2014-06-29]. 
  2. 2,00 2,01 2,02 2,03 2,04 2,05 2,06 2,07 2,08 2,09 2,10 2,11 2,12 2,13 2,14 2,15 2,16 2,17 2,18 2,19 2,20 2,21 2,22 2,23 2,24 2,25 2,26 2,27 2,28 2,29 2,30 2,31 2,32 2,33 2,34 2,35 2,36 2,37 2,38 2,39 2,40 2,41 2,42 2,43 2,44 2,45 2,46 2,47 2,48 2,49 2,50 2,51 2,52 2,53 2,54 JM. Llovet, M. Ducreux, R. Lencioni, AM. Di Bisceglie i inni. EASL-EORTC clinical practice guidelines: management of hepatocellular carcinoma. „J Hepatol”. 56 (4), s. 908-43, Apr 2012. doi:10.1016/j.jhep.2011.12.001. PMID 22424438. 
  3. 3,0 3,1 3,2 3,3 3,4 Kordek ↓, s. 187.
  4. 4,0 4,1 4,2 Adrian Reuben (red.): Diagnosis and Therapy of Hepatocellular Carcinoma: Status Quo and a Glimpse at the Future, An Issue of Clinics in Liver Disease. Saunders, 2011. ISBN 978-1-4557-0465-1.
  5. 5,0 5,1 5,2 A. Reuben, RP. Beasley. The crab, the turkey and a malignant tale from the year of the rooster. „Hepatology”. 41 (4), s. 944-50, Apr 2005. doi:10.1002/hep.20674. PMID 15791605. 
  6. 6,0 6,1 Masamichi Kojiro, Toshiro Nakashima: Pathology of Hepatocellular Carcinoma. 1987. ISBN 978-4-431-68351-3.
  7. 7,0 7,1 7,2 7,3 DY. But, CL. Lai, MF. Yuen. Natural history of hepatitis-related hepatocellular carcinoma. „World J Gastroenterol”. 14 (11), s. 1652-6, Mar 2008. PMID 18350595. 
  8. AJ. OHIN. Primary hepatic cancer among Africans and American Negroes. A comparative study, with a brief review of the literature on carcinoma of the liver. „Arch Surg”. 83, s. 667-73, Nov 1961. PMID 14481362. 
  9. SC. Cunningham, MA. Choti, EC. Bellavance, TM. Pawlik. Palliation of hepatic tumors. „Surg Oncol”. 16 (4), s. 277-91, Dec 2007. doi:10.1016/j.suronc.2007.08.010. PMID 17935975. 
  10. René G Holzheimer, John A Mannick: Surgical Treatment Evidence-Based and Problem-Oriented. Munich: Zuckschwerdt, 2001. ISBN 3-88603-714-2.
  11. 11,0 11,1 YS. Guan, Q. He, MQ. Wang. Transcatheter arterial chemoembolization: history for more than 30 years. „ISRN Gastroenterol”. 2012, s. 480650, 2012. doi:10.5402/2012/480650. PMID 22966466. 
  12. MA. Friedman, PA. Volberding, MJ. Cassidy, KJ. Resser i inni. Therapy for hepatocellular cancer with intrahepatic arterial adriamycin and 5-fluorouracil combined with whole-liver irradiation: a Northern California Oncology Group Study. „Cancer Treat Rep”. 63 (11-12). s. 1885-8. PMID 230895. 
  13. NC. Misra, MS. Jaiswal, RV. Singh, B. Das. Intrahepatic arterial infusion of combination of mitomycin-C and 5-fluorouracil in treatment of primary and metastatic liver carcinoma. „Cancer”. 39 (4), s. 1425-9, Apr 1977. PMID 192431. 
  14. A. Roche, D. Franco, D. Dhumeaux, H. Bismuth i inni. Emergency hepatic arterial embolization for secondary hypercalcemia in hepatocellular carcinoma. „Radiology”. 133 (2), s. 315-6, Nov 1979. doi:10.1148/133.2.315. PMID 227010. 
  15. S. Rossi, F. Fornari, C. Pathies, L. Buscarini. Thermal lesions induced by 480 KHz localized current field in guinea pig and pig liver. „Tumori”. 76 (1), s. 54-7, Feb 1990. PMID 2181746. 
  16. JP. McGahan, PD. Browning, JM. Brock, H. Tesluk. Hepatic ablation using radiofrequency electrocautery. „Invest Radiol”. 25 (3), s. 267-70, Mar 1990. PMID 2185179. 
  17. Venkataramu N. Krishnamurthy, V. Javier Casillas, Lina Latorre. Radiofrequency Ablation of Hepatic Lesions: A Review. „Appl Radiol.”, 2003. 
  18. 18,0 18,1 JM. Llovet, C. Brú, J. Bruix. Prognosis of hepatocellular carcinoma: the BCLC staging classification. „Semin Liver Dis”. 19 (3), s. 329-38, 1999. doi:10.1055/s-2007-1007122. PMID 10518312. 
  19. AlejandroA. Forner AlejandroA., CarlosC. Rodríguez-Lopez CarlosC., MaríaM. Reig MaríaM., Natural history and staging for hepatocellular carcinoma, [w:] „Clinical Liver Disease”, 6, grudzień 2012, s. 183–185.
  20. 20,00 20,01 20,02 20,03 20,04 20,05 20,06 20,07 20,08 20,09 20,10 JM. Llovet, J. Bruix. Novel advancements in the management of hepatocellular carcinoma in 2008. „J Hepatol”. 48 Suppl 1, s. S20-37, 2008. doi:10.1016/j.jhep.2008.01.022. PMID 18304676. 
  21. HB. El-Serag. Hepatocellular carcinoma. „N Engl J Med”. 365 (12), s. 1118-27, Sep 2011. doi:10.1056/NEJMra1001683. PMID 21992124. 
  22. 22,0 22,1 FX. Bosch, J. Ribes, M. Díaz, R. Cléries. Primary liver cancer: worldwide incidence and trends. „Gastroenterology”. 127 (5 Suppl 1), s. S5-S16, Nov 2004. PMID 15508102. 
  23. 23,0 23,1 23,2 23,3 23,4 JM. Llovet, A. Burroughs, J. Bruix. Hepatocellular carcinoma. „Lancet”. 362 (9399), s. 1907-17, Dec 2003. doi:10.1016/S0140-6736(03)14964-1. PMID 14667750. 
  24. HB. El-Serag. Hepatocellular carcinoma: an epidemiologic view. „J Clin Gastroenterol”. 35 (5 Suppl 2). s. S72-8. PMID 12394209. 
  25. HB. El-Serag, KL. Rudolph. Hepatocellular carcinoma: epidemiology and molecular carcinogenesis. „Gastroenterology”. 132 (7), s. 2557-76, Jun 2007. doi:10.1053/j.gastro.2007.04.061. PMID 17570226. 
  26. 26,0 26,1 26,2 AP. Venook, C. Papandreou, J. Furuse, LL. de Guevara. The incidence and epidemiology of hepatocellular carcinoma: a global and regional perspective. „Oncologist”. 15 Suppl 4, s. 5-13, 2010. doi:10.1634/theoncologist.2010-S4-05. PMID 21115576. 
  27. 27,0 27,1 27,2 Rak wątrobowokomórkowy – epidemiologia i leczenie. „Przegl. Epidemiol.”, 2006. [dostęp 2014-07-01]. 
  28. 28,0 28,1 Rak wątrobowokomórkowy. „Hepatologia”, 2008. [dostęp 2014-07-01]. 
  29. JF. Perz, GL. Armstrong, LA. Farrington, YJ. Hutin i inni. The contributions of hepatitis B virus and hepatitis C virus infections to cirrhosis and primary liver cancer worldwide. „J Hepatol”. 45 (4), s. 529-38, Oct 2006. doi:10.1016/j.jhep.2006.05.013. PMID 16879891. 
  30. Hepatocellular Carcinoma – United States, 2001–2006 (ang.). [dostęp 2014-07-02].
  31. 31,0 31,1 31,2 31,3 G. Fattovich, T. Stroffolini, I. Zagni, F. Donato. Hepatocellular carcinoma in cirrhosis: incidence and risk factors. „Gastroenterology”. 127 (5 Suppl 1), s. S35-50, Nov 2004. PMID 15508101. 
  32. Caldwell, SH. Park. The epidemiology of hepatocellular cancer: from the perspectives of public health problem to tumor biology. „J Gastroenterol”. 44 Suppl 19, s. 96-101, 2009. doi:10.1007/s00535-008-2258-6. PMID 19148801. 
  33. 33,0 33,1 33,2 33,3 Stickel, Schuppan, Hahn, HK. Seitz. Cocarcinogenic effects of alcohol in hepatocarcinogenesis. „Gut”. 51 (1), s. 132-9, 2002. PMID 12077107. 
  34. 34,0 34,1 H. Oka, N. Kurioka, Kim, Kanno i inni. Prospective study of early detection of hepatocellular carcinoma in patients with cirrhosis. „Hepatology”. 12 (4 Pt 1), s. 680-7, 1990. PMID 1698703. 
  35. Okuda, Li, MR. Beard, Showalter i inni. Mitochondrial injury, oxidative stress, and antioxidant gene expression are induced by hepatitis C virus core protein. „Gastroenterology”. 122 (2), s. 366-75, 2002. PMID 11832451. 
  36. Friedman, Arthur. Activation of cultured rat hepatic lipocytes by Kupffer cell conditioned medium. Direct enhancement of matrix synthesis and stimulation of cell proliferation via induction of platelet-derived growth factor receptors. „J Clin Invest”. 84 (6), s. 1780-5, 1989. doi:10.1172/JCI114362. PMID 2556445. 
  37. K. Matsuzaki. Modulation of TGF-beta signaling during progression of chronic liver diseases. „Front Biosci (Landmark Ed)”. 14, s. 2923-34, 2009. PMID 19273245. 
  38. 38,0 38,1 Jeong, Jang, Chung. Hepatitis C virus and hepatocarcinogenesis. „Clin Mol Hepatol”. 18 (4), s. 347-56, 2012. doi:10.3350/cmh.2012.18.4.347. PMID 23323249. 
  39. CM. Schmidt, McKillop, PA. Cahill, JV. Sitzmann. Increased MAPK expression and activity in primary human hepatocellular carcinoma. „Biochem Biophys Res Commun”. 236 (1), s. 54-8, 1997. doi:10.1006/bbrc.1997.6840. PMID 9223425. 
  40. Zhou, Lui, W. Yeo. Targeting the PI3K/Akt/mTOR pathway in hepatocellular carcinoma. „Future Oncol”. 7 (10), s. 1149-67, Oct 2011. doi:10.2217/fon.11.95. PMID 21992728. 
  41. Satyanarayana, Manns, Rudolph. Telomeres and telomerase: a dual role in hepatocarcinogenesis. „Hepatology”. 40 (2), s. 276-83, 2004. doi:10.1002/hep.20308. PMID 15368430. 
  42. Friedman. Mechanisms of hepatic fibrogenesis. „Gastroenterology”. 134 (6), s. 1655-69, 2008. doi:10.1053/j.gastro.2008.03.003. PMID 18471545. 
  43. 43,0 43,1 43,2 Hepatitis B and Hepatocellular Carcinoma. „Hepatology.”, 2009-05. doi:10.1002/hep.22962. 
  44. Di Bisceglie, Lyra, Schwartz, Reddy i inni. Hepatitis C-related hepatocellular carcinoma in the United States: influence of ethnic status. „Am J Gastroenterol”. 98 (9), s. 2060-3, Sep 2003. doi:10.1111/j.1572-0241.2003.t01-1-07641.x. PMID 14499788. 
  45. 45,0 45,1 Chen, Yang, Su, Jen i inni. Risk of hepatocellular carcinoma across a biological gradient of serum hepatitis B virus DNA level. „JAMA”. 295 (1), s. 65-73, 2006. doi:10.1001/jama.295.1.65. PMID 16391218. 
  46. Tang, Kruger, Chen, Shen i inni. Hepatitis B viremia is associated with increased risk of hepatocellular carcinoma in chronic carriers. „J Med Virol”. 72 (1), s. 35-40, Jan 2004. doi:10.1002/jmv.10559. PMID 14635008. 
  47. K. Ohkubo, Kato, T. Ichikawa, Kajiya i inni. Viral load is a significant prognostic factor for hepatitis B virus-associated hepatocellular carcinoma. „Cancer”. 94 (10), s. 2663-8, 2002. PMID 12173334. 
  48. 48,0 48,1 Muroyama, Kato, Yoshida, Otsuka i inni. Nucleotide change of codon 38 in the X gene of hepatitis B virus genotype C is associated with an increased risk of hepatocellular carcinoma. „J Hepatol”. 45 (6), s. 805-12, 2006. doi:10.1016/j.jhep.2006.07.025. PMID 17050029. 
  49. Ding, Mizokami, Yao, Xu i inni. Hepatitis B virus genotype distribution among chronic hepatitis B virus carriers in Shanghai, China. „Intervirology”. 44 (1), s. 43-7, 2001. doi:50029. PMID 11223719. 
  50. Kew, RH. Miller, Chen, Tennant i inni. Mutant woodchuck hepatitis virus genomes from virions resemble rearranged hepadnaviral integrants in hepatocellular carcinoma. „Proc Natl Acad Sci U S A”. 90 (21), s. 10211-5, 1993. PMID 8234278. 
  51. 51,0 51,1 Association Between Hepatitis C and Hepatocellular Carcinoma. „J Glob Infect Dis”, 2009. doi:10.4103/0974-777X.52979. 
  52. 52,0 52,1 El-Serag. Hepatocellular carcinoma and hepatitis C in the United States. „Hepatology”. 36 (5 Suppl 1), s. S74-83, Nov 2002. doi:10.1053/jhep.2002.36807. PMID 12407579. 
  53. Sangiovanni, Del Ninno, Fasani, De Fazio i inni. Increased survival of cirrhotic patients with a hepatocellular carcinoma detected during surveillance. „Gastroenterology”. 126 (4), s. 1005-14, 2004. PMID 15057740. 
  54. Takayama, Makuuchi, Hirohashi, Sakamoto i inni. Malignant transformation of adenomatous hyperplasia to hepatocellular carcinoma. „Lancet”. 336 (8724), s. 1150-3, 1990. PMID 1978027. 
  55. 55,0 55,1 55,2 55,3 55,4 Koike. Hepatitis C virus contributes to hepatocarcinogenesis by modulating metabolic and intracellular signaling pathways. „J Gastroenterol Hepatol”. 22 Suppl 1, s. S108-11, 2007. doi:10.1111/j.1440-1746.2006.04669.x. PMID 17567457. 
  56. 56,0 56,1 56,2 56,3 Leong, Leong. Epidemiology and carcinogenesis of hepatocellular carcinoma. „HPB (Oxford)”. 7 (1), s. 5-15, 2005. doi:10.1080/13651820410024021. PMID 18333156. 
  57. Koike. The oncogenic role of hepatitis C virus. „Recent Results Cancer Res”. 193, s. 97-111, 2014. doi:10.1007/978-3-642-38965-8_6. PMID 24008295. 
  58. 58,0 58,1 Moriya, Fujie, Shintani, Yotsuyanagi i inni. The core protein of hepatitis C virus induces hepatocellular carcinoma in transgenic mice. „Nat Med”. 4 (9), s. 1065-7, Sep 1998. doi:10.1038/2053. PMID 9734402. 
  59. Ray, Steele, K. Meyer, Ray. Transcriptional repression of p53 promoter by hepatitis C virus core protein. „J Biol Chem”. 272 (17), s. 10983-6, 1997. PMID 9110985. 
  60. Cho, W. Baek, Yang, Chang i inni. HCV core protein modulates Rb pathway through pRb down-regulation and E2F-1 up-regulation. „Biochim Biophys Acta”. 1538 (1), s. 59-66, 2001. PMID 11341983. 
  61. Alisi, Giambartolomei, F. Cupelli, P. Merlo i inni. Physical and functional interaction between HCV core protein and the different p73 isoforms. „Oncogene”. 22 (17), s. 2573-80, 2003. doi:10.1038/sj.onc.1206333. PMID 12730672. 
  62. Yamanaka, Kodama, Doi. Subcellular localization of HCV core protein regulates its ability for p53 activation and p21 suppression. „Biochem Biophys Res Commun”. 294 (3), s. 528-34, 2002. doi:10.1016/S0006-291X(02)00508-9. PMID 12056798. 
  63. Kwun, Jang. Dual effects of hepatitis C virus Core protein on the transcription of cyclin-dependent kinase inhibitor p21 gene. „J Viral Hepat”. 10 (4), s. 249-55, 2003. PMID 12823590. 
  64. Tsutsumi, Suzuki, Moriya, Shintani i inni. Hepatitis C virus core protein activates ERK and p38 MAPK in cooperation with ethanol in transgenic mice. „Hepatology”. 38 (4), s. 820-8, 2003. doi:10.1053/jhep.2003.50399. PMID 14512869. 
  65. Levrero. Viral hepatitis and liver cancer: the case of hepatitis C. „Oncogene”. 25 (27), s. 3834-47, Jun 2006. doi:10.1038/sj.onc.1209562. PMID 16799625. 
  66. Tsai, Chung. Viral hepatocarcinogenesis. „Oncogene”. 29 (16), s. 2309-24, 2010. doi:10.1038/onc.2010.36. PMID 20228847. 
  67. 67,0 67,1 Romeo, Foglieni, Casazza, M. Spreafico i inni. High serum levels of HDV RNA are predictors of cirrhosis and liver cancer in patients with chronic hepatitis delta. „PLoS One”. 9 (3), s. e92062, 2014. doi:10.1371/journal.pone.0092062. PMID 24658127. 
  68. WHO: Global Status Report on Alcohol 2004. [dostęp 2014-07-16].
  69. H. Kuper, Tzonou, Kaklamani, CC. Hsieh i inni. Tobacco smoking, alcohol consumption and their interaction in the causation of hepatocellular carcinoma. „Int J Cancer”. 85 (4), s. 498-502, 2000. PMID 10699921. 
  70. Hill, Davies, Giacosa. Should we change our dietary advice on cancer prevention?. „Eur J Cancer Prev”. 10 (1), s. 1-6, 2001. PMID 11263581. 
  71. Pöschl, HK. Seitz. Alcohol and cancer. „Alcohol Alcohol”. 39 (3), s. 155-65, 2004. PMID 15082451. 
  72. Inoue, Seitz. Viruses and alcohol in the pathogenesis of primary hepatic carcinoma. „Eur J Cancer Prev”. 10 (1), s. 107-10, 2001. PMID 11263585. 
  73. 73,0 73,1 73,2 73,3 TR. Morgan, S. Mandayam, MM. Jamal. Alcohol and hepatocellular carcinoma. „Gastroenterology”. 127 (5 Suppl 1), s. S87-96, Nov 2004. PMID 15508108. 
  74. Thomas, Zhu. Hepatocellular carcinoma: the need for progress. „J Clin Oncol”. 23 (13), s. 2892-9, 2005. doi:10.1200/JCO.2005.03.196. PMID 15860847. 
  75. P. Prior. Long-term cancer risk in alcoholism. „Alcohol Alcohol”. 23 (2), s. 163-71, 1988. PMID 3390240. 
  76. 76,0 76,1 76,2 F. Donato, A. Tagger, U. Gelatti, G. Parrinello i inni. Alcohol and hepatocellular carcinoma: the effect of lifetime intake and hepatitis virus infections in men and women. „Am J Epidemiol”. 155 (4), s. 323-31, Feb 2002. PMID 11836196. 
  77. TI. Sørensen. Alcohol and liver injury: dose-related or permissive effect?. „Liver”. 9 (4), s. 189-97, Aug 1989. PMID 2671569. 
  78. M. Frezza, C. di Padova, G. Pozzato, M. Terpin i inni. High blood alcohol levels in women. The role of decreased gastric alcohol dehydrogenase activity and first-pass metabolism. „N Engl J Med”. 322 (2), s. 95-9, Jan 1990. doi:10.1056/NEJM199001113220205. PMID 2248624. 
  79. M. Yamauchi, M. Nakahara, Y. Maezawa, S. Satoh i inni. Prevalence of hepatocellular carcinoma in patients with alcoholic cirrhosis and prior exposure to hepatitis C. „Am J Gastroenterol”. 88 (1), s. 39-43, Jan 1993. PMID 7678368. 
  80. G. Corrao, F. Carle, AR. Lepore, E. Zepponi i inni. Interaction between alcohol consumption and positivity for antibodies to hepatitis C virus on the risk of liver cirrhosis: a case-control study. Provincial Group for the Study of Chronic Liver Disease. „Eur J Epidemiol”. 8 (5), s. 634-9, Sep 1992. PMID 1330673. 
  81. 81,0 81,1 KG. Tolman, AS. Dalpiaz. Treatment of non-alcoholic fatty liver disease. „Ther Clin Risk Manag”. 3 (6), s. 1153-63, Dec 2007. PMID 18516264. 
  82. DM. Torres, SA. Harrison. Nonalcoholic steatohepatitis and noncirrhotic hepatocellular carcinoma: fertile soil. „Semin Liver Dis”. 32 (1), s. 30-8, Feb 2012. doi:10.1055/s-0032-1306424. PMID 22418886. 
  83. E. Bugianesi, N. Leone, E. Vanni, G. Marchesini i inni. Expanding the natural history of nonalcoholic steatohepatitis: from cryptogenic cirrhosis to hepatocellular carcinoma. „Gastroenterology”. 123 (1), s. 134-40, Jul 2002. PMID 12105842. 
  84. JM. Clark, AM. Diehl. Nonalcoholic fatty liver disease: an underrecognized cause of cryptogenic cirrhosis. „JAMA”. 289 (22), s. 3000-4, Jun 2003. doi:10.1001/jama.289.22.3000. PMID 12799409. 
  85. MS. Ascha, IA. Hanouneh, R. Lopez, TA. Tamimi i inni. The incidence and risk factors of hepatocellular carcinoma in patients with nonalcoholic steatohepatitis. „Hepatology”. 51 (6), s. 1972-8, Jun 2010. doi:10.1002/hep.23527. PMID 20209604. 
  86. S. Kojima, N. Watanabe, M. Numata, T. Ogawa i inni. Increase in the prevalence of fatty liver in Japan over the past 12 years: analysis of clinical background. „J Gastroenterol”. 38 (10), s. 954-61, 2003. doi:10.1007/s00535-003-1178-8. PMID 14614602. 
  87. 87,0 87,1 87,2 87,3 L. Kikuchi, CP. Oliveira, FJ. Carrilho. Nonalcoholic fatty liver disease and hepatocellular carcinoma. „Biomed Res Int”. 2014, s. 106247, 2014. doi:10.1155/2014/106247. PMID 24738043. 
  88. SH. Caldwell, DM. Crespo, HS. Kang, AM. Al-Osaimi. Obesity and hepatocellular carcinoma. „Gastroenterology”. 127 (5 Suppl 1), s. S97-103, Nov 2004. PMID 15508109. 
  89. JA. Price, SJ. Kovach, T. Johnson, LG. Koniaris i inni. Insulin-like growth factor I is a comitogen for hepatocyte growth factor in a rat model of hepatocellular carcinoma. „Hepatology”. 36 (5), s. 1089-97, Nov 2002. doi:10.1053/jhep.2002.36158. PMID 12395318. 
  90. S. Yang, H. Zhu, Y. Li, H. Lin i inni. Mitochondrial adaptations to obesity-related oxidant stress. „Arch Biochem Biophys”. 378 (2), s. 259-68, Jun 2000. doi:10.1006/abbi.2000.1829. PMID 10860543. 
  91. W. Hu, Z. Feng, J. Eveleigh, G. Iyer i inni. The major lipid peroxidation product, trans-4-hydroxy-2-nonenal, preferentially forms DNA adducts at codon 249 of human p53 gene, a unique mutational hotspot in hepatocellular carcinoma. „Carcinogenesis”. 23 (11), s. 1781-9, Nov 2002. PMID 12419825. 
  92. M. Kitade, H. Yoshiji, H. Kojima, Y. Ikenaka i inni. Leptin-mediated neovascularization is a prerequisite for progression of nonalcoholic steatohepatitis in rats. „Hepatology”. 44 (4), s. 983-91, Oct 2006. doi:10.1002/hep.21338. PMID 17006938. 
  93. S. Nair, A. Mason, J. Eason, G. Loss i inni. Is obesity an independent risk factor for hepatocellular carcinoma in cirrhosis?. „Hepatology”. 36 (1), s. 150-5, Jul 2002. doi:10.1053/jhep.2002.33713. PMID 12085359. 
  94. 94,0 94,1 JA. Davila, RO. Morgan, Y. Shaib, KA. McGlynn i inni. Diabetes increases the risk of hepatocellular carcinoma in the United States: a population based case control study. „Gut”. 54 (4), s. 533-9, Apr 2005. doi:10.1136/gut.2004.052167. PMID 15753540. 
  95. HB. El-Serag, T. Tran, JE. Everhart. Diabetes increases the risk of chronic liver disease and hepatocellular carcinoma. „Gastroenterology”. 126 (2), s. 460-8, Feb 2004. PMID 14762783. 
  96. AL. Mason, JY. Lau, N. Hoang, K. Qian i inni. Association of diabetes mellitus and chronic hepatitis C virus infection. „Hepatology”. 29 (2), s. 328-33, Feb 1999. doi:10.1002/hep.510290235. PMID 9918906. 
  97. 97,0 97,1 MC. Kew. Aflatoxins as a cause of hepatocellular carcinoma. „J Gastrointestin Liver Dis”. 22 (3), s. 305-10, Sep 2013. PMID 24078988. 
  98. 98,0 98,1 HC. Wu, Q. Wang, HI. Yang, H. Ahsan i inni. Aflatoxin B1 exposure, hepatitis B virus infection, and hepatocellular carcinoma in Taiwan. „Cancer Epidemiol Biomarkers Prev”. 18 (3), s. 846-53, Mar 2009. doi:10.1158/1055-9965.EPI-08-0697. PMID 19273485. 
  99. EA. Bailey, RS. Iyer, MP. Stone, TM. Harris i inni. Mutational properties of the primary aflatoxin B1-DNA adduct. „Proc Natl Acad Sci U S A”. 93 (4), s. 1535-9, Feb 1996. PMID 8643667. 
  100. CP. Wild, PC. Turner. The toxicology of aflatoxins as a basis for public health decisions. „Mutagenesis”. 17 (6), s. 471-81, Nov 2002. PMID 12435844. 
  101. A. Magnussen, MA. Parsi. Aflatoxins, hepatocellular carcinoma and public health. „World J Gastroenterol”. 19 (10), s. 1508-12, Mar 2013. doi:10.3748/wjg.v19.i10.1508. PMID 23539499. 
  102. HC. Wu, R. Santella. The role of aflatoxins in hepatocellular carcinoma. „Hepat Mon”. 12 (10 HCC), s. e7238, Oct 2012. doi:10.5812/hepatmon.7238. PMID 23162603. 
  103. CP. Wild, YY. Gong. Mycotoxins and human disease: a largely ignored global health issue. „Carcinogenesis”. 31 (1), s. 71-82, Jan 2010. doi:10.1093/carcin/bgp264. PMID 19875698. 
  104. JD. Groopman, TW. Kensler, CP. Wild. Protective interventions to prevent aflatoxin-induced carcinogenesis in developing countries. „Annu Rev Public Health”. 29, s. 187-203, 2008. doi:10.1146/annurev.publhealth.29.020907.090859. PMID 17914931. 
  105. 105,0 105,1 Y. Liu, F. Wu. Global burden of aflatoxin-induced hepatocellular carcinoma: a risk assessment. „Environ Health Perspect”. 118 (6), s. 818-24, Jun 2010. doi:10.1289/ehp.0901388. PMID 20172840. 
  106. GD. Kirk, E. Bah, R. Montesano. Molecular epidemiology of human liver cancer: insights into etiology, pathogenesis and prevention from The Gambia, West Africa. „Carcinogenesis”. 27 (10), s. 2070-82, Oct 2006. doi:10.1093/carcin/bgl060. PMID 16679307. 
  107. SY. Kuang, S. Lekawanvijit, N. Maneekarn, S. Thongsawat i inni. Hepatitis B 1762T/1764A mutations, hepatitis C infection, and codon 249 p53 mutations in hepatocellular carcinomas from Thailand. „Cancer Epidemiol Biomarkers Prev”. 14 (2), s. 380-4, Feb 2005. doi:10.1158/1055-9965.EPI-04-0380. PMID 15734961. 
  108. G. Strohmeyer, C. Niederau, W. Stremmel. Survival and causes of death in hemochromatosis. Observations in 163 patients. „Ann N Y Acad Sci”. 526, s. 245-57, 1988. PMID 3389643. 
  109. RA. Bradbear, C. Bain, V. Siskind, FD. Schofield i inni. Cohort study of internal malignancy in genetic hemochromatosis and other chronic nonalcoholic liver diseases. „J Natl Cancer Inst”. 75 (1), s. 81-4, Jul 1985. PMID 2989605. 
  110. MC. Kew. Hepatic iron overload and hepatocellular carcinoma. „Liver Cancer”. 3 (1), s. 31-40, Mar 2014. doi:10.1159/000343856. PMID 24804175. 
  111. DA. Rudnick, DH. Perlmutter. Alpha-1-antitrypsin deficiency: a new paradigm for hepatocellular carcinoma in genetic liver disease. „Hepatology”. 42 (3), s. 514-21, Sep 2005. doi:10.1002/hep.20815. PMID 16044402. 
  112. 112,0 112,1 112,2 112,3 112,4 112,5 TA. Dragani. Risk of HCC: genetic heterogeneity and complex genetics. „J Hepatol”. 52 (2), s. 252-7, Feb 2010. doi:10.1016/j.jhep.2009.11.015. PMID 20022654. 
  113. AN. Elzouki, S. Eriksson. Risk of hepatobiliary disease in adults with severe alpha 1-antitrypsin deficiency (PiZZ): is chronic viral hepatitis B or C an additional risk factor for cirrhosis and hepatocellular carcinoma?. „Eur J Gastroenterol Hepatol”. 8 (10), s. 989-94, Oct 1996. PMID 8930564. 
  114. CR. Scott. The genetic tyrosinemias. „Am J Med Genet C Semin Med Genet”. 142C (2), s. 121-6, May 2006. doi:10.1002/ajmg.c.30092. PMID 16602095. 
  115. AG. Weinberg, CE. Mize, HG. Worthen. The occurrence of hepatoma in the chronic form of hereditary tyrosinemia. „J Pediatr”. 88 (3), s. 434-8, Mar 1976. PMID 173827. 
  116. C. Andant, H. Puy, C. Bogard, J. Faivre i inni. Hepatocellular carcinoma in patients with acute hepatic porphyria: frequency of occurrence and related factors. „J Hepatol”. 32 (6), s. 933-9, Jun 2000. PMID 10898313. 
  117. H. Salata, JM. Cortés, R. Enríquez de Salamanca, H. Oliva i inni. Porphyria cutanea tarda and hepatocellular carcinoma. Frequency of occurrence and related factors. „J Hepatol”. 1 (5), s. 477-87, 1985. PMID 2997323. 
  118. PJ. Lee. Glycogen storage disease type I: pathophysiology of liver adenomas. „Eur J Pediatr”. 161 Suppl 1, s. S46-9, Oct 2002. doi:10.1007/s00431-002-1002-0. PMID 12373570. 
  119. LM. Franco, V. Krishnamurthy, D. Bali, DA. Weinstein i inni. Hepatocellular carcinoma in glycogen storage disease type Ia: a case series. „J Inherit Metab Dis”. 28 (2), s. 153-62, 2005. doi:10.1007/s10545-005-7500-2. PMID 15877204. 
  120. L. Bianchi. Glycogen storage disease I and hepatocellular tumours. „Eur J Pediatr”. 152 Suppl 1, s. S63-70, 1993. PMID 8391447. 
  121. 121,0 121,1 R. Xu, CH. Hajdu. Wilson disease and hepatocellular carcinoma. „Gastroenterol Hepatol (N Y)”. 4 (6), s. 438-9, Jun 2008. PMID 21904522. 
  122. L. Rosenberg. The risk of liver neoplasia in relation to combined oral contraceptive use. „Contraception”. 43 (6), s. 643-52, Jun 1991. PMID 1651205. 
  123. 123,0 123,1 123,2 123,3 123,4 123,5 MA. Hamed, SA. Ali. Non-viral factors contributing to hepatocellular carcinoma. „World J Hepatol”. 5 (6), s. 311-22, Jun 2013. doi:10.4254/wjh.v5.i6.311. PMID 23805355. 
  124. J. Korula, A. Yellin, G. Kanel, G. Campofiori i inni. Hepatocellular carcinoma coexisting with hepatic adenoma. Incidental discovery after long-term oral contraceptive use. „West J Med”. 155 (4), s. 416-8, Oct 1991. PMID 1663298. 
  125. S. Maheshwari, A. Sarraj, J. Kramer, HB. El-Serag. Oral contraception and the risk of hepatocellular carcinoma. „J Hepatol”. 47 (4), s. 506-13, Oct 2007. doi:10.1016/j.jhep.2007.03.015. PMID 17462781. 
  126. YH. Chou, HJ. Chiou, CM. Tiu, SY. Chiou i inni. Duplex Doppler ultrasound of hepatic Schistosomiasis japonica: a study of 47 patients. „Am J Trop Med Hyg”. 68 (1), s. 18-23, Jan 2003. PMID 12556142. 
  127. S. Ezzat, M. Abdel-Hamid, SA. Eissa, N. Mokhtar i inni. Associations of pesticides, HCV, HBV, and hepatocellular carcinoma in Egypt. „Int J Hyg Environ Health”. 208 (5), s. 329-39, 2005. PMID 16217918. 
  128. 128,0 128,1 JA. Marrero, RJ. Fontana, S. Fu, HS. Conjeevaram i inni. Alcohol, tobacco and obesity are synergistic risk factors for hepatocellular carcinoma. „J Hepatol”. 42 (2), s. 218-24, Feb 2005. doi:10.1016/j.jhep.2004.10.005. PMID 15664247. 
  129. 129,0 129,1 T. Mizoue, N. Tokui, K. Nishisaka, S. Nishisaka i inni. Prospective study on the relation of cigarette smoking with cancer of the liver and stomach in an endemic region. „Int J Epidemiol”. 29 (2), s. 232-7, Apr 2000. PMID 10817118. 
  130. YH. Yun, KW. Jung, JM. Bae, JS. Lee i inni. Cigarette smoking and cancer incidence risk in adult men: National Health Insurance Corporation Study. „Cancer Detect Prev”. 29 (1), s. 15-24, 2005. doi:10.1016/j.cdp.2004.08.006. PMID 15734213. 
  131. AA. Evans, G. Chen, EA. Ross, FM. Shen i inni. Eight-year follow-up of the 90,000-person Haimen City cohort: I. Hepatocellular carcinoma mortality, risk factors, and gender differences. „Cancer Epidemiol Biomarkers Prev”. 11 (4), s. 369-76, Apr 2002. PMID 11927497. 
  132. M. Munaka, K. Kohshi, T. Kawamoto, S. Takasawa i inni. Genetic polymorphisms of tobacco- and alcohol-related metabolizing enzymes and the risk of hepatocellular carcinoma. „J Cancer Res Clin Oncol”. 129 (6), s. 355-60, Jun 2003. doi:10.1007/s00432-003-0439-5. PMID 12759747. 
  133. CA. Sun, DM. Wu, CC. Lin, SN. Lu i inni. Incidence and cofactors of hepatitis C virus-related hepatocellular carcinoma: a prospective study of 12,008 men in Taiwan. „Am J Epidemiol”. 157 (8), s. 674-82, Apr 2003. PMID 12697571. 
  134. SH. Jee, H. Ohrr, JW. Sull, JM. Samet. Cigarette smoking, alcohol drinking, hepatitis B, and risk for hepatocellular carcinoma in Korea. „J Natl Cancer Inst”. 96 (24), s. 1851-6, Dec 2004. doi:10.1093/jnci/djh334. PMID 15601641. 
  135. 135,0 135,1 A. Teufel, A. Weinmann, C. Centner, A. Piendl i inni. Hepatocellular carcinoma in patients with autoimmune hepatitis. „World J Gastroenterol”. 15 (5), s. 578-82, Feb 2009. PMID 19195059. 
  136. J. Meza-Junco, AJ. Montaño-Loza, B. Martínez-Benitez, E. Kimura-Hayama. Hepatocellular carcinoma in patients with autoimmune liver diseases: two case reports and literature review. „Ann Hepatol”. 6 (2). s. 122-6. PMID 17519838. 
  137. Y. Liang, Z. Yang, R. Zhong. Primary biliary cirrhosis and cancer risk: a systematic review and meta-analysis. „Hepatology”. 56 (4), s. 1409-17, Oct 2012. doi:10.1002/hep.25788. PMID 22504852. 
  138. K. Harada, J. Hirohara, Y. Ueno, T. Nakano i inni. Incidence of and risk factors for hepatocellular carcinoma in primary biliary cirrhosis: national data from Japan. „Hepatology”. 57 (5), s. 1942-9, May 2013. doi:10.1002/hep.26176. PMID 23197466. 
  139. F. Turati, V. Edefonti, R. Talamini, M. Ferraroni i inni. Family history of liver cancer and hepatocellular carcinoma. „Hepatology”. 55 (5), s. 1416-25, May 2012. doi:10.1002/hep.24794. PMID 22095619. 
  140. MM. Hassan, MR. Spitz, MB. Thomas, SA. Curley i inni. The association of family history of liver cancer with hepatocellular carcinoma: a case-control study in the United States. „J Hepatol”. 50 (2), s. 334-41, Feb 2009. doi:10.1016/j.jhep.2008.08.016. PMID 19070394. 
  141. 141,0 141,1 141,2 141,3 Marek Krawczyk, Waldemar Patkowski: III.J.17.4. Rak wątrobowokomórkowy. W: Interna Szczeklika Podręcznik chorób wewnętrznych 2013. Kraków: Medycyna Praktyczna, 2013, s. 1111. ISBN 9788374303798.
  142. KK. Tanabe, A. Lemoine, DM. Finkelstein, H. Kawasaki i inni. Epidermal growth factor gene functional polymorphism and the risk of hepatocellular carcinoma in patients with cirrhosis. „JAMA”. 299 (1), s. 53-60, Jan 2008. doi:10.1001/jama.2007.65. PMID 18167406. 
  143. The Adult Hepatitis Vaccine Project – California, 2007–2008. „MMWR Morb Mortal Wkly Rep”. 59 (17), s. 514-6, May 2010. PMID 20448527. 
  144. AM. Di Bisceglie. Epidemiology and clinical presentation of hepatocellular carcinoma. „J Vasc Interv Radiol”. 13 (9 Pt 2), s. S169-71, Sep 2002. PMID 12354833. 
  145. MH. Chang, CJ. Chen, MS. Lai, HM. Hsu i inni. Universal hepatitis B vaccination in Taiwan and the incidence of hepatocellular carcinoma in children. Taiwan Childhood Hepatoma Study Group. „N Engl J Med”. 336 (26), s. 1855-9, Jun 1997. doi:10.1056/NEJM199706263362602. PMID 9197213. 
  146. MH. Chang. Decreasing incidence of hepatocellular carcinoma among children following universal hepatitis B immunization. „Liver Int”. 23 (5), s. 309-14, Oct 2003. PMID 14708890. 
  147. 147,0 147,1 MC. Kew. Prevention of hepatocellular carcinoma. „HPB (Oxford)”. 7 (1), s. 16-25, 2005. doi:10.1080/13651820410024030. PMID 18333157. 
  148. PZH: Kalendarz szczepień. [dostęp 2014-07-13].
  149. M. Stepień, MP. Czarkowski. [Hepatitis B in Poland in 2010]. „Przegl Epidemiol”. 66 (2), s. 277-85, 2012. PMID 23101217. 
  150. CDC: Hepatitis C (ang.). [dostęp 2014-07-14].
  151. C. Vandelli, F. Renzo, L. Romanò, S. Tisminetzky i inni. Lack of evidence of sexual transmission of hepatitis C among monogamous couples: results of a 10-year prospective follow-up study. „Am J Gastroenterol”. 99 (5), s. 855-9, May 2004. doi:10.1111/j.1572-0241.2004.04150.x. PMID 15128350. 
  152. NA. Terrault, JL. Dodge, EL. Murphy, JE. Tavis i inni. Sexual transmission of hepatitis C virus among monogamous heterosexual couples: the HCV partners study. „Hepatology”. 57 (3), s. 881-9, Mar 2013. doi:10.1002/hep.26164. PMID 23175457. 
  153. DB. Brettler, PM. Mannucci, A. Gringeri, JE. Rasko i inni. The low risk of hepatitis C virus transmission among sexual partners of hepatitis C-infected hemophilic males: an international, multicenter study. „Blood”. 80 (2), s. 540-3, Jul 1992. PMID 1627805. 
  154. KM. Roy, DJ. Goldberg, S. Hutchinson, SO. Cameron i inni. Hepatitis C virus among self declared non-injecting sexual partners of injecting drug users. „J Med Virol”. 74 (1), s. 62-6, Sep 2004. doi:10.1002/jmv.20146. PMID 15258969. 
  155. JG. Feldman, H. Minkoff, S. Landesman, J. Dehovitz. Heterosexual transmission of hepatitis C, hepatitis B, and HIV-1 in a sample of inner city women. „Sex Transm Dis”. 27 (6), s. 338-42, Jul 2000. PMID 10907909. 
  156. 156,0 156,1 RD. Kouyos, A. Rauch, DL. Braun, WL. Yang i inni. Higher Risk of Incident Hepatitis C Virus Coinfection Among Men Who Have Sex With Men, in Whom the HIV Genetic Bottleneck at Transmission Was Wide. „J Infect Dis”, Jun 2014. doi:10.1093/infdis/jiu315. PMID 24943723. 
  157. AT. Urbanus, TJ. Van De Laar, R. Geskus, JW. Vanhommerig i inni. Trends in hepatitis C virus infections among MSM attending a sexually transmitted infection clinic; 1995–2010. „AIDS”. 28 (5), s. 781-90, Mar 2014. doi:10.1097/QAD.0000000000000126. PMID 24832014. 
  158. TC. Martin, NK. Martin, M. Hickman, P. Vickerman i inni. Hepatitis C virus reinfection incidence and treatment outcome among HIV-positive MSM. „AIDS”. 27 (16), s. 2551-7, Oct 2013. doi:10.1097/QAD.0b013e32836381cc. PMID 23736152. 
  159. Q. Qu, S. Wang, S. Chen, L. Zhou i inni. Prognostic role and significance of paraneoplastic syndromes in hepatocellular carcinoma. „Am Surg”. 80 (2), s. 191-6, Feb 2014. PMID 24480222. 
  160. 160,0 160,1 160,2 PE. Chang, WC. Ong, HF. Lui, CK. Tan. Epidemiology and prognosis of paraneoplastic syndromes in hepatocellular carcinoma. „ISRN Oncol”. 2013, s. 684026, 2013. doi:10.1155/2013/684026. PMID 24396608. 
  161. RB. Goldberg, I. Bersohn, MC. Kew. Hypercholesterolaemia in primary cancer of the liver. „S Afr Med J”. 49 (36), s. 1464-6, Aug 1975. PMID 169598. 
  162. P. Tudela, B. Soldevila, JM. Mòdol, E. Domènech. Hypercalcemic encephalopathy in a patient with hepatocellular carcinoma. „Dig Dis Sci”. 52 (11), s. 3296-7, Nov 2007. doi:10.1007/s10620-006-9159-4. PMID 17429730. 
  163. MW. Ghobrial, J. George, S. Mannam, SR. Henien. Severe hypercalcemia as an initial presenting manifestation of hepatocellular carcinoma. „Can J Gastroenterol”. 16 (9), s. 607-9, Sep 2002. PMID 12362213. 
  164. S. Sultan-e-Rome, AA. Sharif, . Shah. Parathryoid hormone related peptide causing hypercalcaemia in a patient with hepatocellular carcinoma. „J Pak Med Assoc”. 63 (2), s. 263-4, Feb 2013. PMID 23894909. 
  165. PE. Chang, CK. Tan. Paraneoplastic erythrocytosis as a primary presentation of hepatocellular carcinoma. „Indian J Med Sci”. 63 (5), s. 202-3, May 2009. doi:10.4103/0019-5359.53167. PMID 19584492. 
  166. K. Okushin, Y. Asaoka, I. Fukuda, N. Fujiwara i inni. IGF-II Producing Hepatocellular Carcinoma Treated with Sorafenib: Metabolic Complications and a Foresight to Molecular Targeting Therapy to the IGF Signal. „Case Rep Gastroenterol”. 6 (3), s. 784-9, Sep 2012. doi:10.1159/000346462. PMID 23341802. 
  167. V. Jha, P. Borpujari. Hypoglycaemia presenting as sole manifestation of hepatocellular carcinoma. „Med J Armed Forces India”. 68 (1), s. 75-7, Jan 2012. doi:10.1016/S0377-1237(11)60113-5. PMID 24669040. 
  168. M. Sorlini, F. Benini, P. Cravarezza, G. Romanelli. Hypoglycemia, an atypical early sign of hepatocellular carcinoma. „J Gastrointest Cancer”. 41 (3), s. 209-11, Sep 2010. doi:10.1007/s12029-010-9137-0. PMID 20204540. 
  169. MR. Arguedas, BM. McGuire. Hepatocellular carcinoma presenting with chronic inflammatory demyelinating polyradiculoneuropathy. „Dig Dis Sci”. 45 (12), s. 2369-73, Dec 2000. PMID 11258560. 
  170. J. Walcher, T. Witter, HD. Rupprecht. Hepatocellular carcinoma presenting with paraneoplastic demyelinating polyneuropathy and PR3-antineutrophil cytoplasmic antibody. „J Clin Gastroenterol”. 35 (4), s. 364-5, Oct 2002. PMID 12352308. 
  171. K. Abe, F. Sugai. Chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy accompanied by carcinoma. „J Neurol Neurosurg Psychiatry”. 65 (3), s. 403-4, Sep 1998. PMID 9728965. 
  172. F. Sugai, K. Abe, T. Fujimoto, S. Nagano i inni. Chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy accompanied by hepatocellular carcinoma. „Intern Med”. 36 (1), s. 53-5, Jan 1997. PMID 9058102. 
  173. A. Coeytaux, R. Kressig, GB. Zulian. Hepatocarcinoma with concomitant paraneoplastic encephalomyelitis. „J Palliat Care”. 17 (1), s. 59-60, 2001. PMID 11324188. 
  174. G. Hinterhuber, J. Drach, E. Riedl, K. Böhler i inni. Paraneoplastic pemphigus in association with hepatocellular carcinoma. „J Am Acad Dermatol”. 49 (3), s. 538-40, Sep 2003. PMID 12963927. 
  175. H. Yokokura, T. Demitsu, M. Kakurai, N. Umemoto i inni. Paraneoplastic pemphigus mimicking erosive mucosal lichen planus associated with primary hepatocellular carcinoma. „J Dermatol”. 33 (12), s. 842-5, Dec 2006. doi:10.1111/j.1346-8138.2006.00192.x. PMID 17169086. 
  176. MJ. Kim, JA. Kim, MS. Sung, JK. Min. Hepatocellular carcinoma, polymyositis, rhabdomyolysis, and acute renal failure. „J Korean Med Sci”. 19 (6), s. 891-4, Dec 2004. PMID 15608404. 
  177. K. Hasegawa, H. Uesugi, K. Kubota, Y. Ugawa i inni. Polymyositis as a paraneoplastic manifestation of hepatocellular carcinoma. „Hepatogastroenterology”. 47 (35). s. 1425-7. PMID 11100367. 
  178. R. Tekaya, K. Abdelghni, L. Abdelmoula, C. Ben Hadj Yahia i inni. Hepatocellular carcinoma with polymyositis as an initial symptom: a case report. „Acta Clin Belg”. 66 (1). s. 53-4. doi:10.1179/ACB.66.1.2062515. PMID 21485765. 
  179. D. Kishore, V. Khurana, A. Raj, IS. Gambhir i inni. Hepatocellular carcinoma presenting as polymyositis: a paraneoplastic syndrome. „Ann Saudi Med”. 31 (5). s. 533-5. doi:10.4103/0256-4947.84636. PMID 21911994. 
  180. SY. Yang, BK. Cha, G. Kim, HW. Lee i inni. Dermatomyositis associated with hepatitis B virus-related hepatocellular carcinoma. „Korean J Intern Med”. 29 (2), s. 231-5, Mar 2014. doi:10.3904/kjim.2014.29.2.231. PMID 24648807. 
  181. L. Apostolidis, C. Kahlert, A. Siegmund, R. Thom i inni. Remission of paraneoplastic dermatomyositis associated with hepatocellular carcinoma under prednisolone and azathiopin, and concommittant sorafenib. „Onkologie”. 32 (1-2), s. 50-3, Feb 2009. doi:10.1159/000183750. PMID 19209021. 
  182. KM. Kee, JH. Wang, CM. Lee, CS. Changchien i inni. Chronic hepatitis C virus infection associated with dermatomyositis and hepatocellular carcinoma. „Chang Gung Med J”. 27 (11), s. 834-9, Nov 2004. PMID 15796260. 
  183. N. Toshikuni, R. Torigoe, M. Mitsunaga, A. Omoto i inni. Dermatomyositis associated with hepatocellular carcinoma in an elderly female patient with hepatitis C virus-related liver cirrhosis. „World J Gastroenterol”. 12 (10), s. 1641-4, Mar 2006. PMID 16570363. 
  184. S. Glinkov, I. Krasnaliev, M. Atanassova, P. Arnaudov i inni. Hepatocellular carcinoma associated with paraneoplastic erythema nodosum and polyarthritis. „J Hepatol”. 39 (4), s. 656-7, Oct 2003. PMID 12971982. 
  185. SJ. Hwang, JC. Luo, CP. Li, CW. Chu i inni. Thrombocytosis: a paraneoplastic syndrome in patients with hepatocellular carcinoma. „World J Gastroenterol”. 10 (17), s. 2472-7, Sep 2004. PMID 15300887. 
  186. M. Inuzuka, K. Tomita, Y. Tokura, M. Takigawa. Acquired ichthyosis associated with dermatomyositis in a patient with hepatocellular carcinoma. „Br J Dermatol”. 144 (2), s. 416-7, Feb 2001. PMID 11251586. 
  187. PY. Lo, TY. Tzung. Lichen myxedematosus in a patient with hepatocellular carcinoma. „Br J Dermatol”. 143 (2), s. 452-3, Aug 2000. PMID 10951167. 
  188. M. Sökmen, H. Demirsoy, O. Ersoy, G. Gökdemir i inni. Paraneoplastic porphyria cutanea tarda associated with cholangiocarcinoma: case report. „Turk J Gastroenterol”. 18 (3), s. 200-5, Sep 2007. PMID 17891697. 
  189. WS. Huang, LY. Liao, CS. Wang, PH. Chen. Hepatocellular carcinoma presenting with acquired porphyria: a case report and review of the literature. „Changgeng Yi Xue Za Zhi”. 22 (1), s. 111-6, Mar 1999. PMID 10418219. 
  190. T. Ochiai, T. Morishima, M. Kondo. Symptomatic porphyria secondary to hepatocellular carcinoma. „Br J Dermatol”. 136 (1), s. 129-31, Jan 1997. PMID 9039312. 
  191. G. Kamińska-Winciorek, L. Brzezińska-Wcisło, A. Lis-Swiety, E. Krauze. Paraneoplastic type of acanthosis nigricans in patient with hepatocellular carcinoma. „Adv Med Sci”. 52, s. 254-6, 2007. PMID 18217428. 
  192. 192,0 192,1 192,2 192,3 Vinay Kumar, Ramzi S. Cotran, Stanley L. Robins: Robins Patologia. Wrocław: Elsevier Urban & Partner, 2005. ISBN 83-89581-92-2.
  193. 193,0 193,1 Jerzy Stachura, Wenancjusz Domagała: Patologia znaczy słowo o chorobie. Kraków: Polska Akademia Umiejętności, 2003. ISBN 83-33357-65-7.
  194. J. Bruix, M. Sherman, JM. Llovet, M. Beaugrand i inni. Clinical management of hepatocellular carcinoma. Conclusions of the Barcelona-2000 EASL conference. European Association for the Study of the Liver. „J Hepatol”. 35 (3), s. 421-30, Sep 2001. PMID 11592607. 
  195. 195,0 195,1 195,2 195,3 M. Colombo. Natural history of hepatocellular carcinoma. „Ann Ital Chir”. 79 (2). s. 91-7. PMID 18727270. 
  196. P. Fasani, A. Sangiovanni, C. De Fazio, M. Borzio i inni. High prevalence of multinodular hepatocellular carcinoma in patients with cirrhosis attributable to multiple risk factors. „Hepatology”. 29 (6), s. 1704-7, Jun 1999. doi:10.1002/hep.510290604. PMID 10347111. 
  197. N. Okazaki, M. Yoshino, T. Yoshida, M. Suzuki i inni. Evaluation of the prognosis for small hepatocellular carcinoma based on tumor volume doubling time. A preliminary report. „Cancer”. 63 (11), s. 2207-10, Jun 1989. PMID 2541886. 
  198. M. Cottone, R. Virdone, G. Fusco, A. Orlando i inni. Asymptomatic hepatocellular carcinoma in Child's A cirrhosis. A comparison of natural history and surgical treatment. „Gastroenterology”. 96 (6), s. 1566-71, Jun 1989. PMID 2469617. 
  199. J. Kaczynski, G. Hansson, S. Wallerstedt. Metastases in cases with hepatocellular carcinoma in relation to clinicopathologic features of the tumor. An autopsy study from a low endemic area. „Acta Oncol”. 34 (1), s. 43-8, 1995. PMID 7865235. 
  200. K. Yuki, S. Hirohashi, M. Sakamoto, T. Kanai i inni. Growth and spread of hepatocellular carcinoma. A review of 240 consecutive autopsy cases. „Cancer”. 66 (10), s. 2174-9, Nov 1990. PMID 2171748. 
  201. D. Santini, F. Pantano, F. Riccardi, GG. Di Costanzo i inni. Natural history of malignant bone disease in hepatocellular carcinoma: final results of a multicenter bone metastasis survey. „PLoS One”. 9 (8), s. e105268, 2014. doi:10.1371/journal.pone.0105268. PMID 25170882. 
  202. 202,0 202,1 M. Kanda, R. Tateishi, H. Yoshida, T. Sato i inni. Extrahepatic metastasis of hepatocellular carcinoma: incidence and risk factors. „Liver Int”. 28 (9), s. 1256-63, Nov 2008. doi:10.1111/j.1478-3231.2008.01864.x. PMID 18710423. 
  203. AN. Elzouki, H. Elkhider, K. Yacout, A. Al Muzrakchi i inni. Metastatic hepatocellular carcinoma to parotid glands. „Am J Case Rep”. 15, s. 343-7, 2014. doi:10.12659/AJCR.890661. PMID 25129420. 
  204. A. Sangiovanni, E. Del Ninno, P. Fasani, C. De Fazio i inni. Increased survival of cirrhotic patients with a hepatocellular carcinoma detected during surveillance. „Gastroenterology”. 126 (4), s. 1005-14, Apr 2004. PMID 15057740. 
  205. L. Bolondi, S. Gaiani, N. Celli, R. Golfieri i inni. Characterization of small nodules in cirrhosis by assessment of vascularity: the problem of hypovascular hepatocellular carcinoma. „Hepatology”. 42 (1), s. 27-34, Jul 2005. doi:10.1002/hep.20728. PMID 15954118. 
  206. 206,0 206,1 T. Roskams, M. Kojiro. Pathology of early hepatocellular carcinoma: conventional and molecular diagnosis. „Semin Liver Dis”. 30 (1), s. 17-25, Feb 2010. doi:10.1055/s-0030-1247129. PMID 20175030. 
  207. 207,0 207,1 J. Bruix, M. Sherman. Management of hepatocellular carcinoma. „Hepatology”. 42 (5), s. 1208-36, Nov 2005. doi:10.1002/hep.20933. PMID 16250051. 
  208. 208,0 208,1 A. Forner, R. Vilana, C. Ayuso, L. Bianchi i inni. Diagnosis of hepatic nodules 20 mm or smaller in cirrhosis: Prospective validation of the noninvasive diagnostic criteria for hepatocellular carcinoma. „Hepatology”. 47 (1), s. 97-104, Jan 2008. doi:10.1002/hep.21966. PMID 18069697. 
  209. A. Sangiovanni, MA. Manini, M. Iavarone, R. Romeo i inni. The diagnostic and economic impact of contrast imaging techniques in the diagnosis of small hepatocellular carcinoma in cirrhosis. „Gut”. 59 (5), s. 638-44, May 2010. doi:10.1136/gut.2009.187286. PMID 19951909. 
  210. 210,00 210,01 210,02 210,03 210,04 210,05 210,06 210,07 210,08 210,09 210,10 210,11 210,12 210,13 210,14 210,15 210,16 J. Bruix, M. Sherman. Management of hepatocellular carcinoma: an update. „Hepatology”. 53 (3), s. 1020-2, Mar 2011. doi:10.1002/hep.24199. PMID 21374666. 
  211. 211,0 211,1 T. Hennedige, SK. Venkatesh. Imaging of hepatocellular carcinoma: diagnosis, staging and treatment monitoring. „Cancer Imaging”. 12, s. 530-47, 2013. doi:10.1102/1470-7330.2012.0044. PMID 23400006. 
  212. 212,0 212,1 212,2 212,3 212,4 212,5 212,6 212,7 212,8 ES. Bialecki, AM. Di Bisceglie. Diagnosis of hepatocellular carcinoma. „HPB (Oxford)”. 7 (1), s. 26-34, 2005. doi:10.1080/13651820410024049. PMID 18333158. 
  213. A. Kircher, G. Bongartz, EM. Merkle, CJ. Zech. [Rational imaging of hepatocellular carcinoma. The challenge of multimodal diagnostic criteria]. „Radiologe”. 54 (7), s. 664-72, Jul 2014. doi:10.1007/s00117-014-2652-4. PMID 25047522. 
  214. HY. Chen, YL. Hou, XM. Ma, HY. Xie i inni. CT and MRI in target delineation in primary hepatocellular carcinoma. „Cancer Radiother”. 17 (8), s. 750-4, Dec 2013. doi:10.1016/j.canrad.2013.05.016. PMID 24262499. 
  215. 215,0 215,1 215,2 215,3 215,4 215,5 215,6 Edyta Szurowska, Tomasz Nowicki, Michał Studniarek. Diagnostyka obrazowa raka pierwotnego wątroby. „Onkologia w Praktyce Klinicznej”, 2011. 
  216. 216,0 216,1 O. Matsui, M. Kadoya, T. Kameyama, J. Yoshikawa i inni. Benign and malignant nodules in cirrhotic livers: distinction based on blood supply. „Radiology”. 178 (2), s. 493-7, Feb 1991. doi:10.1148/radiology.178.2.1846240. PMID 1846240. 
  217. RL. Baron, JH. Oliver, GD. Dodd, M. Nalesnik i inni. Hepatocellular carcinoma: evaluation with biphasic, contrast-enhanced, helical CT. „Radiology”. 199 (2), s. 505-11, May 1996. doi:10.1148/radiology.199.2.8668803. PMID 8668803. 
  218. J. Yoshikawa, O. Matsui, M. Kadoya, T. Gabata i inni. Delayed enhancement of fibrotic areas in hepatic masses: CT-pathologic correlation. „J Comput Assist Tomogr”. 16 (2). s. 206-11. PMID 1312098. 
  219. J. Ward, PJ. Robinson. How to detect hepatocellular carcinoma in cirrhosis. „Eur Radiol”. 12 (9), s. 2258-72, Sep 2002. doi:10.1007/s00330-002-1450-y. PMID 12195479. 
  220. A. Laghi, R. Iannaccone, P. Rossi, I. Carbone i inni. Hepatocellular carcinoma: detection with triple-phase multi-detector row helical CT in patients with chronic hepatitis. „Radiology”. 226 (2), s. 543-9, Feb 2003. doi:10.1148/radiol.2262012043. PMID 12563152. 
  221. M. Ebara, H. Fukuda, Y. Kojima, N. Morimoto i inni. Small hepatocellular carcinoma: relationship of signal intensity to histopathologic findings and metal content of the tumor and surrounding hepatic parenchyma. „Radiology”. 210 (1), s. 81-8, Jan 1999. doi:10.1148/radiology.210.1.r99ja4181. PMID 9885591. 
  222. 222,0 222,1 SD. Ryder. Guidelines for the diagnosis and treatment of hepatocellular carcinoma (HCC) in adults. „Gut”. 52 Suppl 3, s. iii1-8, May 2003. PMID 12692148. 
  223. 223,0 223,1 223,2 SG. Zheng, HX. Xu, LN. Liu. Management of hepatocellular carcinoma: The role of contrast-enhanced ultrasound. „World J Radiol”. 6 (1), s. 7-14, Jan 2014. doi:10.4329/wjr.v6.i1.7. PMID 24578787. 
  224. BI. Choi, AY. Kim, JY. Lee, KW. Kim i inni. Hepatocellular carcinoma: contrast enhancement with Levovist. „J Ultrasound Med”. 21 (1), s. 77-84, Jan 2002. PMID 11794406. 
  225. T. Nishiharu, Y. Yamashita, A. Arakawa, S. Sumi i inni. Sonographic comparison of intraarterial CO2 and helium microbubbles for detection of hepatocellular carcinoma: preliminary observations. „Radiology”. 206 (3), s. 767-71, Mar 1998. doi:10.1148/radiology.206.3.9494499. PMID 9494499. 
  226. SW. Ryu, GH. Bok, JY. Jang, SW. Jeong i inni. Clinically useful diagnostic tool of contrast enhanced ultrasonography for focal liver masses: comparison to computed tomography and magnetic resonance imaging. „Gut Liver”. 8 (3), s. 292-7, May 2014. doi:10.5009/gnl.2014.8.3.292. PMID 24827626. 
  227. CI. Dumitrescu, IA. Gheonea, L. Săndulescu, V. Surlin i inni. Contrast enhanced ultrasound and magnetic resonance imaging in hepatocellular carcinoma diagnosis. „Med Ultrason”. 15 (4), s. 261-7, Dec 2013. PMID 24286088. 
  228. C. Reinhold, L. Hammers, CR. Taylor, CL. Quedens-Case i inni. Characterization of focal hepatic lesions with duplex sonography: findings in 198 patients. „AJR Am J Roentgenol”. 164 (5), s. 1131-5, May 1995. doi:10.2214/ajr.164.5.7717219. PMID 7717219. 
  229. S. Tanaka, T. Kitamura, M. Fujita, K. Nakanishi i inni. Color Doppler flow imaging of liver tumors. „AJR Am J Roentgenol”. 154 (3), s. 509-14, Mar 1990. doi:10.2214/ajr.154.3.2154912. PMID 2154912. 
  230. 230,0 230,1 KH. Hwang, DJ. Choi, SY. Lee, MK. Lee i inni. Evaluation of patients with hepatocellular carcinomas using [(11)C]acetate and [(18)F]FDG PET/CT: A preliminary study. „Appl Radiat Isot”. 67 (7-8). s. 1195-8. doi:10.1016/j.apradiso.2009.02.011. PMID 19342249. 
  231. S. Liangpunsakul, D. Agarwal, JC. Horlander, B. Kieff i inni. Positron emission tomography for detecting occult hepatocellular carcinoma in hepatitis C cirrhotics awaiting for liver transplantation. „Transplant Proc”. 35 (8), s. 2995-7, Dec 2003. PMID 14697959. 
  232. R. Dierckx, A. Maes, M. Peeters, C. Van De Wiele. FDG PET for monitoring response to local and locoregional therapy in HCC and liver metastases. „Q J Nucl Med Mol Imaging”. 53 (3), s. 336-42, Jun 2009. PMID 19521313. 
  233. N. Salem, Y. Kuang, D. Corn, B. Erokwu i inni. [(Methyl)1-(11)c]-acetate metabolism in hepatocellular carcinoma. „Mol Imaging Biol”. 13 (1), s. 140-51, Feb 2011. doi:10.1007/s11307-010-0308-y. PMID 20401538. 
  234. Y. Iwata, S. Shiomi, N. Sasaki, H. Jomura i inni. Clinical usefulness of positron emission tomography with fluorine-18-fluorodeoxyglucose in the diagnosis of liver tumors. „Ann Nucl Med”. 14 (2), s. 121-6, Apr 2000. PMID 10830530. 
  235. JN. Talbot, L. Fartoux, S. Balogova, V. Nataf i inni. Detection of hepatocellular carcinoma with PET/CT: a prospective comparison of 18F-fluorocholine and 18F-FDG in patients with cirrhosis or chronic liver disease. „J Nucl Med”. 51 (11), s. 1699-706, Nov 2010. doi:10.2967/jnumed.110.075507. PMID 20956466. 
  236. F. Durand, J. Belghiti, V. Paradis. Liver transplantation for hepatocellular carcinoma: role of biopsy. „Liver Transpl”. 13 (11 Suppl 2), s. S17-23, Nov 2007. doi:10.1002/lt.21326. PMID 17969095. 
  237. M. Kojiro, IR. Wanless, V. Alves, S. Badve i inni. Pathologic diagnosis of early hepatocellular carcinoma: a report of the international consensus group for hepatocellular neoplasia. „Hepatology”. 49 (2), s. 658-64, Feb 2009. doi:10.1002/hep.22709. PMID 19177576. 
  238. M. Borzio, F. Borzio, R. Macchi, AM. Croce i inni. The evaluation of fine-needle procedures for the diagnosis of focal liver lesions in cirrhosis. „J Hepatol”. 20 (1), s. 117-21, Jan 1994. PMID 8201212. 
  239. MA. Silva, B. Hegab, C. Hyde, B. Guo i inni. Needle track seeding following biopsy of liver lesions in the diagnosis of hepatocellular cancer: a systematic review and meta-analysis. „Gut”. 57 (11), s. 1592-6, Nov 2008. doi:10.1136/gut.2008.149062. PMID 18669577. 
  240. 240,0 240,1 240,2 240,3 240,4 240,5 240,6 240,7 YJ. Zhao, Q. Ju, GC. Li. Tumor markers for hepatocellular carcinoma. „Mol Clin Oncol”. 1 (4), s. 593-598, Jul 2013. doi:10.3892/mco.2013.119. PMID 24649215. 
  241. EN. Debruyne, JR. Delanghe. Diagnosing and monitoring hepatocellular carcinoma with alpha-fetoprotein: new aspects and applications. „Clin Chim Acta”. 395 (1-2), s. 19-26, Sep 2008. doi:10.1016/j.cca.2008.05.010. PMID 18538135. 
  242. F. Trevisani, PE. D'Intino, AM. Morselli-Labate, G. Mazzella i inni. Serum alpha-fetoprotein for diagnosis of hepatocellular carcinoma in patients with chronic liver disease: influence of HBsAg and anti-HCV status. „J Hepatol”. 34 (4), s. 570-5, Apr 2001. PMID 11394657. 
  243. P. Tangkijvanich, N. Anukulkarnkusol, P. Suwangool, S. Lertmaharit i inni. Clinical characteristics and prognosis of hepatocellular carcinoma: analysis based on serum alpha-fetoprotein levels. „J Clin Gastroenterol”. 31 (4), s. 302-8, Dec 2000. PMID 11129271. 
  244. PJ. Johnson. The role of serum alpha-fetoprotein estimation in the diagnosis and management of hepatocellular carcinoma. „Clin Liver Dis”. 5 (1), s. 145-59, Feb 2001. PMID 11218912. 
  245. 245,0 245,1 245,2 A. Singal, ML. Volk, A. Waljee, R. Salgia i inni. Meta-analysis: surveillance with ultrasound for early-stage hepatocellular carcinoma in patients with cirrhosis. „Aliment Pharmacol Ther”. 30 (1), s. 37-47, Jul 2009. doi:10.1111/j.1365-2036.2009.04014.x. PMID 19392863. 
  246. B. Zhang, B. Yang. Combined alpha fetoprotein testing and ultrasonography as a screening test for primary liver cancer. „J Med Screen”. 6 (2), s. 108-10, 1999. PMID 10444731. 
  247. M. Kobayashi, T. Hosaka, K. Ikeda, Y. Seko i inni. Highly sensitive AFP-L3% assay is useful for predicting recurrence of hepatocellular carcinoma after curative treatment pre- and postoperatively. „Hepatol Res”. 41 (11), s. 1036-45, Nov 2011. doi:10.1111/j.1872-034X.2011.00858.x. PMID 21883741. 
  248. A. Singhal, M. Jayaraman, DN. Dhanasekaran, V. Kohli. Molecular and serum markers in hepatocellular carcinoma: predictive tools for prognosis and recurrence. „Crit Rev Oncol Hematol”. 82 (2), s. 116-40, May 2012. doi:10.1016/j.critrevonc.2011.05.005. PMID 21680198. 
  249. A. Leerapun, SV. Suravarapu, JP. Bida, RJ. Clark i inni. The utility of Lens culinaris agglutinin-reactive alpha-fetoprotein in the diagnosis of hepatocellular carcinoma: evaluation in a United States referral population. „Clin Gastroenterol Hepatol”. 5 (3), s. 394-402; quiz 267, Mar 2007. doi:10.1016/j.cgh.2006.12.005. PMID 17368240. 
  250. P. Tangkijvanich, P. Tosukhowong, P. Bunyongyod, S. Lertmaharit i inni. Alpha-L-fucosidase as a serum marker of hepatocellular carcinoma in Thailand. „Southeast Asian J Trop Med Public Health”. 30 (1), s. 110-4, Mar 1999. PMID 10695798. 
  251. M. Guido, T. Roskams, P. Pontisso, M. Fassan i inni. Squamous cell carcinoma antigen in human liver carcinogenesis. „J Clin Pathol”. 61 (4), s. 445-7, Apr 2008. doi:10.1136/jcp.2007.051383. PMID 17893121. 
  252. G. Giannelli, F. Marinosci, C. Sgarra, L. Lupo i inni. Clinical role of tissue and serum levels of SCCA antigen in hepatocellular carcinoma. „Int J Cancer”. 116 (4), s. 579-83, Sep 2005. doi:10.1002/ijc.20847. PMID 15825162. 
  253. M. Joo, JG. Chi, H. Lee. Expressions of HSP70 and HSP27 in hepatocellular carcinoma. „J Korean Med Sci”. 20 (5), s. 829-34, Oct 2005. PMID 16224158. 
  254. J. Filmus, M. Capurro, J. Rast. Glypicans. „Genome Biol”. 9 (5), s. 224, 2008. doi:10.1186/gb-2008-9-5-224. PMID 18505598. 
  255. F. Zhang, Y. Gu, X. Li, W. Wang i inni. Up-regulated Golgi phosphoprotein 2 (GOLPH2) expression in lung adenocarcinoma tissue. „Clin Biochem”. 43 (12), s. 983-91, Aug 2010. doi:10.1016/j.clinbiochem.2010.05.010. PMID 20501332. 
  256. FR. Fritzsche, G. Kristiansen, MO. Riener, M. Dietel i inni. GOLPH2 expression may serve as diagnostic marker in seminomas. „BMC Urol”. 10, s. 4, 2010. doi:10.1186/1471-2490-10-4. PMID 20184749. 
  257. FR. Fritzsche, MO. Riener, M. Dietel, H. Moch i inni. GOLPH2 expression in renal cell cancer. „BMC Urol”. 8, s. 15, 2008. doi:10.1186/1471-2490-8-15. PMID 19014428. 
  258. Y. Shi, J. Chen, L. Li, Z. Sun i inni. A study of diagnostic value of golgi protein GP73 and its genetic assay in primary hepatic carcinoma. „Technol Cancer Res Treat”. 10 (3), s. 287-94, Jun 2011. PMID 21517136. 
  259. L. Tian, Y. Wang, D. Xu, J. Gui i inni. Serological AFP/Golgi protein 73 could be a new diagnostic parameter of hepatic diseases. „Int J Cancer”. 129 (8), s. 1923-31, Oct 2011. doi:10.1002/ijc.25838. PMID 21140449. 
  260. YL. Mao, HY. Yang, HF. Xu, XT. Sang i inni. [Significance of Golgi glycoprotein 73, a new tumor marker in diagnosis of hepatocellular carcinoma: a primary study]. „Zhonghua Yi Xue Za Zhi”. 88 (14), s. 948-51, Apr 2008. PMID 18756964. 
  261. Y. Zhang, ZS. Deng, MM. Liao, N. Wang i inni. Tumor associated glycoprotein-72 is a novel marker for poor survival in hepatocellular carcinoma. „Pathol Oncol Res”. 18 (4), s. 911-6, Oct 2012. doi:10.1007/s12253-012-9521-0. PMID 22434316. 
  262. DE. Milenic, ED. Brady, K. Garmestani, PS. Albert i inni. Improved efficacy of alpha-particle-targeted radiation therapy: dual targeting of human epidermal growth factor receptor-2 and tumor-associated glycoprotein 72. „Cancer”. 116 (4 Suppl), s. 1059-66, Feb 2010. doi:10.1002/cncr.24793. PMID 20127951. 
  263. V. Cartier, C. Aubé. Diagnosis of hepatocellular carcinoma. „Diagn Interv Imaging”. 95 (7-8). s. 709-19. doi:10.1016/j.diii.2014.06.004. PMID 24997859. 
  264. S. Terasaki, S. Kaneko, K. Kobayashi, A. Nonomura i inni. Histological features predicting malignant transformation of nonmalignant hepatocellular nodules: a prospective study. „Gastroenterology”. 115 (5), s. 1216-22, Nov 1998. PMID 9797377. 
  265. M. Borzio, S. Fargion, F. Borzio, AL. Fracanzani i inni. Impact of large regenerative, low grade and high grade dysplastic nodules in hepatocellular carcinoma development. „J Hepatol”. 39 (2), s. 208-14, Aug 2003. PMID 12873817. 
  266. J. Bruix, A. Castells, J. Bosch, F. Feu i inni. Surgical resection of hepatocellular carcinoma in cirrhotic patients: prognostic value of preoperative portal pressure. „Gastroenterology”. 111 (4), s. 1018-22, Oct 1996. PMID 8831597. 
  267. KJ. Simpson, ND. Finlayson. Clinical evaluation of liver disease. „Baillieres Clin Gastroenterol”. 9 (4), s. 639-59, Dec 1995. PMID 8903798. 
  268. A. Cucchetti, F. Piscaglia, E. Caturelli, L. Benvegnù i inni. Comparison of recurrence of hepatocellular carcinoma after resection in patients with cirrhosis to its occurrence in a surveilled cirrhotic population. „Ann Surg Oncol”. 16 (2), s. 413-22, Feb 2009. doi:10.1245/s10434-008-0232-4. PMID 19034578. 
  269. S. Arii, S. Tanaka, Y. Mitsunori, N. Nakamura i inni. Surgical strategies for hepatocellular carcinoma with special reference to anatomical hepatic resection and intraoperative contrast-enhanced ultrasonography. „Oncology”. 78 Suppl 1, s. 125-30, Jul 2010. doi:10.1159/000315240. PMID 20616594. 
  270. M. Shi, RP. Guo, XJ. Lin, YQ. Zhang i inni. Partial hepatectomy with wide versus narrow resection margin for solitary hepatocellular carcinoma: a prospective randomized trial. „Ann Surg”. 245 (1), s. 36-43, Jan 2007. doi:10.1097/01.sla.0000231758.07868.71. PMID 17197963. 
  271. 271,0 271,1 T. Ishizawa, K. Hasegawa, T. Aoki, M. Takahashi i inni. Neither multiple tumors nor portal hypertension are surgical contraindications for hepatocellular carcinoma. „Gastroenterology”. 134 (7), s. 1908-16, Jun 2008. doi:10.1053/j.gastro.2008.02.091. PMID 18549877. 
  272. 272,0 272,1 M. Makuuchi, K. Sano. The surgical approach to HCC: our progress and results in Japan. „Liver Transpl”. 10 (2 Suppl 1), s. S46-52, Feb 2004. doi:10.1002/lt.20044. PMID 14762839. 
  273. J. Belghiti, Y. Panis, O. Farges, JP. Benhamou i inni. Intrahepatic recurrence after resection of hepatocellular carcinoma complicating cirrhosis. „Ann Surg”. 214 (2), s. 114-7, Aug 1991. PMID 1714267. 
  274. E. Adachi, T. Maeda, T. Matsumata, K. Shirabe i inni. Risk factors for intrahepatic recurrence in human small hepatocellular carcinoma. „Gastroenterology”. 108 (3), s. 768-75, Mar 1995. PMID 7875479. 
  275. GL. Grazi, G. Ercolani, F. Pierangeli, M. Del Gaudio i inni. Improved results of liver resection for hepatocellular carcinoma on cirrhosis give the procedure added value. „Ann Surg”. 234 (1), s. 71-8, Jul 2001. PMID 11420485. 
  276. Y. Fong, RL. Sun, W. Jarnagin, LH. Blumgart. An analysis of 412 cases of hepatocellular carcinoma at a Western center. „Ann Surg”. 229 (6), s. 790-9; discussion 799-800, Jun 1999. PMID 10363892. 
  277. Y. Miyake, A. Takaki, Y. Iwasaki, K. Yamamoto. Meta-analysis: interferon-alpha prevents the recurrence after curative treatment of hepatitis C virus-related hepatocellular carcinoma. „J Viral Hepat”. 17 (4), s. 287-92, Apr 2010. doi:10.1111/j.1365-2893.2009.01181.x. PMID 19732321. 
  278. YC. Shen, C. Hsu, LT. Chen, CC. Cheng i inni. Adjuvant interferon therapy after curative therapy for hepatocellular carcinoma (HCC): a meta-regression approach. „J Hepatol”. 52 (6), s. 889-94, Jun 2010. doi:10.1016/j.jhep.2009.12.041. PMID 20395009. 
  279. V. Mazzaferro, R. Romito, M. Schiavo, L. Mariani i inni. Prevention of hepatocellular carcinoma recurrence with alpha-interferon after liver resection in HCV cirrhosis. „Hepatology”. 44 (6), s. 1543-54, Dec 2006. doi:10.1002/hep.21415. PMID 17133492. 
  280. 280,0 280,1 V. Mazzaferro, E. Regalia, R. Doci, S. Andreola i inni. Liver transplantation for the treatment of small hepatocellular carcinomas in patients with cirrhosis. „N Engl J Med”. 334 (11), s. 693-9, Mar 1996. doi:10.1056/NEJM199603143341104. PMID 8594428. 
  281. A. Liccioni, M. Reig, J. Bruix. Treatment of hepatocellular carcinoma. „Dig Dis”. 32 (5), s. 554-63, 2014. doi:10.1159/000360501. PMID 25034288. 
  282. S. Jonas, WO. Bechstein, T. Steinmüller, M. Herrmann i inni. Vascular invasion and histopathologic grading determine outcome after liver transplantation for hepatocellular carcinoma in cirrhosis. „Hepatology”. 33 (5), s. 1080-6, May 2001. doi:10.1053/jhep.2001.23561. PMID 11343235. 
  283. SA. Farkas, HJ. Schlitt. [Operative therapy of hepatocellular carcinoma]. „Radiologe”. 54 (7), s. 673-8, Jul 2014. doi:10.1007/s00117-014-2653-3. PMID 25047523. 
  284. ME. Facciuto, MK. Singh, N. Lubezky, MA. Selim i inni. Tumors With Intrahepatic Bile Duct Differentiation in Cirrhosis: Implications on Outcomes After Liver Transplantation. „Transplantation”, Jul 2014. doi:10.1097/TP.0000000000000286. PMID 25029385. 
  285. R. Ramanathan, A. Sharma, DD. Lee, M. Behnke i inni. Multimodality therapy and liver transplantation for hepatocellular carcinoma: a 14-year prospective analysis of outcomes. „Transplantation”. 98 (1), s. 100-6, Jul 2014. doi:10.1097/01.TP.0000441090.39840.b0. PMID 24503764. 
  286. 286,0 286,1 V. Mazzaferro, S. Bhoori, C. Sposito, M. Bongini i inni. Milan criteria in liver transplantation for hepatocellular carcinoma: an evidence-based analysis of 15 years of experience. „Liver Transpl”. 17 Suppl 2, s. S44-57, Oct 2011. doi:10.1002/lt.22365. PMID 21695773. 
  287. H. Bismuth, PE. Majno, R. Adam. Liver transplantation for hepatocellular carcinoma. „Semin Liver Dis”. 19 (3), s. 311-22, 1999. doi:10.1055/s-2007-1007120. PMID 10518310. 
  288. 288,0 288,1 V. Mazzaferro, C. Battiston, S. Perrone, A. Pulvirenti i inni. Radiofrequency ablation of small hepatocellular carcinoma in cirrhotic patients awaiting liver transplantation: a prospective study. „Ann Surg”. 240 (5), s. 900-9, Nov 2004. PMID 15492574. 
  289. PE. Majno, R. Adam, H. Bismuth, D. Castaing i inni. Influence of preoperative transarterial lipiodol chemoembolization on resection and transplantation for hepatocellular carcinoma in patients with cirrhosis. „Ann Surg”. 226 (6), s. 688-701; discussion 701-3, Dec 1997. PMID 9409568. 
  290. PM. Porrett, H. Peterman, M. Rosen, S. Sonnad i inni. Lack of benefit of pre-transplant locoregional hepatic therapy for hepatocellular cancer in the current MELD era. „Liver Transpl”. 12 (4), s. 665-73, Apr 2006. doi:10.1002/lt.20636. PMID 16482577. 
  291. AE. Truesdale, SH. Caldwell, NL. Shah, CK. Argo i inni. Sorafenib therapy for hepatocellular carcinoma prior to liver transplant is associated with increased complications after transplant. „Transpl Int”. 24 (10), s. 991-8, Oct 2011. doi:10.1111/j.1432-2277.2011.01299.x. PMID 21777298. 
  292. JM. Llovet, X. Mas, JJ. Aponte, J. Fuster i inni. Cost effectiveness of adjuvant therapy for hepatocellular carcinoma during the waiting list for liver transplantation. „Gut”. 50 (1), s. 123-8, Jan 2002. PMID 11772979. 
  293. JW. Cheng, Y. Lv. New progress of non-surgical treatments for hepatocellular carcinoma. „Med Oncol”. 30 (1), s. 381, Mar 2013. doi:10.1007/s12032-012-0381-y. PMID 23292867. 
  294. PJ. Johnson. Non-surgical treatment of hepatocellular carcinoma. „HPB (Oxford)”. 7 (1), s. 50-5, 2005. doi:10.1080/13651820410024076. PMID 18333161. 
  295. 295,0 295,1 R. Lencioni, L. Crocetti. Local-regional treatment of hepatocellular carcinoma. „Radiology”. 262 (1), s. 43-58, Jan 2012. doi:10.1148/radiol.11110144. PMID 22190656. 
  296. M. Sala, JM. Llovet, R. Vilana, L. Bianchi i inni. Initial response to percutaneous ablation predicts survival in patients with hepatocellular carcinoma. „Hepatology”. 40 (6), s. 1352-60, Dec 2004. doi:10.1002/hep.20465. PMID 15565564. 
  297. T. Livraghi, A. Giorgio, G. Marin, A. Salmi i inni. Hepatocellular carcinoma and cirrhosis in 746 patients: long-term results of percutaneous ethanol injection. „Radiology”. 197 (1), s. 101-8, Oct 1995. doi:10.1148/radiology.197.1.7568806. PMID 7568806. 
  298. KN. Khan, H. Yatsuhashi, K. Yamasaki, M. Yamasaki i inni. Prospective analysis of risk factors for early intrahepatic recurrence of hepatocellular carcinoma following ethanol injection. „J Hepatol”. 32 (2), s. 269-78, Feb 2000. PMID 10707867. 
  299. David P. Kelsen, John M. Daly, Scott E. Kern: Gastrointestinal Oncology: Principles and Practice. Lippincott Williams & Wilkins, 2001. ISBN 0781722306.
  300. RA. Lencioni, HP. Allgaier, D. Cioni, M. Olschewski i inni. Small hepatocellular carcinoma in cirrhosis: randomized comparison of radio-frequency thermal ablation versus percutaneous ethanol injection. „Radiology”. 228 (1), s. 235-40, Jul 2003. doi:10.1148/radiol.2281020718. PMID 12759473. 
  301. T. Livraghi, SN. Goldberg, S. Lazzaroni, F. Meloni i inni. Small hepatocellular carcinoma: treatment with radio-frequency ablation versus ethanol injection. „Radiology”. 210 (3), s. 655-61, Mar 1999. doi:10.1148/radiology.210.3.r99fe40655. PMID 10207464. 
  302. S. Shiina, T. Teratani, S. Obi, S. Sato i inni. A randomized controlled trial of radiofrequency ablation with ethanol injection for small hepatocellular carcinoma. „Gastroenterology”. 129 (1), s. 122-30, Jul 2005. PMID 16012942. 
  303. SM. Lin, CJ. Lin, CC. Lin, CW. Hsu i inni. Radiofrequency ablation improves prognosis compared with ethanol injection for hepatocellular carcinoma < or = 4 cm. „Gastroenterology”. 127 (6), s. 1714-23, Dec 2004. PMID 15578509. 
  304. 304,0 304,1 T. Livraghi, F. Meloni, M. Di Stasi, E. Rolle i inni. Sustained complete response and complications rates after radiofrequency ablation of very early hepatocellular carcinoma in cirrhosis: Is resection still the treatment of choice?. „Hepatology”. 47 (1), s. 82-9, Jan 2008. doi:10.1002/hep.21933. PMID 18008357. 
  305. VP. Chuang, S. Wallace, CS. Soo, C. Charnsangavej i inni. Therapeutic Ivalon embolization of hepatic tumors. „AJR Am J Roentgenol”. 138 (2), s. 289-94, Feb 1982. doi:10.2214/ajr.138.2.289. PMID 6976733. 
  306. BI. Carr, A. Zajko, K. Bron, P. Orons i inni. Phase II study of Spherex (degradable starch microspheres) injected into the hepatic artery in conjunction with doxorubicin and cisplatin in the treatment of advanced-stage hepatocellular carcinoma: interim analysis. „Semin Oncol”. 24 (2 Suppl 6), s. S6-97-S6-99, Apr 1997. PMID 9151923. 
  307. Y. Teshima, N. Iwasaki. Efficacy of CO2-DSA in embolization. „Cancer Chemother Pharmacol”. 33 Suppl, s. S109-10, 1994. PMID 8137467. 
  308. 308,0 308,1 T. Gunji, N. Kawauchi, S. Ohnishi, T. Ishikawa i inni. Treatment of hepatocellular carcinoma associated with advanced cirrhosis by transcatheter arterial chemoembolization using autologous blood clot: a preliminary report. „Hepatology”. 15 (2), s. 252-7, Feb 1992. PMID 1310476. 
  309. 309,0 309,1 J. Bruix, M. Sala, JM. Llovet. Chemoembolization for hepatocellular carcinoma. „Gastroenterology”. 127 (5 Suppl 1), s. S179-88, Nov 2004. PMID 15508083. 
  310. A comparison of lipiodol chemoembolization and conservative treatment for unresectable hepatocellular carcinoma. Groupe d'Etude et de Traitement du Carcinome Hépatocellulaire. „N Engl J Med”. 332 (19), s. 1256-61, May 1995. doi:10.1056/NEJM199505113321903. PMID 7708069. 
  311. JL. Raoul, B. Sangro, A. Forner, V. Mazzaferro i inni. Evolving strategies for the management of intermediate-stage hepatocellular carcinoma: available evidence and expert opinion on the use of transarterial chemoembolization. „Cancer Treat Rev”. 37 (3), s. 212-20, May 2011. doi:10.1016/j.ctrv.2010.07.006. PMID 20724077. 
  312. AJ. Wigg, K. Palumbo, DR. Wigg. Radiotherapy for hepatocellular carcinoma: systematic review of radiobiology and modeling projections indicate reconsideration of its use. „J Gastroenterol Hepatol”. 25 (4), s. 664-71, Apr 2010. doi:10.1111/j.1440-1746.2009.06126.x. PMID 20074152. 
  313. 313,0 313,1 313,2 313,3 J. Klein, LA. Dawson. Hepatocellular carcinoma radiation therapy: review of evidence and future opportunities. „Int J Radiat Oncol Biol Phys”. 87 (1), s. 22-32, Sep 2013. doi:10.1016/j.ijrobp.2012.08.043. PMID 23219567. 
  314. MA. Hawkins, LA. Dawson. Radiation therapy for hepatocellular carcinoma: from palliation to cure. „Cancer”. 106 (8), s. 1653-63, Apr 2006. doi:10.1002/cncr.21811. PMID 16541431. 
  315. T. Kaizu, K. Karasawa, Y. Tanaka, T. Matuda i inni. Radiotherapy for osseous metastases from hepatocellular carcinoma: a retrospective study of 57 patients. „Am J Gastroenterol”. 93 (11), s. 2167-71, Nov 1998. doi:10.1111/j.1572-0241.1998.00614.x. PMID 9820391. 
  316. W. Jiang, ZC. Zeng, JY. Zhang, J. Fan i inni. Palliative radiation therapy for pulmonary metastases from hepatocellular carcinoma. „Clin Exp Metastasis”. 29 (3), s. 197-205, Mar 2012. doi:10.1007/s10585-011-9442-4. PMID 22173728. 
  317. JL. Raoul, D. Guyader, JF. Bretagne, JF. Heautot i inni. Prospective randomized trial of chemoembolization versus intra-arterial injection of 131I-labeled-iodized oil in the treatment of hepatocellular carcinoma. „Hepatology”. 26 (5), s. 1156-61, Nov 1997. doi:10.1002/hep.510260511. PMID 9362356. 
  318. 318,0 318,1 R. Salem, RJ. Lewandowski, MF. Mulcahy, A. Riaz i inni. Radioembolization for hepatocellular carcinoma using Yttrium-90 microspheres: a comprehensive report of long-term outcomes. „Gastroenterology”. 138 (1), s. 52-64, Jan 2010. doi:10.1053/j.gastro.2009.09.006. PMID 19766639. 
  319. M. Iñarrairaegui, KG. Thurston, JI. Bilbao, D. D'Avola i inni. Radioembolization with use of yttrium-90 resin microspheres in patients with hepatocellular carcinoma and portal vein thrombosis. „J Vasc Interv Radiol”. 21 (8), s. 1205-12, Aug 2010. doi:10.1016/j.jvir.2010.04.012. PMID 20598574. 
  320. 320,0 320,1 320,2 LM. Kulik, BI. Carr, MF. Mulcahy, RJ. Lewandowski i inni. Safety and efficacy of 90Y radiotherapy for hepatocellular carcinoma with and without portal vein thrombosis. „Hepatology”. 47 (1), s. 71-81, Jan 2008. doi:10.1002/hep.21980. PMID 18027884. 
  321. 321,0 321,1 B. Sangro, M. Iñarrairaegui, JI. Bilbao. Radioembolization for hepatocellular carcinoma. „J Hepatol”. 56 (2), s. 464-73, Feb 2012. doi:10.1016/j.jhep.2011.07.012. PMID 21816126. 
  322. B. Sangro, D. D'Avola, M. Iñarrairaegui, J. Prieto. Transarterial therapies for hepatocellular carcinoma. „Expert Opin Pharmacother”. 12 (7), s. 1057-73, May 2011. doi:10.1517/14656566.2011.545346. PMID 21470073. 
  323. B. Sangro, JI. Bilbao, M. Iñarrairaegui, M. Rodriguez i inni. Treatment of hepatocellular carcinoma by radioembolization using 90Y microspheres. „Dig Dis”. 27 (2), s. 164-9, 2009. doi:10.1159/000218349. PMID 19546555. 
  324. YY. Chou, AL. Cheng, HC. Hsu. Expression of P-glycoprotein and p53 in advanced hepatocellular carcinoma treated by single agent chemotherapy: clinical correlation. „J Gastroenterol Hepatol”. 12 (8), s. 569-75, Aug 1997. PMID 9304508. 
  325. IO. Ng, CL. Liu, ST. Fan, M. Ng. Expression of P-glycoprotein in hepatocellular carcinoma. A determinant of chemotherapy response. „Am J Clin Pathol”. 113 (3), s. 355-63, Mar 2000. doi:10.1309/AC1M-4TY4-U0TN-EN7T. PMID 10705815. 
  326. 326,0 326,1 326,2 326,3 J. Taieb, JC. Barbare, P. Rougier. Medical treatments for hepatocellular carcinoma (HCC): what's next?. „Ann Oncol”. 17 Suppl 10, s. x308-14, Sep 2006. doi:10.1093/annonc/mdl279. PMID 17018744. 
  327. PJ. Johnson. Hepatocellular carcinoma: is current therapy really altering outcome?. „Gut”. 51 (4), s. 459-62, Oct 2002. PMID 12235060. 
  328. W. Yeo, TS. Mok, B. Zee, TW. Leung i inni. A randomized phase III study of doxorubicin versus cisplatin/interferon alpha-2b/doxorubicin/fluorouracil (PIAF) combination chemotherapy for unresectable hepatocellular carcinoma. „J Natl Cancer Inst”. 97 (20), s. 1532-8, Oct 2005. doi:10.1093/jnci/dji315. PMID 16234567. 
  329. 329,0 329,1 SM. Wilhelm, C. Carter, L. Tang, D. Wilkie i inni. BAY 43-9006 exhibits broad spectrum oral antitumor activity and targets the RAF/MEK/ERK pathway and receptor tyrosine kinases involved in tumor progression and angiogenesis. „Cancer Res”. 64 (19), s. 7099-7109, 2004. doi:10.1158/0008-5472.CAN-04-1443. PMID 15466206. 
  330. SA. Aziz, JA. Sznol, L. Albiges, C. Zito i inni. Microvessel area as a predictor of sorafenib response in metastatic renal cell carcinoma. „Cancer Cell Int”. 14 (1), s. 4, 2014. doi:10.1186/1475-2867-14-4. PMID 24423208. 
  331. AL. Cheng, YK. Kang, Z. Chen, CJ. Tsao i inni. Efficacy and safety of sorafenib in patients in the Asia-Pacific region with advanced hepatocellular carcinoma: a phase III randomised, double-blind, placebo-controlled trial. „Lancet Oncol”. 10 (1), s. 25-34, Jan 2009. doi:10.1016/S1470-2045(08)70285-7. PMID 19095497. 
  332. JF. Dufour, H. Hoppe, MH. Heim, B. Helbling i inni. Continuous administration of sorafenib in combination with transarterial chemoembolization in patients with hepatocellular carcinoma: results of a phase I study. „Oncologist”. 15 (11), s. 1198-204, 2010. doi:10.1634/theoncologist.2010-0180. PMID 21036880. 
  333. AB. Siegel, EI. Cohen, A. Ocean, D. Lehrer i inni. Phase II trial evaluating the clinical and biologic effects of bevacizumab in unresectable hepatocellular carcinoma. „J Clin Oncol”. 26 (18), s. 2992-8, Jun 2008. doi:10.1200/JCO.2007.15.9947. PMID 18565886. 
  334. AX. Zhu, LS. Blaszkowsky, DP. Ryan, JW. Clark i inni. Phase II study of gemcitabine and oxaliplatin in combination with bevacizumab in patients with advanced hepatocellular carcinoma. „J Clin Oncol”. 24 (12), s. 1898-903, Apr 2006. doi:10.1200/JCO.2005.04.9130. PMID 16622265. 
  335. A Comprehensive Overview of Targeted Therapy in Metastatic Renal Cell Carcinoma. „Curr Cancer Drug Targets”, 2012-09. doi:10.2174/156800912802429265. 
  336. S. Faivre, E. Raymond, E. Boucher, J. Douillard i inni. Safety and efficacy of sunitinib in patients with advanced hepatocellular carcinoma: an open-label, multicentre, phase II study. „Lancet Oncol”. 10 (8), s. 794-800, Aug 2009. doi:10.1016/S1470-2045(09)70171-8. PMID 19586800. 
  337. AX. Zhu, DV. Sahani, DG. Duda, E. di Tomaso i inni. Efficacy, safety, and potential biomarkers of sunitinib monotherapy in advanced hepatocellular carcinoma: a phase II study. „J Clin Oncol”. 27 (18), s. 3027-35, Jun 2009. doi:10.1200/JCO.2008.20.9908. PMID 19470923. 
  338. D. Koeberle, M. Montemurro, P. Samaras, P. Majno i inni. Continuous Sunitinib treatment in patients with advanced hepatocellular carcinoma: a Swiss Group for Clinical Cancer Research (SAKK) and Swiss Association for the Study of the Liver (SASL) multicenter phase II trial (SAKK 77/06). „Oncologist”. 15 (3), s. 285-92, 2010. doi:10.1634/theoncologist.2009-0316. PMID 20203173. 
  339. Beevers, C, Li, F, Liu, L, Huang, S. Curcumin inhibits the mammalian target of rapamycin-mediated signaling pathways in cancer cells. „Int J Cancer”. 119. 4, s. 757-764, 2006. PMID 16550606. 
  340. AX. Zhu, M. Kudo, E. Assenat, S. Cattan i inni. Effect of everolimus on survival in advanced hepatocellular carcinoma after failure of sorafenib: the EVOLVE-1 randomized clinical trial. „JAMA”. 312 (1), s. 57-67, Jul 2014. doi:10.1001/jama.2014.7189. PMID 25058218. 
  341. PA. Philip, MR. Mahoney, C. Allmer, J. Thomas i inni. Phase II study of Erlotinib (OSI-774) in patients with advanced hepatocellular cancer. „J Clin Oncol”. 23 (27), s. 6657-63, Sep 2005. doi:10.1200/JCO.2005.14.696. PMID 16170173. 
  342. onyx.com: Addition of Tarceva® (erlotinib) to Nexavar® (sorafenib) did not Provide Additional Benefit to Patients with Unresectable Liver Cancer Versus Nexavar alone in Phase 3 Trial. 2014-06-23. [dostęp 2014-08-22].
  343. T. Bekaii-Saab, J. Markowitz, N. Prescott, W. Sadee i inni. A multi-institutional phase II study of the efficacy and tolerability of lapatinib in patients with advanced hepatocellular carcinomas. „Clin Cancer Res”. 15 (18), s. 5895-901, Sep 2009. doi:10.1158/1078-0432.CCR-09-0465. PMID 19737952. 
  344. JM. Llovet, C. Brú, J. Bruix. Prognosis of hepatocellular carcinoma: the BCLC staging classification. „Semin Liver Dis”. 19 (3), s. 329-38, 1999. doi:10.1055/s-2007-1007122. PMID 10518312. 
  345. S. Chevret, JC. Trinchet, D. Mathieu, AA. Rached i inni. A new prognostic classification for predicting survival in patients with hepatocellular carcinoma. Groupe d'Etude et de Traitement du Carcinome Hépatocellulaire. „J Hepatol”. 31 (1), s. 133-41, Jul 1999. PMID 10424293. 
  346. A new prognostic system for hepatocellular carcinoma: a retrospective study of 435 patients: the Cancer of the Liver Italian Program (CLIP) investigators. „Hepatology”. 28 (3), s. 751-5, Sep 1998. doi:10.1002/hep.510280322. PMID 9731568. 
  347. TW. Leung, AM. Tang, B. Zee, WY. Lau i inni. Construction of the Chinese University Prognostic Index for hepatocellular carcinoma and comparison with the TNM staging system, the Okuda staging system, and the Cancer of the Liver Italian Program staging system: a study based on 926 patients. „Cancer”. 94 (6), s. 1760-9, Mar 2002. PMID 11920539. 
  348. S. Kitai, M. Kudo, Y. Minami, S. Haji i inni. Validation of a new prognostic staging system for hepatocellular carcinoma: a comparison of the biomarker-combined Japan Integrated Staging Score, the conventional Japan Integrated Staging Score and the BALAD Score. „Oncology”. 75 Suppl 1, s. 83-90, 2008. doi:10.1159/000173428. PMID 19092276. 
  349. JA. Marrero, RJ. Fontana, A. Barrat, F. Askari i inni. Prognosis of hepatocellular carcinoma: comparison of 7 staging systems in an American cohort. „Hepatology”. 41 (4), s. 707-16, Apr 2005. doi:10.1002/hep.20636. PMID 15795889. 
  350. A. Guglielmi, A. Ruzzenente, S. Pachera, A. Valdegamberi i inni. Comparison of seven staging systems in cirrhotic patients with hepatocellular carcinoma in a cohort of patients who underwent radiofrequency ablation with complete response. „Am J Gastroenterol”. 103 (3), s. 597-604, Mar 2008. doi:10.1111/j.1572-0241.2007.01604.x. PMID 17970836. 
  351. T. Takayama, M. Makuuchi, S. Hirohashi, M. Sakamoto i inni. Early hepatocellular carcinoma as an entity with a high rate of surgical cure. „Hepatology”. 28 (5), s. 1241-6, Nov 1998. doi:10.1002/hep.510280511. PMID 9794907. 
  352. 352,0 352,1 352,2 S. Arii, Y. Yamaoka, S. Futagawa, K. Inoue i inni. Results of surgical and nonsurgical treatment for small-sized hepatocellular carcinomas: a retrospective and nationwide survey in Japan. The Liver Cancer Study Group of Japan. „Hepatology”. 32 (6), s. 1224-9, Dec 2000. doi:10.1053/jhep.2000.20456. PMID 11093728. 
  353. M. Burrel, M. Reig, A. Forner, M. Barrufet i inni. Survival of patients with hepatocellular carcinoma treated by transarterial chemoembolisation (TACE) using Drug Eluting Beads. Implications for clinical practice and trial design. „J Hepatol”. 56 (6), s. 1330-5, Jun 2012. doi:10.1016/j.jhep.2012.01.008. PMID 22314428. 
  354. K. Takayasu, S. Arii, I. Ikai, M. Omata i inni. Prospective cohort study of transarterial chemoembolization for unresectable hepatocellular carcinoma in 8510 patients. „Gastroenterology”. 131 (2), s. 461-9, Aug 2006. doi:10.1053/j.gastro.2006.05.021. PMID 16890600. 
  355. 355,0 355,1 JM. Llovet, S. Ricci, V. Mazzaferro, P. Hilgard i inni. Sorafenib in advanced hepatocellular carcinoma. „N Engl J Med”. 359 (4), s. 378-90, Jul 2008. doi:10.1056/NEJMoa0708857. PMID 18650514. 

Bibliografia[edytuj | edytuj kod]

  • Radzisław Kordek (red.): Onkologia. Podręcznik dla studentów i lekarzy. Gdańsk: VIA MEDICA, 2007. ISBN 978-83-7555-016-0.

Star of life.svg Zapoznaj się z zastrzeżeniami dotyczącymi pojęć medycznych i pokrewnych w Wikipedii.