Statyny

Z Wikipedii, wolnej encyklopedii
Skocz do: nawigacja, szukaj
Lowastatyna − pierwszy wprowadzony do leczenia lek z grupy statyn

Statyny − grupa leków stosowanych w celu obniżenia poziomu cholesterolu we krwi.
Leki te działają przez hamowanie enzymu reduktazy 3-hydroksy-3-metylo-glutarylokoenzymu A (HMG-CoA). Stosowane są w leczeniu hiperlipidemii zarówno w mono- jak i politerapii; zmniejszają liczbę incydentów wieńcowych, zgonów wieńcowych, udarów mózgu i zabiegów rewaskularyzacyjnych. Są dobrze tolerowane, a ich najpoważniejszym działaniem niepożądanym jest miopatia.

Pierwsza statyna, mewastatyna, została wyizolowana z pleśni Penicillium citrinium przez Akirę Endo i Masao Kurodę z Japonii w 1976 roku[1]. Obecnie zdecydowanie zaleca się stosowanie statyn przez każdego chorego ze stężeniem cholesterolu LDL w osoczu powyżej 2,6 mmol/l (100 mg%), jak też każdego chorego ze stabilną dławicą piersiową. Statyny należą do najczęściej sprzedawanych i stosowanych leków, wartość sprzedaży tylko jednego preparatu atorwastatyny firmy Pfizer pod nazwą handlową Lipitor wyniosła w 2006 roku 12,9 miliardów dolarów, co czyni z niej najpopularniejszy lek na receptę na świecie[2].

Mechanizm działania[edytuj | edytuj kod]

Szlak syntezy cholesterolu

Statyny są wybiórczymi, kompetycyjnymi i odwracalnymi inhibitorami reduktazy 3-hydroksy-3-metylo-glutarylo-koenzymu A. Hamują konwersję HMG-CoA do prekursora steroli, mewalonianu, i w efekcie zmniejszają syntezę cholesterolu w hepatocytach. Powoduje to większą ekspresję genu receptorów dla LDL i, co za tym idzie, większy wychwyt cząstek LDL. Obniża to stężenie cholesterolu całkowitego i cholesterolu LDL we krwi. Dodatkowo obniża się również stężenie cholesterolu VLDL, apolipoproteiny B i trójglicerydów.

Statyny wywierają też szereg działań tzw. plejotropowych, nie związanych bezpośrednio z hamowaniem reduktazy HMG-CoA. Tłumaczy się je zmniejszeniem przez te leki syntezy tzw. niesteroidowych pochodnych mewalonianu, odgrywających rolę w postranslacyjnej modyfikacji białek biorących udział w transdukcji sygnału w komórce. Działają pośrednio przeciwzapalnie poprzez wpływ na białko C-reaktywne[3], IL-6, IL-8[4], IL-1β, IL-12, TNF-α, cyklooksygenazę 2, selektynę 2, ICAM-1, VCAM-1, MCP-1, MIP-1α[5] i MIP-1β. Statyny poprawiają funkcję śródbłonka, zwiększają ekspresję śródbłonkowej syntazy tlenku azotu (eNOS). Hamują makrofagi, działają hamująco na proliferację i migrację miocytów gładkich. Korzystnie wpływają na krzepnięcie krwi, fibrynolizę i na aktywność trombocytów.

Działania niepożądane[edytuj | edytuj kod]

  • miopatie – szerokie spektrum dolegliwości związanych z szkodliwym wpływem statyn na mięśnie. Od 5-20% przyjmujących skarży się na bóle mięśni i stawów[6].
  • Wzrost aktywności aminotransferaz w osoczu (0,5-2% przyjmujących lek).
  • Uszkodzenie wątroby.
  • Zaburzenia żołądkowe-jelitowe (nudności, wymioty, bóle).
  • Zaczerwienienie skóry, uczucie gorąca
  • Bóle głowy

Statyn nie wolno stosować w okresie ciąży ze względu na ich potencjalne działanie teratogenne[7][8][9]. Drugim bezwzględnym przeciwwskazaniem jest czynna lub przewlekła choroba wątroby.

Statyny nasilają działanie leków przeciwzakrzepowych, ich łączne stosowanie może więc prowadzić do krwawień związanych z ich przedawkowaniem.

W badaniu opublikowanym w roku 2012 stwierdzono, że statyny mają związek z większym o 52% występowaniem blaszek ze zwapnieniami w naczyniach wieńcowych w porównaniu z osobami, które nie przyjmowały tych leków. W badaniu wzięło udział 6 673 osób bez stwierdzonych chorób naczyń wieńcowych[10].

Miopatia[edytuj | edytuj kod]

Stosowanie statyn może wiązać się z występowaniem dolegliwości i objawów ze strony mięśni szkieletowych.

Wyróżnia się cztery formy miopatii:

miopatia postatynowa 
każdy rodzaj dolegliwości mięśniowych związanych z leczeniem statynami
mialgia 
dolegliwości bólowe mięśni szkieletowych bez podwyższenia stężenia CPK we krwi
miositis 
dolegliwości bólowe mięśni szkieletowych z towarzyszącym podwyższeniem stężenia CPK we krwi
rabdomioliza 
znacznie podwyższenie stężenia CPK we krwi (> 10-krotnie przekraczające normę), mioglobinemia oraz związana z nią niewydolność nerek

Czynnikami zwiększającymi ryzyko wystąpienia miopatii są:

Nie wszystkie statyny są jednakowe pod względem toksyczności: ceriwastatyna została wycofana z rynku z powodu częstego wywoływania rabdomiolizy, w przypadku innych statyn ryzyko jest znacznie mniejsze. W badaniu "A to Z" simwastatyna w dużej dawce wywołała znamiennie więcej przypadków miopatii niż atorwastatyna[11].

Przegląd statyn[edytuj | edytuj kod]

W lecznictwie stosowane jest 7 leków z grupy statyn. Stosuje się podział statyn na 2 grupy:

  • statyny typu I (statyny naturalne), produkowane drogą mikrobiologicznej modyfikacji z różnych szczepów grzybów
    • lowastatyna, simwastatyna, prawastatyna
  • statyny typu II (analogi syntetyczne)
    • atorwastyna, fluwastatyna, rosuwastatyna, pitawastatyna
Statyny
Lek Data[12] Wzór Nazwy handlowe Producent Dawkowanie Badania
kliniczne
Mewastatyna Mevastatin.png Brak Lek nie był stosowany u ludzi
Ceriwastatyna 1997[13] Cerivastatin.svg Baycol Lipobay Bayer AG Lek wycofany
Atorwastatyna 1996[14] Atorvastatin.png Larus Lipitor Lipidra Aztor Torvatin Sortis Torvast Torvacard Totalip
Tulip Xarator Atorpic Liprimar Atorlip Atoris
Pfizer KRKA Gedeon Richter 10–80 mg/d
Simwastatyna 1991[15] Simvastatin.svg Zocor Ximve Simvacard Simvachol Simgal Simratio Simvacor Simvagen Simvastatin SimvaHEXAL Simvor Vastan Vasilip Apo-Simva Cardin Egilipid Simvasterol Merck Farma-Projekt Zentiva 5–80 mg/d 4S
Fluwastatyna 1993[16] Fluvastatine.png Lescol Canef Fujisawa Pharmaceutical 20–80 mg/d ALERT
Prawastatyna 1991[17] Pravastatin.svg Pravachol Selektine Sankyo Pharmaceuticals Ltd. 10–40 mg/d ALLHAT[18]
PROVE IT[19][20]
Lowastatyna 1987[21] Lovastatin.png Mevacor Altocor Altoprev Lovastin 20–80 mg/d Lovastatin Study Group III
Rosuwastatyna 2003[22] Rosuvastatin.svg Crestor AstraZeneca / Shionogi 5–40 mg/d ASTEROID[23]
Pitawastatyna 2009[24] Pitavastatin.png Livalo Pitava Kowa Pharmaceuticals

Stosuje się również połączenia statyn z innymi lekami, głównie w celu leczenia hiperlipidemii (wzmocnienie lub poszerzenie działania statyny). Preparaty statyn w połączeniu z innymi lekami:

  • simwastatyna + ezetymib (Vytorin) - leczenie skojarzone hiperlipidemii
  • lowastatyna + kwas nikotynowy o przedłużonym działaniu (Advicor) - leczenie skojarzone hiperlipidemii
  • atorwastatyna + amlodypina (Caduet) - leczenie skojarzone hiperlipidemii i nadciśnienia tętniczego
  • simwastatyna + kwas nikotynowy o przedłużonym działaniu (Simcor) - leczenie skojarzone hiperlipidemii

Stosowanie w ostrych zespołach wieńcowych[edytuj | edytuj kod]

W dużych badaniach klinicznych MIRACL (z atorwastatyną)[25], PROVE IT-TIMI 22 (z prawastatyną)[26] oraz "A to Z" (z simwastatyną)[11] wykazano, że leczenie statynami w ostrych zespołach wieńcowych przynosi wyraźne korzyści chorym, zarówno w krótkim okresie hospitalizacji, jak i w odleglejszej obserwacji. W badaniu CARE 4159 chorych po zawale serca ze stężeniami cholesterolu o wartościach przeciętnych dla danej populacji (209 mg/dl) otrzymywało przez okres 3-20 miesięcy po ostrym incydencie wieńcowym prawastatynę (40 mg/d) lub placebo. U pacjentów, którym podano prawastatynę, względne ryzyko wystąpienia incydentów wieńcowych zakończonych zgonem lub potwierdzonego kolejnego zawału serca było zmniejszone o 24%, co jest korzyścią porównywalną z wynikami rewaskularyzacji[27].

Stosowanie w stenozie aortalnej[edytuj | edytuj kod]

Badanie z 2007 roku wykazało spowolnienie procesu zwyrodnieniowego zwężenia zastawki aortalnej u pacjentów ze stenozą lewego ujścia tetniczego przyjmujących rosuwastatynę[28].

Przypisy[edytuj | edytuj kod]

  1. Endo A, Kuroda M, Tsujita Y. ML-236A, ML-236B, and ML-236C, new inhibitors of cholesterogenesis produced by Penicillium citrinium. „J Antibiot (Tokyo)”. Dec;29. 12, s. 1346-8, 1977. PMID 1010803. 
  2. Peter Loftus: Pfizer's Lipitor Patent Reissue Rejected. 2007-08-16.
  3. Jialal I, Stein D, Balis D, Grundy SM, Adams-Huet B, Devaraj S. Effect of hydroxymethyl glutaryl coenzyme a reductase inhibitor therapy on high sensitive C-reactive protein levels.. „Circulation”. 103. 15, s. 1933-5, 2001. PMID 11306519. 
  4. Park KW, Hwang KK, Cho HJ, Hur J, Yang HM, Yoon CH, Kang HJ, Oh BH, Park YB, Kim HS. Simvastatin enhances endothelial differentiation of peripheral blood mononuclear cells in hypercholesterolemic patients and induces pro-angiogenic cytokine IL-8 secretion from monocytes. „Clin Chim Acta”. 388. 1-2, s. 156-66, 2007. doi:10.1016/j.cca.2007.10.027. PMID 18037374. 
  5. Bruegel M, Teupser D, Haffner I, Mueller M, Thiery J. Statins reduce macrophage inflammatory protein-1alpha expression in human activated monocytes. „Clin Exp Pharmacol Physiol”. 33. 12, s. 1144-9, 2006. doi:10.1111/j.1440-1681.2006.04493.x. PMID 17184493. 
  6. Static over Statins: Should Young People without Cholesterol Problems Take Statins? Scientific American
  7. Kazmin A, Garcia-Bournissen F, Koren G. Risks of statin use during pregnancy: a systematic review. „J Obstet Gynaecol Can”. 29. 11, s. 906-8, 2007. PMID 17977494. 
  8. Kenis I, Tartakover-Matalon S, Cherepnin N, Drucker L, Fishman A, Pomeranz M, Lishner M. Simvastatin has deleterious effects on human first trimester placental explants. „Hum Reprod”. 20. 10, s. 2866-72, 2005. doi:10.1093/humrep/dei120. PMID 15958395. 
  9. Taguchi N, Rubin ET, Hosokawa A, Choi J, Ying AY, Moretti ME, Koren G, Ito S. Prenatal exposure to HMG-CoA reductase inhibitors: Effects on fetal and neonatal outcomes. „Reprod Toxicol”, 2008. doi:10.1016/j.reprotox.2008.06.009. PMID 18640262. 
  10. Nakazato, Ryo, Gransar, Heidi, Berman, Daniel S., Cheng, Victor Y. i inni. Statins use and coronary artery plaque composition: Results from the International Multicenter CONFIRM Registry. „Atherosclerosis”. 225 (1), s. 148-153, 2012. doi:http://dx.doi.org/10.1016/j.atherosclerosis.2012.08.002. 
  11. 11,0 11,1 de Lemos JA, Blazing MA, Wiviott SD, Lewis EF, Fox KA, White HD, Rouleau JL, Pedersen TR, Gardner LH, Mukherjee R, Ramsey KE, Palmisano J, Bilheimer DW, Pfeffer MA, Califf RM, Braunwald E. Early intensive vs a delayed conservative simvastatin strategy in patients with acute coronary syndromes: phase Z of the A to Z trial. „JAMA”. 292. 11, s. 1307-16, 2004. doi:10.1001/jama.292.11.1307. PMID 15337732. 
  12. Data dopuszczenia na rynek farmaceutyczny w USA przez FDA
  13. Rejestracja ceriwastatyny przez FDA
  14. Rejestracja atorwastatyny przez FDA
  15. Rejestracja simwastatyny przez FDA
  16. Rejestracja fluwastatyny przez FDA
  17. Rejestracja prawastatyny przez FDA
  18. Chrysant SG. The ALLHAT study: results and clinical implications. „QJM”. 96. 10, s. 771-3, 2003. PMID 14500864. 
  19. Cannon CP, McCabe CH, Belder R, Breen J, Braunwald E. Design of the Pravastatin or Atorvastatin Evaluation and Infection Therapy (PROVE IT)-TIMI 22 trial. „Am J Cardiol”. 89. 7, s. 860-1, 2002. PMID 11909576. 
  20. Khush KK, Waters D. Lessons from the PROVE-IT trial. Higher dose of potent statin better for high-risk patients. „Cleve Clin J Med”. 71. 8, s. 609-16, 2004. PMID 15449756. 
  21. Rejestracja lowastatyny przez FDA
  22. Rejestracja rosuwastatyny przez FDA
  23. Nissen SE, Nicholls SJ, Sipahi I, Libby P, Raichlen JS, Ballantyne CM, Davignon J, Erbel R, Fruchart JC, Tardif JC, Schoenhagen P, Crowe T, Cain V, Wolski K, Goormastic M, Tuzcu EM. Effect of very high-intensity statin therapy on regression of coronary atherosclerosis: the ASTEROID trial. „JAMA”. 295. 13, s. 1556-65, 2006. doi:10.1001/jama.295.13.jpc60002. PMID 16533939. 
  24. Rejestracja pitawastatyny przez FDA
  25. Schwartz GG, Olsson AG, Ezekowitz MD, Ganz P, Oliver MF, Waters D, Zeiher A, Chaitman BR, Leslie S, Stern T. Effects of atorvastatin on early recurrent ischemic events in acute coronary syndromes: the MIRACL study: a randomized controlled trial. „JAMA”. 285. 13, s. 1711-8, 2001. PMID 11277825. 
  26. Scirica BM, Morrow DA, Cannon CP, Ray KK, Sabatine MS, Jarolim P, Shui A, McCabe CH, Braunwald E. Intensive statin therapy and the risk of hospitalization for heart failure after an acute coronary syndrome in the PROVE IT-TIMI 22 study. „J Am Coll Cardiol”. 47. 11, s. 2326-31, 2006. doi:10.1016/j.jacc.2006.03.034. PMID 16750703. 
  27. Lewis SJ, Sacks FM, Mitchell JS, East C, Glasser S, Kell S, Letterer R, Limacher M, Moye LA, Rouleau JL, Pfeffer MA, Braunwald E. Effect of pravastatin on cardiovascular events in women after myocardial infarction: the cholesterol and recurrent events (CARE) trial. „J Am Coll Cardiol”. 32. 1, s. 140-6, 1998. PMID 9669262. 
  28. Moura LM, Ramos SF, Zamorano JL, Barros IM, Azevedo LF, Rocha-Gonçalves F, Rajamannan NM. Rosuvastatin affecting aortic valve endothelium to slow the progression of aortic stenosis.. „J Am Coll Cardiol”. 49. 5, s. 554-61, 2007. doi:10.1016/j.jacc.2006.07.072. PMID 17276178. 

Bibliografia[edytuj | edytuj kod]

Star of life.svg Zapoznaj się z zastrzeżeniami dotyczącymi pojęć medycznych i pokrewnych w Wikipedii.