VHL

Z Wikipedii, wolnej encyklopedii
Skocz do: nawigacji, wyszukiwania
Diagram wstążkowy kompleksu pVHL (niebieski) – HIF1alfa (różowy) – elongina B (fioletowy) – elongina C (czerwony)[1]

Białko VHL (pVHL) – białko, kodowane przez gen VHL znajdujący się na chromosomie 3. Gen VHL jest genem supresorowym; jego mutacja prowadzi do rozwoju nowotworów. Germinalne mutacje w genie VHL prowadzą do choroby von Hippla-Lindaua, która charakteryzuje się występowaniem w młodym wieku i rodzinnie określonych typów bogato unaczynionych nowotworów ośrodkowego układu nerwowego, siatkówki, rdzenia nadnerczy, trzustki i innych narządów.
Nazwa genu pochodzi od nazwy choroby i została po raz pierwszy użyta w pracy Bernda R. Seizingera i jego współpracowników opublikowanej na łamach „Nature” w marcu 1988 roku, w której locus domniemanego genu wywołującego chorobę określono na 3p25[2].

Struktura genu VHL i białka pVHL[edytuj | edytuj kod]

Gen VHL znajduje się na krótkim ramieniu chromosomu 3, w locus 3p26-p25. Gen VHL posiada 3 eksony i 642 par zasad kodującego DNA[3]. Dwa kodony startowe genu w obrębie pierwszego eksonu sprawiają, że powstają dwie formy białka VHL. Pierwsza liczy 213 aminokwasów i powstaje, gdy DNA genu jest przepisywany na mRNA począwszy od pierwszego kodonu startowego, podczas gdy drugi kodon startowy znajduje się w pozycji 54 i poprzedzony jest sekwencją konsensusową Kozak inicjującą translację. Transkrypcja genu od tego miejsca startowego i translacja mRNA prowadzą do syntezy białka VHL złożonego ze 160 aminokwasów, oznaczanego VHL19[4] w odróżnieniu do pierwszej formy białka o wyższej masie cząsteczkowej – VHL30[5]. Stwierdzono, że izoforma VHL30 znajduje się przede wszystkim w cytoplazmie, a izoforma VHL19 w jądrze komórkowym, co sugeruje, że funkcje tych białek nie są identyczne[6][7]. W jednym badaniu przy użyciu przeciwciała znakowanego GFP wykazano obecność pVHL w mitochondriach[8]. Gdy w opisie funkcji białka masa cząsteczkowa jest nieistotna, używa się oznaczenia pVHL.
Stwierdzono, że transkrypt mRNA białka pVHL ulega alternatywnemu splicingowi, czego wyrazem jest obecność w komórce dwóch izoform mRNA, jednej posiadającej ekson 2 i drugiej pozbawionej tego eksonu. Ponieważ ludzie posiadający zmutowany gen VHL pozbawiony eksonu 2 mają pełnoobjawowy zespół von Hippla i Lindaua, wydaje się, że tylko dłuższa izoforma białka pełni funkcję supresorową. Jak dotąd nie dowiedziono też, aby mRNA ulegające alternatywnemu splicingowi ulegało in vivo translacji[9].

Gen VHL (wyżej) i białko VHL. Gen VHL (nukleotydy 1-4400) zawiera trzy egzony, zaznaczone na fioletowo (1-3), obszary 5'UTR i 3'UTR. Białko VHL (poniżej) zawiera 213 reszt aminokwasowych, posiada domeny α i β i dwa kodony metioninowe w pozycjach 1. i 54., mogące pełnić funkcję kodonów startowych. Zaznaczono obszar (GXEEX)8, pentameryczny powtarzalny motyw konserwatywny ewolucyjnie, o niewyjaśnionej jak dotąd roli (więcej w artykule)[10]

Sekwencja promotorowa genu VHL jest bogata w powtórzenia GC, nie posiada kasety TATA i sekwencji CCAAT; inicjacja transkrypcji zachodzi prawdopodobnie w miejscu przypuszczalnego wiązania białka Sp1, 60 par zasad w kierunku końca 5' nici DNA od pierwszego kodonu startowego VHL. Sekwencja promotorowa posiada liczne przewidywane miejsca wiązania czynników transkrypcyjnych, ale jak dotąd nie poznano mechanizmu kontroli ekspresji genu VHL. Sekwencja kodująca genu poprzedza obszar 3'UTR, posiadający 11 powtórzeń Alu[11].

Ekspresja genu VHL[edytuj | edytuj kod]

Ekspresja genu VHL nie jest ograniczona do tkanek, z których rozwijają się nowotwory w chorobie von Hippla i Lindaua; zachodzi w licznych typach komórek zarówno w życiu płodowym, jak i u dorosłych organizmów[3]. W trakcie embriogenezy, mRNA genu VHL wykryto w praktycznie wszystkich typach tkanek począwszy od 6. tygodnia życia płodowego, przy czym szczególnie duże ilości mRNA dla VHL powstawały w tkankach układu moczowo-płciowego, mózgu, rdzenia kręgowego, zwojów czuciowych, narządu wzroku i nabłonku oddechowym oskrzeli[9]. Rozmieszczenie nasilonej ekspresji genu VHL nie odpowiada więc dokładnie tkankom zajętym w zespole von Hippla i Lindaua[10]. W rozwijającej się nerce właściwej (metanephros) VHL ulega ekspresji w kanaliku proksymalnym (skąd wywodzi się rak jasnokomórkowy nerki), ale białko pVHL jest też obficie syntetyzowane w komórkach pętli Henlego[9][12]. Nie ma dowodów na różnice w ekspresji dwóch postaci białka, VHL19 i VHL30 pomiędzy różnymi tkankami płodowymi[10].

Funkcja białka pVHL[edytuj | edytuj kod]

Model wstążkowy białka pVHL, z zaznaczonymi niektórymi resztami aminokwasowymi; zaznaczono niektóre spośród „gorących miejsc” mutacji (76 Phe, 78 Asn, 86 Pro, 98 Tyr, 161 Arg, 162 Cys, 167 Arg, 169 Tyr, 178 Leu)[1]
Model wstążkowy białka pVHL, z zaznaczonymi obszarami najbardziej (czerwony) i najmniej hydrofobowymi (niebieski)[1]
Model wstążkowy białka pVHL, zaznaczono typy konformacji łańcucha polipeptydowego różnymi kolorami; helisa – czerwony, zwój – szary; zakręt – zielonkawy; pasmo – niebieski[1]

Białko pVHL działa w komórce w kompleksie, w którego skład wchodzą liczne białka przyłączające się do pVHL pośrednio lub bezpośrednio. Jak dotąd, stwierdzono ze do tej grupy białek należą:

  • elongina C[13], a poprzez elonginę C elongina B[13], CUL2[14] i Rbx1 (nazywane takze ROC1 albo Hrt1)[15]; w skład kompleksu wchodzi też acetylotransferaza SSAT2[16];
  • HIF-1[17];
  • fibronektyna[18];
  • tubulina tworząca mikrotubule[7];
  • czynnik transkrypcyjny Sp1[19];
  • kinazy białkowe C (izotypy PKC-δ, PKC-ζ i PKC-λ)[20][21];
  • białka z rodziny enzymów deubikwitynujących, VDU1 i VDU2 (VHL-interacting deubiquitinating enzyme-1/2)[22][23];
  • białko P53[24];
  • hiperfosforylowana forma białka Rpb1, podjednostki polimerazy RNA II[25];
  • imidopeptydaza, przyłączająca się do N-końca białka w obrębie reszt aminokwasowych 1-57;
  • białko wiążące Tat 1 (Tat binding protein 1) wirusa HIV przyłącza się do obszaru 1-187 pVHL;
  • filamina (białko wiążące aktynę, ABP) również przyłącza się do tego obszaru.

W dużych stężeniach w komórce, cząsteczki białka pVHL mogą asocjować ze sobą za pośrednictwem reszt aminokwasowych 96-122, ale nie udowodniono żeby cząsteczki pVHL wiązały się ze sobą w fizjologicznych stężeniach[26].

Nakreślony dotąd zakres funkcji białka pVHL w komórce obejmuje:

  • działa w kompleksie z elonginą C, elonginą B i kulliną (CUL2) posiadającym aktywność ligazy E3 ubikwityny, jako białko rozpoznające substrat biorze udział w procesie ubikwitynacji białka HIF1-α[27], co powoduje degradację białka HIF1-α w proteasomie i zahamowanie transkrypcji genów indukowanych hipoksją, którą aktywuje HIF1-α;
  • hamowanie transkrypcji niektórych czynników wzrostu (np. VEGF) za pośrednictwem Sp1;
  • modyfikowanie procesów sygnalizacji wewnątrzkomórkowej poprzez hamowanie szlaków atypowych kinaz białkowych PKC-δ, PKC-ζ i PKC-λ, również na drodze ubikwitynacji[20][21][28];
  • przez wiązanie z fibronektyną pVHL może mieć wpływ na tworzenie macierzy pozakomórkowej[10];
  • wiążąc się z tubuliną mikrotubuli hamuje ich depolimeryzację; ta funkcja pVHL jest niezależna od aktywności ligazy ubikwityny E3 kompleksu VBC, ponieważ zmutowane białko pVHL nie posiadające miejsca wiążącego elonginę C zachowuje zdolność stabilizacji mikrotubuli[7];
  • w niewyjaśniony dotąd sposób kontroluje cykl komórkowy; komórki VHL-/- nie mogą opuścić cyklu po eksperymentalnym zadziałaniu na nie takimi czynnikami, jak ograniczenie dopływu osocza[29][30]; zdolność do wyjścia z cyklu była przywracana komórkom wraz z wprowadzeniem do nich pVHL; kontrola cyklu przez pVHL wydaje się być wieloczynnikowa: w dwóch badaniach stwierdzono, że pVHL hamuje cyklinę D1, która jest mitogenem[31][32]; w innym badaniu wykazano, że pVHL hamuje TGFα, którego gen niedawno został zidentyfikowany jako regulowany przez białko HIF[33].

W jednej pracy dowiedziono, że pVHL wiąże się in vivo z białkiem P53, stabilizując je i zapobiegając ubikwitynacji P53 przebiegającej z udziałem białka Mdm2; ponadto, w warunkach uszkodzenia DNA (stresu genotoksycznego) pVHL sprzyja interakcji białek P53 i P300, i następczej acetylacji P53, prowadzącej do zwiększenia transkrypcyjnej aktywności tego białka i efektywnosci zatrzymania przez nie cyklu komórkowego i indukcji apoptozy. Wydaje się, że może to być poszukiwany, nieazleżny od HIF-α mechanizm, w którym pVHL działa jako białko supresorowe[24]. Znaczenie interakcji pVHL z filaminą i białkiem wiążącym Tat wirusa HIV nie jest jasne[9].

Regulacja funkcji pVHL[edytuj | edytuj kod]

W obrębie sekwencji nukleotydowej genu VHL znaleziono szereg sekwencji konsensusowych kinaz, więc regulacja funkcji białka pVHL może polegać na fosforylacji przez kinazy[10]. Niedawno wykazano, że VHL30 jest substratem dla kinazy syntazy glikogenu 3 (GSK3) in vitro i in vivo[34]. Enzym fosforyluje VHL30 na reszcie serynowej 68; wcześniej białko musi być ufosforylowane na serynie 72, co in vitro katalizuje kinaza kazeinowa I. Jak wykazano w tej samej pracy, zmutowane białko VHL30 nie będące substratem kinazy nie pełni funkcji związanych ze stabilizacją mikrotubuli.

Odpowiedniki genu VHL u zwierząt[edytuj | edytuj kod]

Sekwencja genu VHL jest wysoce konserwatywna i podobna do ludzkiej w homologicznych genach naczelnych i gryzoni[35][36]. Homologiczny gen stwierdzono u nicienia Caenorhabditis elegans[35] i u muszki owocowej[37]. Konserwatyzm sekwencji genu jest szczególnie duży w regionach tworzących domeny wiążące z innymi białkami[38]. Kompleks pVHL-elongina B-elongina C przypomina kompleks SCF u drożdży, którego funkcją jest poliubikwitynacja białek przeznaczonych do proteolizy. Elongina C i Cul2 przypominają, odpowiednio, drożdżowe białka Skp1 i Cdc53. Podobieństwo tych białek nasunęło potwierdzone później przypuszczenie, że kompleks białka pVHL funkcjonuje w komórkach człowieka jako ligaza E3 ubikwityny[39]. Obszar genu VHL między kodonami 14-53 koduje osiem powtórzeń kwaśnych aminokwasów [Gly-X-Glu-Glu-X]8 (GXEEX8), wykazującą homologię z białkiem błonowym wiciowca Trypanosoma brucei[35]. Znaczenie tego faktu pozostaje nieznane[10].

Rola w procesach patologicznych[edytuj | edytuj kod]

Podział mutacji genu VHL w chorobie von Hippla i Lindaua[40]
Całkowita ilość opisanych mutacji 823
Przesunięcia ramki odczytu 297 (36,08%)
Delecje 235 (28,55%)
Insercje 62 (7,53%)
Mutacje punktowe 496 (60,27%)
Missense (zmiana sensu) 399 (48,48%)
Nonsense 97 (11,79%)
G>A 29
G>A w CpG 42
C>T 65
C>T at CpG 57
A>T 10
A>G 20
A>C 17
T>G 20
T>C 76
T>A 29
C>A 30
C>G 47
G>T 41
G>C 29
Złożone mutacje 2 (0,24%)

Homozygotyczne myszy Vhl-/- przeżywają 10,5-12,5 dni życia wewnątrzmacicznego; przyczyną poronienia jest zaburzona waskulogeneza łożyska. Przypuszczalnie taka (bardzo rzadka) mutacja obydwu alleli VHL u człowieka równie wcześnie uniemożliwia rozwój zarodka[41]. Jak wspomniano wcześniej, germinalne mutacje genu VHL u ludzkich heterozygot wywołują prawie zawsze chorobę von Hippla-Lindaua. Kliniczny podział choroby ze względu na częstość poszczególnych objawów, przede wszystkim raka jasnokomórkowego nerki i guza chromochłonnego, okazał się korelować z charakterem mutacji w genie VHL. I tak, duże delecje i przedwczesna terminacja translacji prowadząca do powstania skróconej cząsteczki pVHL są charakterystyczne dla typu 1 choroby, a mutacje punktowe, zwłaszcza typu missense, odpowiadają za typ 2[10]. Znanych jest ponad 500 różnych mutacji germinalnych w genie VHL; wszystkie przypadki nowych mutacji zgłaszane są do ich międzynarodowego rejestru[42].

Kliniczna klasyfikacja choroby von Hippla i Lindaua[43]
Typ Typ mutacji Defekt molekularny HB R HB CNN RCC Pheo GEP
1 Delecje, nonsense Nadprodukcja HIF i nadekspresja genów odpowiedzi na hipoksję + + + - -
2A Missense Nadprodukcja HIF i nadekspresja genów odpowiedzi na hipoksję
Destabilizacja mikrotubuli
+ + - + +
2B Missense Nadprodukcja HIF i nadekspresja genów odpowiedzi na hipoksję + + + + +
2C Missense Zaburzenie tworzenia ECM przez fibronektynę
Mechanizm zależny od P53 (?)
- - - + ?
HB R – naczyniaki siatkówki; HB CNN – naczyniaki ośrodkowego układu nerwowego; RCC – rak nerkowokomórkowy; Pheo – guz chromochłonny; GEP – guz neuroendokrynny trzustki

Mutacje somatyczne w genie VHL stwierdza się także w sporadycznych nowotworach nerki i naczyniakach zarodkowych. Mutacje somatyczne genu VHL spotyka się w około 50% przypadków sporadycznego raka jasnokomórkowego nerki, a w około 10-20% gen ulega hipermetylacji[10]. Stwierdzono je również w około 30% przypadków sporadycznych naczyniaków zarodkowych, natomiast nie odnotowano jak dotąd hipermetylacji VHL w komórkach tego nowotworu[10]. LOH genu VHL opisano w sporadycznych gruczolakach mikrotorbielowatych trzustki[44] i guzach worka endolimfatycznego (ELST)[45]. Mutacje VHL rzadkie są w sporadycznych guzach chromochłonnych i bardzo rzadkie w innych nowotworach: płuc, sutka, jajnika, jąder, szyjki macicy, endometrium, prostaty, jelita grubego, pęcherza moczowego, skóry (czerniak złośliwy), opłucnej, w raku płaskonabłonkowym jamy ustnej i raku pęcherzykowym tarczycy[9].

Niedawno zasugerowano, że delecja dystalnego do 11q odcinka chromosomu 3 w komórkach nerwiaka zarodkowego i związana z nią utrata genu VHL w tych komórkach może odpowiadać za bardziej agresywny fenotyp choroby[46]. Potwiedzałyby to wcześniejsze doniesienia o odróżnicowywaniu niedojrzałych neuroblastów guza pod wpływem hipoksji, wiażącym się z bardziej agresywnym przebiegiem[47]. Zaobserwowano silną korelację między obniżonym poziomem mRNA dla VHL a niską przeżywalnością pacjentów (p=0,013). Wydaje się, że największą wartość predykcyjną VHL ma w guzach, które wykazują ekspresję NTRK1 (TRKA)[46].

Niektóre mutacje w genie VHL
Mutacja[48] OMIM Typ mutacji Typ choroby (uwagi)
Leu63Pro 608537.0016 VHL
Arg64Pro 608537.0015 VHL
Ile75DEL (Ile146DEL) 608537.0001 437 delecja 3 bp VHL typu 1
Phe76DEL 226-228 delecja TTC VHL (9 rodzin w UMD Central[49])
76DEL 227-229 delecja TCT VHL (6 rodzin w UMD Central[49])
Asn78Ser/His/Ter
Ser80Leu VHL typu 2C[50]
Pro81Ser 608537.0020 Tranzycja 454C>T[51] VHL typu 2C
Val84Leu (Val155Leu) 608537.0025 Transwersja 463G>T VHL typu 2C[52]
Pro86Leu
Gly93Ser 608537.0026 Tranzycja 490G>A Sporadyczny guz chromochłonny[53]
Tyr112His 608537.0012 VHL typu 2A
Tyr112Asn 608537.0017 Transwersja 547T>A VHL
Asp126Tyr 608537.0022 ECYT2[54]
Val130Leu 608537.0021 ECYT2[54]
Leu135Phe 608537.0008 Transwersja 618A>C Sporadyczny naczyniak zarodkowy móżdżku[55]
147DEL Delecja T VHL (5 rodzin w UMD Central[49])
Ser149Ala 658G>T[56]
Trp159Ser (Trp88Ser) 608537.0007 Transwersja 476G>C VHL
sporadyczny naczyniak zarodkowy móżdżku[55]
Arg161TER 608537.0006 Tranzycja 694C>T VHL typu 1
sporadyczny gruczolak torbielowaty najądrza[57]
Cys162Tyr/Phe/Trp
Leu163Pro 608537.0018 Tranzycja 701T>C RCC
Val166Phe 608537.0013 VHL typu 2A
Arg167Trp (Arg23Trp) 608537.0003 Tranzycje 712C>T VHL typu 2B
Arg167Gly 608537.0004 VHL typu 2B
Arg167Gln 608537.0005 VHL typu 2B
Tyr169His (Tyr98His) 608537.0009 Tranzycja 505T>C VHL typu 2A (mutacja Black Forrest)[58][59]
Leu178Pro
Ser183TER (Ser254TER) 608537.0002 Transwersja 761C>A RCC
Leu188Val 608537.0014 VHL typu 2C[60][61]
His191Asp 608537.0024 Transwersja 571C>G ECYT2[54]
Pro192Ser 608537.0023 Tranzycja 574C>T ECYT2[54]
Arg200Trp 608537.0019 Tranzycja 598C>T ECYT2[62]

VHL – choroba von Hippla i Lindaua
RCC – rak nerkowokomórkowy
ECYT – rodzinna erytrocytemia typu 2

Przypisy

  1. 1,0 1,1 1,2 1,3 Model utworzony na podstawie danych z Min JH, Yang, H, Ivan, M, Gertler, F, Kaelin Jr, WG, Pavletich, NP. Structure of an HIF-1alpha-pVHL complex: hydroxyproline recognition in signaling. „Science”. 296. 5574, s. 1886-1889, 2002. PMID 12004076.  (PDBid=1LM8), przy wykorzystaniu MBT Protein Workshop.
  2. Seizinger BR, Rouleau GA, Ozelius LJ, Lane AH, Farmer GE, Lamiell JM, Haines J, Yuen JW, Collins D, Majoor-Krakauer D, et al. Von Hippel-Lindau disease maps to the region of chromosome 3 associated with renal cell carcinoma. „Nature”. 332. 6161, s. 268-269, 1988. PMID 2894613. 
  3. 3,0 3,1 Latif, F, Tory, K, Gnarra, J, Yao, M, Duh, FM, Orcutt, ML, Stackhouse, T, Kuzmin, I, Modi, W, Geil, L, et al. Identification of the von Hippel-Lindau disease tumor suppressor gene. „Science”. 260. 5112, s. 1235, 1993. PMID 8493574. 
  4. Schoenfeld, A, Davidowitz, EJ, Burk, RD. A second major native von Hippel-Lindau gene product, initiated from an internal translation start site, functions as a tumor suppressor. „Proc Nat Acad Sci”. 95, s. 8817-8822, 1998. 
  5. Iliopoulos, O, Kibel, A, Gray, S, Kaelin, WG, Jr. Tumour suppression by the human von Hippel-Lindau gene product. „Nature Medicine”. 1, s. 822-826, 1995. 
  6. Iliopoulos, O, Onh, M, Kaelin, WG, Jr. pVHL19 is a biologically active product of the von Hippel-Lindau gene arising from internal translation initiation. „Proc Natl Acad Sci USA”. 95, s. 11661-11666, 1998. PMID 9751722. 
  7. 7,0 7,1 7,2 Hergovich, A, Lisztwan, J, Barry, R, Ballschmieter, P, Krek, W. Regulation of microtubule stability by the von Hippel-Lindau tumour supressor protein pVHL. „Natl Cell Biol”. 5, s. 64-70, 2003. PMID 12510195. 
  8. Shiao, YH, Resau JH, Nagashima K, Anderson LM, Ramakrishna G. The von Hippel-Lindau tumor suppressor targets to mitochondria. „Cancer Res”. 60. 11, s. 2816-2819, 2000. PMID 20306593. 
  9. 9,0 9,1 9,2 9,3 9,4 Richards, FM, Schofield, PN, Fleming, S, Maher, ER. Expression of the von Hippel-Lindau disease tumor supressor gene during human embryogenesis. „Hum Mol Genet”. 5, s. 639-644, 1996. PMID 8733131. 
  10. 10,0 10,1 10,2 10,3 10,4 10,5 10,6 10,7 10,8 Richards, FM. Molecular pathology of von Hippel-Lindau disease and the VHL tumor supressor gene. „Expert Reviews in Molecular Medicine”, 2001. 
  11. Renbaum, P, Duh, FM, Latif, F, Zbar, B, Lerman, MI, Kuzmin, I. Isolation and characterization of the full-length 3' untranslated region of the human von Hippel-Lindau tumor suppressor gene. „Human Genetics”. 98. 9, s. 666-671, 1996. PMID 8931697. 
  12. Kessler, PM. Expression of the Von Hippel-Lindau tumor suppressor gene, VHL, in human fetal kidney and during mouse embryogenesis. „Mol Med”. 1, s. 457-466, 1995. PMID 96091369. 
  13. 13,0 13,1 Kibel, A, Iliopoulos, O, DeCaprio, JA, Kaelin, WG. Binding of the von Hippel-Lindau tumor suppressor protein to Elongin B and C. „Science”. 269. 5229, s. 1400-1401, 1995. PMID 7660130. 
  14. Pause A, Lee, S, Worrell, RA, Chen, DY, Burgess, WH, Linehan, WM, Klausner, RD. The von Hippel-Lindau tumor-suppressor gene product forms a stable complex with human CUL-2, a member of the Cdc53 family of proteins. „Proc Natl Acad Sci U S A”. 94. 6, s. 2156-2161, 1997. PMID 9122164. 
  15. Kamura, T, Conrad, MN, Yan, Q, Conaway, RC, Conaway, JW. The Rbx1 subunit of SCF and VHL E3 ubiquitin ligase activates Rub1 modification of cullins Cdc53 and Cul2. „Genes Dev”. 13, 1999. 
  16. Baek, JH, Liu, YV, McDonald, KR, Wesley, JB, Hubbi, ME, Byun, H, Semenza, GL. SSAT2 is an essential component of the Ubiquitin ligase complex that regulates HIF-1alpha. „J Biol Chem”. Epub, 2007. PMID 17558023. 
  17. Maxwell, PH, Wiesener, MS, Chang, GW, Clifford, SC, Vaux, EC, Cockman, ME, Wykoff, CC, Pugh, CW, Maher, ER, Ratcliffe, PJ. The tumour suppressor protein VHL targets hypoxia-inducible factors for oxygen-dependent proteolysis. „Nature”. 399. 6733, s. 271-275, 1999. PMID 10353251. 
  18. Ohh, M, Yauch, RL, Lonergan, KM, Whaley, JM, Stemmer-Rachamimov, AO, Louis, DN, Gavin, BJ, Kley, N, Kaelin, WG, Iliopoulos, O. The von Hippel-Lindau tumor suppressor protein is required for proper assembly of an extracellular fibronectin matrix. „Mol Cell”. 1. 7, s. 959-968, 1998. PMID 9651579. 
  19. Mukhopadhyay, D, Knebelmann, B, Cohen, HT, Ananth, S, Sukhatme, VP. The von Hippel-Lindau tumor suppressor gene product interacts with Sp1 to repress vascular endothelial growth factor promoter activity. „Mol Cell Biol”. 17, s. 5629-5639, 1997. PMID 97415639. 
  20. 20,0 20,1 Okuda, H, Saitoh, K, Hirai, S, Iwai, K, Takaki, Y, Baba, M, Minato, N, Ohno, S, Shuin, T. The von Hippel-Lindau tumor suppressor protein mediates ubiquitination of activated atypical protein kinase C. „J Biol Chem”. 276. 47, s. 43611-43617, 2001. PMID 11574546. 
  21. 21,0 21,1 Pal, S, Claffey, KP, Dvorak, HF, Mukhopadhyay, D. The von Hippel-Lindau gene product inhibits vascular permeability factor/ vascular endothelial growth factor expression in renal cell carcinoma by blocking protein kinase C pathways. „J Biol Chem”. 272, s. 27509-27512, 1997. PMID 98010573. 
  22. Li, Z, Wang, D, Na, X, Schoen, SR, Messing, EM, Wu, G. Identification of a deubiquitinating enzyme subfamily as substrates of the von Hippel-Lindau tumor suppressor. „Biochem Biophys Res Commun”. 294. 3, s. 700-709, 2002. PMID 12056827. 
  23. Li, Z, Na, X, Wang, D, Schoen, SR, Messing, EM, Wu, G. Ubiquitination of a novel deubiquitinating enzyme requires direct binding to von Hippel-Lindau tumor suppressor protein. „J Biol Chem”. 277. 7, s. 4656-4662, 2002. PMID 11739384. 
  24. 24,0 24,1 Roe, J, Kim, H, Lee, S, Kim, S, Cho, E, Youn, H. p53 Stabilization and Transactivation by a von Hippel-Lindau Protein. „Molecular Cell”. 22. 3. s. 395-405. PMID 16678111. 
  25. Kuznetsova AV, Meller J, Schnell PO, Nash JA, Ignacak ML, Sanchez Y, Conaway JW, Conaway RC, Czyzyk-Krzeska MF. von Hippel-Lindau protein binds hyperphosphorylated large subunit of RNA polymerase II through a proline hydroxylation motif and targets it for ubiquitination. „Proc Natl Acad Sci U S A”. 100. 5, s. 2706-2711, 2003. PMID 12604794. 
  26. Cohen, HT, Zhou, M, Welsh, AM, Zarghamee, S, Scholz, H, Mukhopadhyay, D, Kishida, T, Zbar, B, Knebelmann, B, Sukhatme, VP. An important von Hippel-Lindau tumor suppressor domain mediates Sp1-binding and self-association. „Biochem Biophys Res Commun”. 266. 1, s. 43-50, 1999. 
  27. Iwai, K, Yamanaka, K, Kamura, T, Minato, N, Conaway, RC, Conaway, JW, Klausner, RD, Pause, A. Identification of the von Hippel-lindau tumor-suppressor protein as part of an active E3 ubiquitin ligase complex. „Proc Natl Acad Sci U S A”. 96. 22, s. 12436-12441, 1999. PMID 10535940. 
  28. Datta, K, Nambudripad, R, Pal, S, Zhou, M, Cohen, HT, Mukhopadhyay, D. Inhibition of insulin-like growth factor-I-mediated cell signaling by the von Hippel-Lindau gene product in renal cancer. „J Biol Chem”. 275. 27. s. 20700-20706. PMID 10748176. 
  29. Davidowitz, EJ, Schoenfeld, AR, Burk, RD. VHL induces renal cell differentiation and growth arrest through integration of cell-cell and cell-extracellular matrix signaling. „Mol Cell Biol”. 21. 3, 2001. PMID 11154273. 
  30. Pause, A, Lee, S, Lonergan, KM, Klausner, RD. The von Hippel-Lindau tumor suppressor gene is required for cell cycle exit upon serum withdrawal. „Proc Natl Acad Sci U S A”. 95. 3, 1998. PMID 9448273. 
  31. Bindra, RS, Vasselli, JR, Stearman, R, Linehan, WM, Klausner, RD. VHL-mediated hypoxia regulation of cyclin D1 in renal carcinoma cells. „Cancer Res”. 62. 11, s. 3014-3019, 2002. PMID 12036906. 
  32. Zatyka, M, da Silva, NF, Clifford, SC, Morris, MR, Wiesener,MS, Eckardt, KU, Houlston, RS, Richards, FM, Latif, F, Maher, ER. Identification of cyclin D1 and other novel targets for the von Hippel-Lindau tumor suppressor gene by expression array analysis and investigation of cyclin D1 genotype as a modifier in von Hippel-Lindau disease. „Cancer Res”. 62. 13, s. 3803-11, 2002. PMID 12097293. 
  33. Gunaratnam, L, Morley, M, Franovic, A, de Paulsen, N, Mekhail, K, Parolin, DA, Nakamura, E, Lorimer, IA, Lee, S. Hypoxia inducible factor activates the transforming growth factor-alpha/epidermal growth factor receptor growth stimulatory pathway in VHL(-/-) renal cell carcinoma cells. „J Biol Chem”. 278. 45, s. 44966-44974, 2003. PMID 12944410. 
  34. Hergovich, A, Lisztwan, J, Thoma, CR, Wirbelauer, C, Barry, RE, Krek, W. Priming-dependent phosphorylation and regulation of the tumor suppressor pVHL by glycogen synthase kinase 3. „Mol Cell Biol”. 26. 15, s. 5784-96, 2006. PMID 16847331. 
  35. 35,0 35,1 35,2 Woodward, ER, Buchberger, A, Clifford, SC, Hurst, LD, Affara, NA, Maher, ER. Comparative sequence analysis of the VHL tumor suppressor gene. „Genomics”. 65. 3. s. 253-265. PMID 10857749. 
  36. Gao J, Naglich JG, Laidlaw J, Whaley JM, Seizinger BR, Kley N. Cloning and characterization of a mouse gene with homology to the human von Hippel-Lindau disease tumor suppressor gene: implications for the potential organization of the human von Hippel-Lindau disease gene. „Cancer Res”. 55. 4, s. 743-747, 1995. PMID 7850784. 
  37. Adryan, B, Decker, HJ, Papas, TS, Hsu, T. Tracheal development and the von Hippel-Lindau tumor suppressor homolog in Drosophila. „Oncogene”. 19. 24, s. 2803-2811, 200. PMID 10851083. 
  38. Aso, T, Yamazaki, K, Aigaki, T, Kitajima, S. Drosophila von Hippel-Lindau tumor suppressor complex possesses E3 ubiquitin ligase activity. „Biochem Biophys Res Commun”. 276. 1, s. 355-361, 2000. PMID 11006129. 
  39. Stebbins, CE, Kaelin, WG, Pavletich, NP. Structure of the VHL-ElonginC-ElonginB complex: implications for VHL tumor suppressor function. „Science”. 284. 5413, s. 455-461, 1999. PMID 10205047. 
  40. http://194.167.35.168:2200/4DACTION/W_PART_M [dostęp 24 czerwca 2007].
  41. Gnarra, JR, Ward, JM, Porter, FD, Wagner, JR, Devor, DE, Grinberg, A, Emmert-Buck, MR, Westphal, H, Klausner, RD, Linehan, WM. Defective placental vasculogenesis causes embryonic lethality in VHL-deficient mice. „Proc Natl Acad Sci U S A”. 94, s. 9102-9107, 1997. PMID 97404355. 
  42. The UMD central website.
  43. Shuin, T, Yamasaki, I, Tamura, K, Okuda, H, Furihata, M, Ashida, S. Von Hippel-Lindau disease: molecular pathological basis, clinical criteria, genetic testing, clinical features of tumors and treatment. „Japanese Journal of Clinical Oncology”. 36. 6, s. 337-343, 2006. PMID 16818478. 
  44. Vortmeyer, AO, et al. Allelic deletion and mutation of the von Hippel-Lindau (VHL) tumor suppressor gene in pancreatic microcystic adenomas. „Am J Pathol”. 151, s. 951-956, 1997. PMID 97468663. 
  45. Vortmeyer, AO, et al. Somatic von Hippel-Lindau gene mutations detected in sporadic endolymphatic sac tumors. „Cancer Res”. 60, s. 5963-5965, 2000. PMID 20535963. 
  46. 46,0 46,1 Hoebeeck J, Vandesompele J, Nilsson H, De Preter K, Van Roy N, De Smet E, Yigit N, De Paepe A, Laureys G, Påhlman S, Speleman F. The von Hippel-Lindau tumor suppressor gene expression level has prognostic value in neuroblastoma. „Int J Cancer”. 119 (3), 2006. PMID 16506218. 
  47. Chromosome 1p and 11q deletions and outcome in neuroblastoma. N Engl J Med. 2005 Nov 24;353(21):2243-53. PMID 16306521
  48. W nawiasie podano alternatywną numerację – przez pewien czas niejasne było który kodon genu jest pierwszy; część badaczy numerowało nukleotydy i aminokwasy VHL od pierwszego kodonu sklonowanego cDNA (GenBank Accesion No L15409), obecnie wiadomo, że znajdującego się 71 kodonów przed kodonem start VHL; zobacz Kuzmin, I, Duh, FM, Latif, F, Geil, L, Zbar, B, Lerman, MI. Identification of the promoter of the human von Hippel-Landau disease tumor suppressor gene. „Oncogene”. 10, s. 2185-2194, 1995. PMID 7784063. 
  49. 49,0 49,1 49,2 http://194.167.35.168:2200/4DACTION/W_DEL_M [dostęp 24 czerwca 2007].
  50. Woodward, ER et al. Genetic predisposition to phaeochromocytoma: analysis of candidate genes GDNF, RET and VHL. „Hum Mol Genet”. 6, s. 1051-1056, 1997. PMID 97358578. 
  51. Może wynikać z ekspozycji na trichloroetylen (Richards, 2001).
  52. Crossey, PA, Eng, C, Ginalska-Malinowska, M, Lennard, TW, Wheeler, DC, Ponder, BA, Maher, ER. Molecular genetic diagnosis of von Hippel-Lindau disease in familial phaeochromocytoma. „J Med Genet”. 32, s. 885-886, 1995. PMID 8592333. 
  53. Neumann, HP, Bausch, B, McWhinney, SR, Bender, BU, Gimm, O, Franke, G, Schipper, J, Klisch, J, Altehoefer, C, Zerres, K, Januszewicz, A, Eng, C. Germ-line mutations in nonsyndromic pheochromocytoma. „New Eng J Med”. 346, s. 1459-1466, 2002. PMID 12000816. 
  54. 54,0 54,1 54,2 54,3 Pastore, Y, Jedlickova, K, Guan, Y, Liu, E, Fahner, J, Hasle, H, Prchal, JF, Prchal, JT. Mutations of von Hippel-Lindau tumor-suppressor gene and congenital polycythemia. „Am J Hum Genet”. 73, s. 412-419, 2003. PMID 12844285. 
  55. 55,0 55,1 Kanno, H, Kondo, K, Ito, S, Yamamoto, I, Fujii, S, Torigoe, S, Sakai, N, Hosaka, M, Shuin, T, Yao, M. Somatic mutations of the von Hippel-Lindau tumor suppressor gene in sporadic central nervous system hemangioblastomas. „Cancer Res”. 54, s. 4845-4847, 1994. PMID 8069849. 
  56. Mutacja rodziny McCoyów.
  57. Gilcrease, MZ, Schmidt, L, Zbar, B, Truong, L, Rutledge, M, Wheeler, TM. Somatic von Hippel-Lindau mutation in clear cell papillary cystadenoma of the epididymis. „Hum Path”. 26, s. 1341-1346, 1995. PMID 8522307. 
  58. Brauch, H, Kishida, T, Glavac, D, Chen, F, Pausch, F, Hofler, H, Latif, F, Lerman, MI, Zbar, B, Neumann, HPH. Von Hippel-Lindau (VHL) disease with pheochromocytoma in the Black Forest region of Germany: evidence for a founder effect. „Hum Genet”. 95, s. 551-556, 1995. PMID 7759077. 
  59. Bender, BU, Eng, C, Olschewski, M, Berger, DP, Laubenberger, J, Altehofer, C, Kirste, G, Orszagh, M, van Velthoven, V, Miosczka, H, Schmidt, D, Neumann, HPH. VHL c.505 T-C mutation confers a high age related penetrance but no increased overall mortality. „J Med Genet”. 38, s. 508-514, 2001. PMID 11483638. 
  60. Neumann, HP et al. Consequences of direct genetic testing for germline mutations in the clinical management of families with multiple endocrine neoplasia, type II. „JAMA”. 274,, s. 1149-1151, 1995. PMID 96011708. 
  61. Ritter, MM et al. Isolated familial pheochromocytoma as a variant of von Hippel-Lindau disease. „J Clin Endocrinol Metab”. 81, s. 1035-1037, 1996. PMID 96368564. 
  62. Ang, SO, Chen, H, Gordeuk, VR, Sergueeva, AI, Polyakova, LA, Miasnikova, GY, Kralovics, R, Stockton, DW, Prchal, JT. Endemic polycythemia in Russia: mutation in the VHL gene. „Blood Cell Molec Dis”. 28, s. 57-62, 2002. 

Linki zewnętrzne[edytuj | edytuj kod]

Star of life.svg Zapoznaj się z zastrzeżeniami dotyczącymi pojęć medycznych i pokrewnych w Wikipedii.