Zespół von Hippla-Lindaua

Z Wikipedii, wolnej encyklopedii
Skocz do: nawigacji, wyszukiwania
Zespół von Hippla-Lindaua
ICD-10 Q85.8
Naczyniak siatkówki widoczny w angiogramie u pacjenta z zespołem von Hippla-Lindaua
Wikimedia Commons

Zespół von Hippla-Lindaua (choroba von Hippla-Lindaua, naczyniakowatość siatkówkowo-móżdżkowa, ang. von Hippel-Lindau syndrome, HLS, VHL, familial cerebelloretinal angiomatosis, łac. hemangioblastomatosis, angiophakomatosis retinae et cerebelli) – rzadkie schorzenie genetyczne dziedziczone autosomalnie dominująco, należące do grupy fakomatoz. Zespół opisali niezależnie od siebie Eugen von Hippel w 1894 i Arvid Lindau w 1926 roku. Przyczyną choroby jest mutacja w obydwu allelach genu VHL, z których jedna jest dziedziczna a druga następuje spontanicznie. Choroba charakteryzuje się zwiększoną predyspozycją do nowotworów nerek, ośrodkowego układu nerwowego, szczególnie móżdżku, nadnerczy i siatkówki. Nie ma metody leczenia przyczynowego, ale poradnictwo i badania genetyczne pozwalają coraz częściej zdiagnozować ją, zanim pojawią się zagrażające życiu guzy nowotworowe.

Epidemiologia[edytuj | edytuj kod]

Częstość występowania heterozygot w całej populacji wschodniej Anglii została oceniona na 1:53 000, a wśród żywych urodzeń na 1:36 000[1]. Badania populacyjne w Niemczech określiły częstość choroby na 1:38 951[2]. Szacuje się, że w Polsce żyje około 1000 pacjentów z chorobą von Hippla-Lindaua[3].

Etiologia[edytuj | edytuj kod]

Choroba jest dziedziczona autosomalnie dominująco. Wiąże się z mutacją germinalną genu supresorowego kodującego białko VHL na chromosomie 3. Mutacja jednego z alleli jest wrodzona, objawy ujawniają się gdy dojdzie do somatycznej mutacji drugiego. Mechanizm ten określa się jako utratę heterozygotyczności (LOH, ang. loss of heterozygosity). Potwierdza on hipotezę Knudsona[4]. U większości pacjentów mutacja konstytucyjna genu VHL jest dziedziczona od rodzica, mutacje de novo odpowiadają za około 15% przypadków zespołu von Hippla-Lindaua[5]. Rzadko do mutacji dochodzi na etapie rozwoju zarodka. Obecna jest wtedy tylko w części komórek pacjenta (mozaicyzm)[6].

Istnieją dowody, że polimorfizm genu cykliny D1 (CCND1) w locus 11q13 może modyfikować fenotyp chorych z mutacją w genie VHL[7].

Patofizjologia[edytuj | edytuj kod]

Schemat przedstawiający działanie kompleksu VHL-elongina B-elongina C (VBC). U oznacza ubikwitynę

Produkt białkowy genu VHL ma długość 213 reszt aminokwasowych i działa w kompleksie z białkami elonginą B i elonginą C. Funkcją kompleksu VHL-elongina B-elongina C (VBC) jest wiązanie specyficznych białek i ich ubikwitynacja (kompleks ma aktywność ligazy E3)[8]. Stwierdzono, że substratami kompleksu VBC są białka HIF1α i HIF2α, a także atypowa kinaza białkowa λ. Miejsce wiązania substratu stanowi domena β białka VHL; następnie białka podlegają ubikwitynacji i tak naznaczone, degradowane są w proteasomach. Białka HIF są głównymi czynnikami transkrypcyjnymi w komórce w warunkach hipoksji. Przyczyniają się między innymi do transkrypcji genów kodujących czynniki wzrostu – VEGF, PDGF czy TGFα. Gdy stężenie parcjalne tlenu w komórce jest prawidłowe, czynniki HIF są degradowane właśnie przy udziale kompleksu VBC. Mutacja w genie VHL i dysfunkcja białka, a w konsekwencji dysfunkcja kompleksu VBC, prowadzi do rozregulowania tego mechanizmu; czynniki HIF są aktywne niezależnie od stężenia parcjalnego tlenu w komórce, co prowadzi do nadprodukcji czynników wzrostu. Prawdopodobnie jest to mechanizm molekularny odpowiedzialny za nieprawidłową angiogenezę w bogato unaczynionych guzach spektrum zespołu von Hippla-Lindaua. Niedawno stwierdzono, że substratem kompleksu VBC jest atypowa kinaza białkowa λ[9]. Akumulacja tego białka prowadzi do nadprodukcji czynnika B-jun, hamującego proces apoptozy w komórkach z grzebienia neuronalnego rdzenia nadnerczy. Przypuszcza się, że jest to jeden z mechanizmów molekularnych patogenezy guza chromochłonnego u chorych z zespołem von Hippla-Lindaua[10].

Information icon.svg Osobny artykuł: VHL.

Objawy i przebieg[edytuj | edytuj kod]

U chorych z zespołem von Hippla-Lindaua obserwuje się mnogie nowotwory, z których najistotniejsze, z klinicznego punktu widzenia, lokalizują się w móżdżku, rdzeniu kręgowym, siatkówce, rdzeniu nadnerczy i w nerce. Obok nich szereg mniej istotnych klinicznie zmian może występować w innych narządach. Nowotwory rozwijające się w zespole von Hippla-Lindaua są zwykle wieloogniskowe, obustronne i występują w zdecydowanie młodszym wieku niż w przeciętnej populacji.

Częstość występowania poszczególnych nowotworów w zespole von Hippla-Lindaua
Objaw Częstość (%)
Naczyniaki krwionośne zarodkowe móżdżku 57-60
Naczyniaki siatkówki 41-59
Rak jasnokomórkowy nerki 41-59
Naczyniaki krwionośne zarodkowe rdzenia kręgowego 13-14
Guz chromochłonny 7-19
Guz worka endolimfatycznego (ELST) 11%[11]

Ośrodkowy układ nerwowy[edytuj | edytuj kod]

Obraz MRI ze wzmocnieniem kontrastowym stożka rdzeniowego i ogona końskiego wykazujący obecność naczyniaka zarodkowego stożka rdzeniowego. Ta lokalizacja guza może sugerować wyściółczaka

U wielu pacjentów pierwszym objawem choroby jest wystąpienie zmian narządowych w ośrodkowym układzie nerwowym o charakterze naczyniaków zarodkowych. Najczęstsze (75%)[3] są w móżdżku (haemangioblastoma cerebelli); poza móżdżkiem, guzy tego typu lokalizują się także w rdzeniu przedłużonym (haemangioblastoma medullae oblongatae) i rdzeniu kręgowym (haemangioblastoma medullae spinalis). Objawy wywoływane przez guza zależą od jego lokalizacji i rozmiarów. Guzy móżdżku początkowo nie dają objawów; potem pojawiają się bóle i zawroty głowy, nudności i wymioty, objawy móżdżkowe, dysmetria i porażenie nerwu IX. Naczyniak zarodkowy rdzenia przedłużonego objawia się z reguły bólami głowy, nudnościami, wymiotami, upośledzeniem czucia i motoryki, zaburzeniami połykania, oddychania. Naczyniaki zarodkowe rdzenia kręgowego dają bardzo niespecyficzny zestaw objawów obejmujący bóle, niedowłady, zaniki mięśniowe, zaburzenia czucia głębokiego i/lub powierzchniowego. W obrębie rdzenia przedłużonego i rdzenia kręgowego może rozwinąć się jamistość rdzenia (syringomyelia).

Narząd wzroku[edytuj | edytuj kod]

Zdjęcie z lampy szczelinowej pokazujące odwarstwienie siatkówki u pacjenta z chorobą von Hippla-Lindaua

Najwcześniej stwierdzaną w przebiegu choroby zmianą są naczyniaki zarodkowe siatkówki (haemangioblastoma retinae). Nieleczone guzy siatkówki prowadzą do stopniowej utraty wzroku.

Nerki[edytuj | edytuj kod]

Obraz tomografii komputerowej jamy brzusznej pacjenta z HLS z licznymi torbielami w obu nerkach. Obraz kliniczny bardzo przypomina dziedziczoną autosomalnie dominująco wielotorbielowatość nerek (ADPKD)

W nerkach pacjentów z zespołem von Hippla-Lindaua rozwijają się zmiany nienowotworowe o charakterze torbieli prawdziwych (cystes renis), zmiany nowotworowe łagodne o charakterze torbielakogruczolaków (cystadenomata) i nowotwory złośliwe – rak nerkowokomórkowy (carcinoma renocellulare). Torbiele nerek są bezobjawowe. Rak nerki rozwija się w obrębie torbieli, zazwyczaj jest to rak jasnokomórkowy (clear-cell carcinoma). W zespole von Hippla-Lindaua dotyczy ponad 70% pacjentów[1] – jest to najczęstsza przyczyna rodzinnego występowania nowotworu złośliwego nerki. Rozwija się w młodym wieku, często obustronnie i wieloogniskowo; późno daje przerzuty.

Nadnercza i pień współczulny[edytuj | edytuj kod]

Obraz MRI T2-zależny podstawy czaszki pacjenta z HLS. Dająca silny sygnał zmiana w połączeniu z danymi klinicznymi pozwoliła na postawienie diagnozy przyzwojaka z kłębka szyjnego

W nadnerczach lub pniu współczulnym pacjentów z zespołem von Hippla-Lindaua rozwija się guz chromochłonny nadnerczy (pheochromocytoma). Rzadsze są, dające podobne objawy, przyzwojaki (paraganglioma), rozwijające się z narządu Zuckerkandla. Guz chromochłonny w HLS rozwija się najczęściej w jednym albo obu nadnerczach, może też lokalizować się wzdłuż całego pnia współczulnego w obrębie jamy brzusznej, klatki piersiowej, szyi i głowy. W zespole Hippla-Lindaua pheochromocytoma rzadko złośliwieje. Objawy guza chromochłonnego to okresowe lub utrwalone nadciśnienie tętnicze, napady potów, bóle głowy, uczucie niepokoju, kołatanie serca, nudności, bóle brzucha, hipotonia ortostatyczna, hiperglikemia. Rzadko guz wydziela dopaminę mogącą dawać objaw hipotonii, albo ACTH, dając objawy hiperkortyzolemii. Około 5% pacjentów z HLS umiera w przełomie nadnerczowym[3].

Trzustka[edytuj | edytuj kod]

Gruczolak torbielowaty głowy trzustki u pacjenta z HLS w obrazie MRI. Zmianę pokazuje strzałka; w guzie widać zwapnienia i torbiele

W trzustce mogą występować pojedyncze lub mnogie torbiele prawdziwe. Rzadziej rozwijają się nowotwory tego narządu, zazwyczaj o charakterze guzów neuroendokrynnych.

Narząd słuchu[edytuj | edytuj kod]

Obraz MRI T1-zależny głowy pacjenta z HLS bez wzmocnienia kontrastowego pokazuje zmiany w lewej gałce ocznej i ogniska wysokiego sygnału w przestrzeni nadtwardówkowej, odpowiadające lokalizacji ELST
Obraz MRI T1-zależny ze wzmocnieniem kontrastowym uwidacznia zmiany w obydwu gałkach ocznych i ELST w tylnym dole czaszki
Tomografia komputerowa w skośnej projekcji przez kość skroniową ukazuje ubytki kości spowodowane rozrostem ELST

Na tle zespołu von Hippla-Lindaua może rozwinąć się rzadki guz worka endolimfatycznego (endolymphatic sac tumor, ELST). Nowotwory tego typu rozwijają się u około 10% pacjentów[3]. ELST charakteryzuje się miejscową złośliwością: rozrasta się niszcząc piramidę kości skroniowej i struktury ucha wewnętrznego, czego następstwem jest różnego stopnia upośledzenie słuchu, do całkowitej głuchoty włącznie. Guz może też naciekać nerwy czaszkowe – twarzowy i przedsionkowo-ślimakowy. ELST rośnie w kierunku móżdżku i kąta móżdżkowo-mostowego, w sposób przypominający inne nowotwory tej lokalizacji. Stwierdzenie guza tylnego dołu czaszki o takim typie wzrostu u pacjenta z rozpoznaną chorobą von Hippla-Lindaua albo z dodatnim wywiadem rodzinnym jest w zasadzie równoznaczne z rozpoznaniem ELST – doniesienia o guzach splotu naczyniówkowego[12], gruczolakach[13] i gruczolakorakach u pacjentów z HLS prawdopodobnie w rzeczywistości dotyczyły guzów worka endolimfatycznego[14]. Histologicznie ELST nie jest naczyniakiem zarodkowym, przypominając raczej torbielakogruczolaka brodawkowego najądrza[14].

Pozostałe narządy[edytuj | edytuj kod]

Obraz USG brodawczaka najądrza u pacjenta z HLS. Strzałka pokazuje zmianę, prezentującą się jako echogeniczne ognisko w sąsiedztwie najądrza (E). Tjądro

Brodawczaki najądrza są częstymi zmianami u mężczyzn, ale niedającymi objawów i niewymagającymi leczenia. Ich ekwiwalentem u kobiet są torbiele więzadła szerokiego macicy, przypuszczalnie pochodzenia śródnerczowego[15]. Według VHL Alliance USA zmiany te powinno się określać jako torbielakogruczolak brodawkowaty przydatków przypuszczalnie śródnerczowego pochodzenia (adnexal papillary cystadenoma of probable mesonephric origin, APMO)[16].

Czerwienica paraneoplastyczna[edytuj | edytuj kod]

Naczyniaki zarodkowe móżdżku i rdzenia niekiedy wykazują nadmierną ekspresję erytropoetyny, co objawia się klinicznie czerwienicą.

Podział kliniczny i korelacja genotyp-fenotyp[edytuj | edytuj kod]

W rodzinach obciążonych mutacją genu VHL około 50% pacjentów prezentuje tylko jeden objaw charakterystyczny dla zespołu[1][2].

Kliniczna klasyfikacja choroby von Hippla i Lindaua[8]
Typ Naczyniaki zarodkowe siatkówki Naczyniaki zarodkowe ośrodkowego układu nerwowego Rak nerkowokomórkowy Guz chromochłonny Guz neuroendokrynny trzustki
1 + + + - -
2A + + - + +
2B + + + + +
2C - - - + ?

Czerwienica czuwaska[edytuj | edytuj kod]

Czerwienica czuwaska (rodzinna erytrocytemia typu 2, ang. Chuvash polycythemia, OMIM 263400) jest rzadką postacią alleliczną choroby von Hippla-Lindaua, niezwiązaną z rozwojem guzów. Powoduje ją mutacja punktowa R200W w genie VHL[17]. Choroba ta występuje ze szczególnie dużą częstością w etnicznie jednorodnej populacji Czuwaszów zamieszkujących tereny nadwołżańskie[18].

Rozpoznanie[edytuj | edytuj kod]

Rozpoznanie zespołu von Hippla-Lindaua stawiane jest na podstawie kryteriów rodowodowo-klinicznych:

  1. U osób z rodzin w których zdiagnozowano HLS rozpoznanie można postawić gdy jest obecna przynajmniej jedna z następujących zmian: naczyniak zarodkowy móżdżku, naczyniak zarodkowy siatkówki, guz chromochłonny, mnogie torbiele trzustki, mnogie torbiele nerek, brodawczak najądrza, rak jasnokomórkowy nerki.
  2. U osób z ujemnym wywiadem rodzinnym w kierunku HLS rozpoznanie można postawić gdy są obecne przynajmniej dwa naczyniaki zarodkowe móżdżku, albo dwa naczyniaki zarodkowe siatkówki, albo pojedynczy naczyniak zarodkowy w połączeniu z inną zmianą narządową spektrum HLS (wymienione w punkcie 1)[1][19].

Różnicowanie[edytuj | edytuj kod]

Diagnostyka różnicowa rodzinnie występującego raka nerki obejmuje szereg genetycznie uwarunkowanych zespołów rzadszych niż zespół von Hippla-Lindaua (porównanie w tabeli). Badanie histopatologiczne guza i dokładne badanie pozwalają postawić właściwe rozpoznanie.

Diagnostyka różnicowa rodzinnych nowotworów nerek[20]
Zespół OMIM Histologia Gen Locus Inne manifestacje choroby
Zespół von Hippla-Lindaua OMIM 193300 Rak jasnokomórkowy VHL 3p25 zobacz artykuł
Dziedziczny rak brodawkowaty nerkowokomórkowy OMIM 164860 Rak brodawkowaty (typ I) c-MET 7q31 Brak
Dziedziczne mięśniaki gładkokomórkowe i rak nerkowokomórkowy, HLRCC OMIM 605839 Rak brodawkowaty (typ II) FH 1q42 Liczne mięśniaki gładkokomórkowe (leiomyomata) skóry i macicy
Zespół Birt-Hogg-Dubé OMIM 135150 Wszystkie (zwłaszcza chromofobowy) BHD 17p11 Włókniakoziarniszczaki (fibrofolliculoma), torbiele płuc, samoistna odma opłucnowa

Diagnostyka różnicowa rodzinnie występującego guza chromochłonnego dotyczy, według najnowszych badań, nie 10[21], ale przynajmniej 25% wszystkich guzów chromochłonnych. Tak jak w przypadku raka nerki, zespół Hippla-Lindaua jest też najczęstszą przyczyną niesporadycznego pheochromocytoma[22]. Pozostałe zespoły rodzinnego występowania tych nowotworów porównano w tabeli:

Diagnostyka różnicowa rodzinnego guza chromochłonnego[20]
Zespół OMIM Gen Locus Inne manifestacje
Zespół von Hippla-Lindaua OMIM 193300 VHL 3p25 zobacz artykuł
Mnoga gruczolakowatość wewnątrzwydzielnicza typu 2A (zespół Sipple'a, MEN 2A) OMIM 171400 RET 10q11 Rak rdzeniasty tarczycy, nadczynność przytarczyc
Mnoga gruczolakowatość wewnątrzwydzielnicza typu 2B (zespół Wagemanna-Froboese'a, MEN 2B) OMIM 162300 RET 10q11 Rak rdzeniasty tarczycy, marfanoidalna budowa ciała, nerwiaki błon śluzowych
Niedobór SDHB OMIM 115310 SDHB 1p36 Brak
Niedobór SDHC OMIM 605373 SDHC 1q21 Brak
Niedobór SDHD OMIM 168000 SDHD 11q23 Brak
Nerwiakowłókniakowatość typu 1 (choroba von Recklinghausena) OMIM 162200 NF1 17q11 Plamy barwy kawy z mlekiem na skórze, nerwiakowłókniaki, hamartoma tęczówki (guzki Lischa), glejaki nerwu wzrokowego, białaczka
Schemat przedstawiający procentowy udział zespołów genetycznych w rodzinnych guzach chromochłonnych

Leczenie[edytuj | edytuj kod]

Jak dotąd, możliwości leczenia przyczynowego choroby von Hippla-Lindaua, czyli terapii genowej, są jedynie teoretyczne. Podstawą leczenia jest chirurgiczne usuwanie guzów; stąd tak wielka rola okresowych kontroli i badań obrazowych. W fazie badań klinicznych i przedklinicznych jest szereg związków, hamujących receptory dla PDGF, VEGF i TGFα. Dwa z tych leków, sunitynib i sorafenib, dały obiecujące wyniki leczenia przerzutującego jasnokomórkowego raka nerki i zostały zaaprobowane przez FDA do leczenia zaawansowanego raka nerkowokomórkowego[23].

Rokowanie[edytuj | edytuj kod]

Rokowanie u pacjentów z choroba von Hippla i Lindaua jest ściśle powiązane z wiekiem postawienia rozpoznania i częstością wykonywania okresowych badań. Ponieważ w około 97% przypadków choroba występuje rodzinnie, istnieją możliwości odpowiednio wczesnego postawienia diagnozy. W badaniu na dużej grupie chorych zarejestrowanych w poradni w pólnocnozachodniej Anglii najczęstszą przyczyną śmierci pacjentów było powikłanie naczyniaków móżdżku (47,7%), a średni czas życia wynosił około 41 lat[24].

Organizacja opieki nad pacjentami i ich rodzinami[edytuj | edytuj kod]

Rozwój wiedzy na temat genetyki choroby i jej leczenia był bodźcem do organizowania grup wsparcia dla pacjentów z zespołem von Hippla-Lindaua oraz ich rodzin. Pierwszym takim stowarzyszeniem było VHL Alliance USA, założone na początku lat 90.[25]. Celem stowarzyszenia było prowadzenie rejestru chorych zamieszkałych w Stanach Zjednoczonych, upowszechnianie wiedzy o chorobie wśród pacjentów, ich rodzin oraz lekarzy. Stowarzyszenie współpracując ze specjalistami ułatwia dostęp do specjalistycznych zabiegów chorym a z drugiej strony oferuje lekarzom obszerną bazę źródłową, którą stanowią historie chorób pacjentów i próbki ich materiałów biologicznych, stanowiące podstawę prac badawczych nad chorobą. 1. Sympozjum VHL Alliance USA odbyło się w 1994 roku, gdy w rejestrze organizacji znajdowało się kilkanaście rodzin z mutacjami genu VHL. Na 4. Sympozjum w 2000 roku organizacja podała, że liczy 2000 członków[8]. Przez ostatnie kilkanaście lat powstał szereg organizacji w innych krajach, obecnie krajowe rejestry chorych znajdują się w:

Badacze z National Institutes of Health opracowali wytyczne dla pacjentów i ich rodzin, określające częstość i rodzaj wykonywanych badań obrazowych, pozwalających na wczesne wykrycie zmian o charakterze nowotworowym. Schemat badań w postaci zaproponowanej przez National Institutes of Health lub w niewielkich modyfikacjach obowiązuje we wszystkich ośrodkach specjalistycznych zajmujących się pacjentami z chorobą von Hippla-Lindaua.

Zalecenia dla pacjentów i członków ich rodzin (według National Institutes of Health[35])
Wiek (lata) Rekomendowane badania
Od 0-2 Coroczne badanie fizykalne i okulistyczne
Od 2 Badanie poziomu katecholamin w moczu co 1-2 lata
Od 11 Badanie MRI mózgowia i rdzenia kręgowego 2 razy do roku
Badanie USG jamy brzusznej co roku
Jeśli zostaną stwierdzone torbiele albo guzy – badanie KT co 6 miesięcy
Od 20 Zamiast corocznego badania USG wprowadzić coroczne badanie KT
Od 60 W przypadku braku objawów choroby, badanie MRI co 3-5 lat;
KT przeprowadzać w każdym roku w którym nie badano MRI

Historia[edytuj | edytuj kod]

Strona tytułowa pracy Eugena von Hippla z 1904 roku[36]
Drzewo genealogiczne siedmiu pokoleń rodziny McCoyów. Objaśnienia symboli: Kółka – kobiety, kwadraty – mężczyźni; zaczernione figury – obecność nowotworu (* – potwierdzenie genetyczne mutacji w genie VHL), białe figury – brak informacji (znak ?) albo brak objawów chorobowych. Niecałkowicie zamalowana figura oznacza nowotwór w wywiadzie rodzinnym (nie potwierdzony patomorfologicznie)[37]
Klan Hatfieldów w 1887 roku. Konflikt rodzin Hatfieldów i McCoyów w latach 1880-1891 pochłonął co najmniej 12 ofiar śmiertelnych po obydwu stronach, by ostatecznie wygasnąć ponad sto lat temu; jednak potomkowie rodziny McCoyów cały czas umierają z powodu dziedziczonej przez pokolenia choroby

Pierwsze dwa opisy choroby przypisuje się niemieckiemu oftalmologowi Eugenowi von Hipplowi (1867-1939) i szwedzkiemu patologowi Arvidowi Vilhelmowi Lindauowi (1892-1958). Wydaje się jednak, że pierwsze opisy powstały wcześniej; jeden z nich pochodzi z 1894 roku i jest autorstwa Edwarda Treachera Collinsa (1862-1932)[20]. Treacher Collins opisał szczegółowo histopatologiczny obraz dwóch naczyniowych guzów siatkówki u dwojga rodzeństwa, brata i siostry, zwracając uwagę na obustronne i rodzinne występowanie zmian[38]. Von Hippel rok później opisał zmiany w dnie oka 23-letniego mężczyzny, Ottona Mayera, który dwa lata wcześniej zaczął tracić wzrok. W 1904 roku von Hippel w kolejnej pracy opisał postępujące zmiany siatkówki tego samego pacjenta oraz przypadek drugiego pacjenta, 28-letniego Ottona Moebiusa, u którego rozwinęły się podobne zmiany[36]. W trzeciej pracy z 1911 roku von Hippel przedstawił histologiczne obserwacje preparatu z usuniętego prawego oka Mayera i określił zmianę jako angiomatosis retinae[39]. W 1921 roku Rudolf Brandt przedstawił w swojej pracy wyniki autopsji zmarłego w 1917 roku w wieku 47 lat Ottona Mayera. W ostatnich latach życia pacjent miał różne neurologiczne objawy (porażenie nerwu okoruchowego, trójdzielnego i twarzowego, bóle kończyn i klatki piersiowej, bóle głowy, nudności, ataksję móżdżkową). Sekcja wykazała lite guzy w lewej półkuli móżdżku i stożku rdzeniowym, a także torbiele nerek, trzustki i najądrza. Brandt zasugerował, że guzy te mogły mieć wspólne, dysontogenetyczne pochodzenie[40].

Arvid Lindau w 1926 roku opisał występowanie guzów móżdżku, nerek, najądrza i siatkówki[41]. Lindau określił chorobę móżdżku jako "Angiomatosis des Zentralnervensystems". Monografia Lindaua spotkała się z dużym uznaniem; w styczniu 1927 terminu choroby Lindaua użył Wohlwill na kongresie w Hamburgu. W 1929 roku autosomalnie dominujące dziedziczenie choroby stwierdził Möller. Niemiecki fizjolog Johann Nepomuk Czermak (1828-1873) również opisał zmiany w dnie oka na podłożu naczyniaków siatkówki[potrzebne źródło]. Przez pewien czas używano zamiennie terminu zespół Hippla-Czermaka albo choroba Lindaua. Jako pierwszy terminu choroba von Hippla i Lindaua użył Charles Davison w 1936 roku[42]. Dopiero w latach 60. Melmon i Rosen usystematyzowali doniesienia o przypadkach choroby, zaproponowali pierwsze kryteria rozpoznania choroby i upowszechnili termin choroby von Hippla-Lindaua[43]. Gen VHL sklonował po raz pierwszy w 1992 roku zespół Faridy Latif z National Cancer Institute-Frederick Cancer Research and Development Center[44]. Kliniczna klasyfikacja choroby z podziałem na typ 1 i typ 2 w zależności od obecności w obrazie klinicznym guza chromochłonnego, została wprowadzona w 1991 roku przez Neumanna i Wiestlera[2]. Typy 2A i 2B wyróżnił Brauch ze współpracownikami w 1995 roku[45], a typ 2C dodał zespół Hoffmanna w 2001 roku[46].

Zespół von Hippla-Lindaua a spór Hatfieldów i McCoyów (1878–1891)[edytuj | edytuj kod]

Niedawno zasugerowano, że słynny w Stanach Zjednoczonych spór Hatfieldów i McCoyów (1878–1891) mógł być po części spowodowany zespołem von Hippla-Lindaua u rodziny McCoyów[47]. W rodzinie badanej od 1964 roku w czterech pokoleniach zdiagnozowano 25 przypadków choroby[37]. U członków tego klanu rodzinnie występował guz chromochłonny (obecny w 68% przypadków), który może (ale nie musi) objawiać się związanymi z produkcją katecholamin objawami podmiotowymi, takimi jak zdenerwowanie i niepokój. Objawy te nie są jednak charakterystyczne dla tej choroby i występują w bardzo wielu schorzeniach (między innymi nadczynności tarczycy i cukrzycy). Nie wiadomo czy to właśnie było przyczyną gwałtowności charakterów w rodzinie McCoyów i zaciętości sporu, który pochłonął wiele ofiar śmiertelnych. Pewne jest, że rodzina "McC", jak przez lata ją opisywano (lekarze opiekujący się McCoyami dopiero niedawno zostali zwolnieni przez rodzinę z tajemnicy lekarskiej) jest jednym z najlepiej udokumentowanych przypadków wielopokoleniowego występowania choroby von Hippla i Lindaua[37][48]. W rodzinie u 11 na 14 przebadanych chorych stwierdzono mutację Ser149Ala, spowodowaną transwersją guaniny na tyminę w pozycji 658 genu VHL. Duża częstość guza chromochłonnego i rzadkość raka jasnokomórkowego nerki (8%) pozwoliła zakwalifikować chorobę McCoyów do typu 2A choroby von Hippla i Lindaua[37].

Przypisy[edytuj | edytuj kod]

  1. 1,0 1,1 1,2 1,3 Maher ER, Iselius L, Yates JRW, Littler M, Benjamin C, Harris R, Sampson J, Williams A, Ferguson-Smith MA, Morton N. Von Hippel-Lindau disease: a genetic study. „J Med Genet”. 28, s. 443-447, 1991. PMID 1895313. 
  2. 2,0 2,1 2,2 Neumann HPH, Wiestler OD. Clustering of features of von Hippel-Lindau syndrome: evidence for a complex genetic locus. „Lancet”. 337, s. 1052-1054, 1991. PMID 1673491. 
  3. 3,0 3,1 3,2 3,3 C Cybulski, K Krzysztolik, J Lubiński: Nowotwory dziedziczne 2002. Profilaktyka, diagnostyka, leczenie. Poznań: Termedia Wydawnictwa Medyczne, 2000.
  4. Knudson A. Mutation and cancer: statistical study of retinoblastoma. „Proc Natl Acad Sci U S A”. 68. 4, s. 820-823, 1971. PMID 5279523. 
  5. Richards FM, Payne SJ, Zbar B, Affara NA, Ferguson-Smith MA, Maher ER. Molecular analysis of de novo germline mutations in the von Hippel-Lindau disease gene. „Hum Mol Genet”. 4, s. 2139-2143, 1995. 
  6. Sgambati MT, Stolle C, Choyke PL, Walther MM, Pack S, Linehan WM, Glenn GM. Mosaicism in von Hippel-Lindau disease: lessons from kindreds with germline mutations identified in offspring with mosaic parents. „Am J Hum Genet”. 66. 1, s. 84-91, 2000. PMID 10631138. 
  7. Zatyka M, da Silva NF, Clifford SC, Morris MR, Wiesener MS, Eckardt KU, Houlston RS, Richards FM, Latif F, Maher ER. Identification of cyclin D1 and other novel targets for the von Hippel-Lindau tumor suppressor gene by expression array analysis and investigation of cyclin D1 genotype as a modifier in von Hippel-Lindau disease. „Cancer Res”. 62. 13, s. 3803-3811, 2002. PMID 12097293. 
  8. 8,0 8,1 8,2 Shuin, T, Yamasaki, I, Tamura, K, Okuda, H, Furihata, M, Ashida, S. Von Hippel-Lindau disease: molecular pathological basis, clinical criteria, genetic testing, clinical features of tumors and treatment. „Japanese Journal of Clinical Oncology”. 36. 6, s. 337-343, 2006. PMID 16818478. 
  9. Okuda H, Saitoh K, Hirai S, Iwai K, Takaki Y, Baba M, Minato N, Ohno S, Shuin T. The von Hippel-Lindau tumor suppressor protein mediates ubiquitination of activated atypical protein kinase C. „J Biol Chem”. 276(47):43611-7, 2001. PMID 11574546. 
  10. Lee S, Nakamura E, Yang H, Wei W, Linggi MS, Sajan MP, Farese RV, Freeman RS, Carter BD, Kaelin WG, Schlisio S. Neuronal apoptosis linked to EglN3 prolyl hydroxylase and familial pheochromocytoma genes: developmental culling and cancer. „Cancer Cell”. 8. 2, s. 155-167, 2005. PMID 16098468. 
  11. Manski TJ, Heffner DK, Glenn GM, Patronas NJ, Pikus AT, Katz D, Lebovics R, Sledjeski K, Choyke PL, Zbar B, Linehan WM, Oldfield EH. Endolymphatic sac tumors: a source of morbid hearing loss in von Hippel-Lindau disease. „JAMA”. 277, s. 1461-1466, 1997. PMID 9145719. 
  12. Blamires TL, Maher ER. Chroroid plexus papilloma. A new presentation of von Hippel Lindau disease. „Eye”. 90, s. 2-3, 1992. 
  13. Palmer JM, Coker NJ, Harper RL. Papillary adenoma of the temporal bone in von Hippel Lindau disease. „Otolaryngol Head Neck Surg”. 100, s. 64-68, 1989. 
  14. 14,0 14,1 Choyke PL, Glenn GM, Walther MM, Patronas NJ, Linehan WM, Zbar B. Von Hippel Lindau Disease: Genetic, Clinical and Imaging Features. „Radiology”. 146, s. 629-642, 1995. 
  15. Erbe, RW. Cabot case. „New Eng J Med”. 298, s. 95-101, 1978. PMID 413035. 
  16. Online Mendelian Inheritance in Man. 2007. [dostęp 26 lipca 2007].
  17. Ang SO, Chen H, Hirota K, Gordeuk VR, Jelinek J, Guan Y, Liu E, Sergueeva AI, Miasnikova GY, Mole D, Maxwell PH, Stockton DW, Semenza GL, Prchal JT. Disruption of oxygen homeostasis underlies congenital Chuvash polycythemia. „Nature Genetics”. 32. 4, s. 614-621, 2002. PMID 12415268. 
  18. Polyakova LA. Familial erythrocytosis among the residents of the Chuvash ASSR. „Probl Gematol Pereliv Krovi”. 19, s. 30-33, 1974. 
  19. Maher ER, Yates JR, Harries R, Benjamin C, Harris R, Moore AT, Ferguson-Smith MA. Clinical features and natural history of von Hippel-Lindau disease. „Q J Med”. 77, s. 1151- 63, 1990. PMID 2274658. 
  20. 20,0 20,1 20,2 Kim, WY, Kaelin, WG. Role of VHL Gene Mutation in Human Cancer. „J Clin Oncol”. 22. 24, s. 4991-5004, 2004. 
  21. Przez lata studentów medycyny uczono, że 10% pheochromocytoma występuje obustronnie, 10% występuje poza nadnerczami, 10% jest złośliwych i 10% związanych jest z zespołami rodzinnymi. Zobacz: Vinay Kumar, Ramzi S. Cotran, Stanley L. Robbins: Patologia Robinsa. Wrocław: Urban & Partner, 2005. ISBN 0-7216-9274-5. i Dluhy, RG. Pheochromocytoma--death of an axiom. „New England Journal of Medicine”. 346. 19, s. 1486-1488, 9 maja. PMID 12000821. 
  22. Neumann, HPH, et al. Germ-line mutations in nonsyndromic familial pheochromocytoma. „New England Journal of Medicine”. 346. 19, s. 1459-1466, 2002. 
  23. Brugarolas J. Renal-Cell Carcinoma – Molecular Pathways and Therapies. „New England Journal of Medicine”. 356. 2. s. 185-187. PMID 17215538. 
  24. Maddock IR, Moran A, Maher ER, Teare MD, Norman A, Payne, SJ, Whitehouse R, Dodd C, Lavin M, Hartley N, et al. A genetic register for von Hippel-Lindau disease. „J Med Genet”. 33. s. 120-127. 
  25. VHL Alliance USA. [dostęp 22 lipca 2007].
  26. VHL Canada. [dostęp 22 lipca 2007].
  27. VHL UK. [dostęp 22 lipca 2007].
  28. VHL France. [dostęp 22 lipca 2007].
  29. VHL Belgie. [dostęp 22 lipca 2007].
  30. Hippel-Lindau.de. [dostęp 22 lipca 2007].
  31. VHL Italia. [dostęp 22 lipca 2007].
  32. Polski rejestr VHL powstał w 1997 roku przy Ośrodku Nowotworów Dziedzicznych w Szczecinie VHL Polska. [dostęp 22 lipca 2007].
  33. VHL Japan. [dostęp 22 lipca 2007].
  34. VHL Switzerland. [dostęp 22 lipca 2007].
  35. Choyke PL, Glenn GM, Walther MM, Patronas NJ, Linehan WM, Zbar B. von Hippel-Lindau disease: genetic, clinical, and imaging features. „Radiology”. 194. 3, s. 629-42, 1995. PMID 7862955. 
  36. 36,0 36,1 von Hippel, E. Über eine sehr seltene Erkrankung der Netzhaut. „Albrecht von Graefes Arch Ophthal”. 59, s. 83-106, 1904. 
  37. 37,0 37,1 37,2 37,3 Atuk NO, Stolle C, Owen JA, Jr., Vance ML. Pheochromocytoma in von Hippel-Lindau disease: clinical presentation and mutation analysis in a large, multigenerational kindred. „Clin Endocrinol Metab”. 83. 1, s. 117-120, 1998. PMID 9435426. 
  38. Collins, E. Intra-ocular growths (two cases, brother and sister, with peculiar vascular new growth,probably retinal, affecting both eyes). „Trans Ophthalmol Soc UK”. 14, s. 141-149, 1894. 
  39. von Hippel E. Die anatomische Grundlage der von mir beschrieben "sehr seltene Erkrankung der Netzhaut". „Albrecht von Graefes Arch Ophthal”. 79, s. 350-377, 1911. 
  40. Brandt R. Zur Frage der Angiomatosis retinae. „Albrecht von Graefes Arch Ophthal”. 106, s. 127-165, 1921. 
  41. Lindau A. Zur Frage der Angiomatosis Retinae und Ihrer Hirncomplikation. „Acta Ophthal”. 4, s. 193-226, 1927. 
  42. Davison, C, Brock, S, Cyke, CG. Retinal and central nervous hemangioblastomatosis with visceral changes (von Hippel-Lindau's disease). „Bull Neurol Inst New York”. 5, s. 72-93, 1936. 
  43. Melmon KL, Rosen SW. Lindau's disease: review of the literature and study of a large kindred. „Am J Med”. 36, s. 595-617, 1964. PMID 14142412. 
  44. Latif, F, Tory, K, Gnarra, J, Yao, M, Duh, FM, Orcutt, ML, Stackhouse, T, Kuzmin, I, Modi, W, Geil, L, et al. Identification of the von Hippel-Lindau disease tumor suppressor gene. „Science”. 260. 5112, s. 1235, 1993. PMID 8493574. 
  45. Brauch, H, Kishida, T, Glavac, D, Chen, F, Pausch, F, Höfler, H, Latif, F, Lerman, MI, Zbar, B, Neumann, HP. Von Hippel-Lindau (VHL) disease with pheochromocytoma in the Black Forest region of Germany: evidence for a founder effect. „Hum Genet”. 95. 5, s. 551-556, 1995. PMID 7759077. 
  46. Hoffman, MA, Ohh, M, Yang, H, Kico, JM, Ivan, M, Kaelin, WG, Jr. von Hippel-Lindau, protein mutants linked to type 2C VHL disease preserve the ability to downregulated HIF. „Hum Molec Genet”. 10, s. 1019-1027, 2001. PMID 11331612. 
  47. Hatfield-McCoy feud blamed on ‘rage’ disease. [dostęp 26 lipca 2007].
  48. VHL Alliance USA Newsletter. [dostęp 26 lipca 2007].

Bibliografia[edytuj | edytuj kod]

  • Vinay Kumar, Ramzi S. Cotran, Stanley L. Robbins: Patologia Robinsa. Wrocław: Urban & Partner, 2005. ISBN 0-7216-9274-5.
  • Choroba von Hippel-Lindau. W: C Cybulski, K Krzysztolik, J Lubiński: Nowotwory dziedziczne 2002. Profilaktyka, diagnostyka, leczenie. Jan Lubiński (red.). Poznań: Termedia Wydawnictwa Medyczne, 2002, s. 110-119. ISBN 83-916594-1-0.
  • Lonser RR, Glenn GM, Walther M, Chew EY, Libutti SK, Linehan WM, Oldfield EH. von Hippel-Lindau disease. „Lancet”. 361. 9374, s. 2059-67, 2003. PMID 12814730.  DOI:10.1016/S0140-6736(03)13643-4
  • Hes FJ, van der Luijt RB, Lips CJ. Clinical management of Von Hippel-Lindau (VHL) disease. „Neth J Med”. 59. 5, s. 225-34, 2001. PMID 11705642. 
  • Choyke PL, Glenn GM, Walther MM, Patronas NJ, Linehan WM, Zbar B. von Hippel-Lindau disease: genetic, clinical, and imaging features. „Radiology”. 194. 3, s. 629-42, 1995. PMID 7862955. 
  • Singh AD, Shields CL, Shields JA. von Hippel-Lindau disease. „Surv Ophthalmol”. 46. 2, s. 117-42, 2001. PMID 11578646. 
  • Shuin T, Yamasaki I, Tamura K, Okuda H, Furihata M, Ashida S. Von Hippel-Lindau disease: molecular pathological basis, clinical criteria, genetic testing, clinical features of tumors and treatment. „Jpn J Clin Oncol”. 36. 6, s. 337-43, 2006. PMID 16818478.  DOI:10.1093/jjco/hyl052

Linki zewnętrzne[edytuj | edytuj kod]

Star of life.svg Zapoznaj się z zastrzeżeniami dotyczącymi pojęć medycznych i pokrewnych w Wikipedii.