Aksytynib
| |||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||
| Ogólne informacje | |||||||||||||||||||||
| Wzór sumaryczny |
C22H18N4OS | ||||||||||||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Masa molowa |
386,473 g/mol | ||||||||||||||||||||
| Identyfikacja | |||||||||||||||||||||
| Numer CAS | |||||||||||||||||||||
| PubChem | |||||||||||||||||||||
| DrugBank | |||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||
| Klasyfikacja medyczna | |||||||||||||||||||||
| ATC | |||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||
Aksytynib (łac. axitinibum) – organiczny związek chemiczny, lek przeciwnowotworowy należący do II generacji inhibitorów kinazy tyrozynowej receptora czynnika wzrostu śródbłonka naczyń (VEGFR) stosowany w leczeniu raka nerki.
Mechanizm działania[edytuj | edytuj kod]
Szlak komórkowy zależny od receptora czynnika wzrostu śródbłonka naczyniowego (VEGF) pełni rolę kluczowego mediatora w angiogenezie. Nadekspresja VEGFR jest związana z progresją i złym rokowaniem wielu typów nowotworów, w tym w raka nerki, raka jelita grubego, raka żołądka, raka trzustki, raka piersi, raka gruczołu krokowego, raka płuca i czerniaka[1][2].
Receptor czynnika wzrostu śródbłonka naczyniowego należy do nadrodziny kinaz tyrozynowych[3]. Receptor jest zbudowany z zewnątrzkomórkowej N-końcowej domeny wiążącej ligand, domeny transbłonowej oraz wewnątrzbłonowej C-końcowej domeny posiadającej aktywność kinazy tyrozynowej oraz miejsce wiązania ATP. Związanie liganda z VEGFR powoduje jego dimeryzację oraz fosforylację reszt tyrozynowych, co włącza aktywność kinazy tyrozynowej. Aktywny receptor rekrutuje kolejne białka sygnałowe, które są zdolne do aktywacji kolejnych białek wielu szlaków sygnałowych[4][3][2].
Aksytynib jest silnym, wysoce selektywnym inhibitorem receptorów dla VEGFR-1, VEGFR-2 oraz VEGFR-3. Lek wiąże się z miejscem wiązania ATP domeny kinazy tyrozynowej receptora, stabilizuje jego konformację i blokuje jego autofosforylację, co uniemożliwia dalszą transdukcję sygnału z receptora i ostatecznie wpływ receptora na procesy proliferacji, zdolności do przeżycia komórki, migracji oraz tworzenia nowych naczyń[5][6][1]. Inhibicja leku receptora płytkopochodnego czynnika wzrostu (PDGF) oraz receptora czynnika wzrostu komórek pnia (c-KIT) jest kilkukrotnie słabsza od blokowania VEGF[5]. W badaniach przedklinicznych na zwierzętach aksytynib zmniejszał dynamikę wzrostu guza, zmniejszał gęstość patologicznej sieci naczyniowej nowotworu i powodował jego martwicę[7].
Wskazania[edytuj | edytuj kod]
Aksytynib stosuje się w leczeniu raka nerkokomórkowego w ramach drugiej linii terapii po niepowodzeniu leczenia z zastosowaniem sunitynibu lub cytokiny (INF-α, IL-2)[8].
Badania kliniczne[edytuj | edytuj kod]
Skuteczność aksytynibu w leczeniu raka nerkokomórkowego oceniły badania II i III fazy[9]. W pierwszym badaniu II fazy na 52 chorych z rakiem nerkokomórkowym opornym na cytokiny osiągnięto wysoki odsetek odpowiedzi obiektywnych (ORR) wynoszący 44% oraz stwierdzono medianę czasu do progresji (TTP) wynoszącą 15,7 miesiąca, medianę czasu trwania odpowiedzi 23 miesięcy i medianę przeżycia całkowitego (OS) 29,9 miesiąca[10].
W drugim badaniu II fazy na 62 chorych leczonych wcześniej sorafenibem odsetek odpowiedzi obiektywnych (ORR) wynosił 22,6%, mediana czasu trwania odpowiedzi wynosiła 17,5 miesiąca, mediana przeżycia wolnego od progresji (PFS) wynosiła 7,4 miesiąca, a mediana przeżycia całkowitego (OS) 13,6 miesiąca[11]. Badanie potwierdziło skuteczność aksytynibu po wcześniejszym leczeniu inhibitorem kinazy tyrozynowej[12].
Kolejne wieloośrodkowe badanie II fazy oceniło wpływ miareczkowania dawki leku na skuteczność leczenia. Chorzy tolerujący leczenie za pomocą 5 mg aksytynibu byli losowo przydzielani do ramienia ze zwiększoną dawką leku do 7 mg podawanego dwa razy dziennie, z kolejną eskalacją dawki do 10 mg dwa razy dziennie przy dobrej tolerancji leczenia, albo do ramienia bez miareczkowania dawki (leczenie stała dawką leku 5 mg). Pierwszorzędnym celem badania była ocena odsetków odpowiedzi na leczenie. Zaobserwowano istotną statystycznie różnicę odsetków odpowiedzi na korzyść strategii miareczkowania aksytynibu (54% w grupie z miareczkowaniem wobec 34% grupy bez miareczkowania)[13]. W aktualizacji wyników badania stwierdzono również poprawę przeżycia całkowitego w grupie stosującej miareczkowanie dawki aksytynibu aż o 12,3 miesiąca (mediana przeżycia całkowitego 42,7 miesiąca w grupie z miareczkowaną dawką leku, mediana przeżycia całkowitego 30,4 miesiąca w grupie bez miareczkowania)[14]. Badanie podkreśla istotność określenia indywidualnej optymalnej dawki aksytynibu w leczeniu raka nerkokomórkowego[15].
Rolę aksytynibu w leczeniu II linii raka nerkokomórkowego określiło badanie III fazy AXIS[9]. W tym badaniu na 723 chorych z zaawansowanym rakiem nerkokomórkowym po niepowodzeniu leczenia pierwszej linii aksytynib porównano z sorafenibem. W pierwszej linii leczenia 54% chorych otrzymywało sunitynib, 35% cytokiny, 8% bewacyzumab z interferonem α i 3% tensirolimus. Pierwszorzędowym punktem końcowym badania był czas przeżycia wolny od progresji, a drugorzędowym czas przeżycia całkowitego[15][9]. W grupie otrzymującej aksytynib zaobserwowano poprawę mediany przeżycia wolnego od progresji (PFS), która wynosiła 6,7 miesiąca, podczas gdy w grupie otrzymującej sorafenib wynosiła ona 4,7 miesiąca. Mediana przeżycia całkowitego (OS) nie różniła się istotnie statystycznie pomiędzy oboma lekami (20,1 miesiąca w grupie otrzymującej aksytynib, 19,2 miesiąca w grupie otrzymującej sorafenib)[16][9]. W analizie podgrup aksytynib u chorych otrzymujących wcześniej sunitynib lub cytokiny korzystniej wpływał na wydłużenie mediany przeżycia wolnego od progresji niż sorafenib, natomiast u chorych otrzymujących wcześniej bewacyzumab z interferonem α nie wykazano istotnej statystycznie różnicy mediany przeżycia wolnego od progresji[15].
Nie przeprowadzono badań bezpośrednio porównujących skuteczność aksytynibu z niwolumabem lub kabozantynibem, natomiast niwolumab i kabozantynib wykazały wyższość nad ewerolimusem w ramach leczenia II linii[9][9][17].
Aksytynib badano również w zastosowaniu w ramach pierwszej linii leczenia. W badaniu AGILE u chorych z przerzutowym rakiem nerkokomórkowym chorych losowo przydzielono do ramienia z aksytynibem lub sorafenibem. Nie wykazano różnicy mediany czasu przeżycia wolnego od progresji ani mediany czasu przeżycia całkowitego pomiędzy obiema grupami chorych, choć stwierdzono wyższy odsetek odpowiedzi w grupie stosującej aksytynib. Aksytynib nie został zarejestrowany w leczeniu I rzutu raka nerkokomórkowego[18][19][9].
Przeciwwskazania[edytuj | edytuj kod]
Do przeciwwskazań do stosowania aksytynibu należy nadwrażliwość na lek lub substancję pomocniczą[8].
Dawkowanie[edytuj | edytuj kod]
Początkowa dawka aksytynibu wynosi 5 mg dwa razy na dobę. U chorych tolerujących początkową dawkę (brak toksyczności powyżej 2 stopnia według NCI) po 2 tygodniach leczenia dawka może być zwiększona do 7 mg dwa razy na dobę, z wyjątkiem chorych leczonych z powodu nadciśnienia tętniczego lub z wartością ciśnienia tętniczego powyżej 150/90 Hg. Następnie po kolejnych dwóch tygodniach na podstawie podobnych kryteriów dawkę można zwiększyć do 10 mg dwa razy na dobę[8].
W przypadku wystąpienia niektórych działań niepożądanych dawkę leku można zredukować do 3 mg dwa razy na dobę, a następnie w razie konieczności do 2 mg dwa razy na dobę[8].
W przypadku pominięcia dawki nie przyjmuje się dodatkowej dawki, a kolejną dawkę przyjmuje się o zwykłej porze[8].
Farmakokinetyka[edytuj | edytuj kod]
Lek jest przyjmowany doustnie, może być przyjmowany z posiłkiem lub bez posiłku. Bezwzględna biodostępność wynosi 58% w porównaniu z podaniem dożylnym. Okres półtrwania w osoczu wynosi 2,5–6,1 godzin. Lek jest metabolizowany głównie w wątrobie przez CYP3A4/5, a w mniejszym stopniu przez CYP1A2, CYP2C19 oraz UGT1A1. Jest wydalany głównie z kałem, w mniejszym stopniu z moczem[8].
Interakcje[edytuj | edytuj kod]
Aksytynib jest metabolizowany głównie za pomocą CYP3A4/5 i w mniejszym stopniu przez CYP1A2, CYP2C19 i transferazę urydyno-difosfo-glukuronową (UGT) 1A1. Jednoczesne stosowanie aksytynibu z silnymi inhibitorami CYP3A4/5 (ketokonazol, itrakonazol, klarytromycyna, erytromycyna, atazanawir, indynawir, nefazodon, nelfinawir, rytonawir, sakwinawir i telitromycyna) może być przyczyną zwiększenia stężenia leku. Podczas leczenia aksytynibem w miarę możliwości unika się stosowania silnych inhibitorów CYP3A4/5, a jeśli ich podanie jest niezbędne to może być konieczne dostosowanie dawki aksytynibu. Jednoczesne stosowanie silnych induktorów CYP3A4/5 (ryfampicyna, fenytoina, karbamazepina, ryfabutyna, ryfapentyna, fenobarbital oraz preparaty dziurawca zwyczajnego) może zmniejszać stężenie aksytynibu. Jeśli jest konieczne jednoczesne stosowanie induktorów CYP3A4/5 to może być konieczne dostosowanie dawki aksytynibu. Nie oceniono wpływu inhibitorów CYP1A2 i CYP2C19 na metabolizm aktytynibu[8].
Aksytynib nie hamuje CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4/5, CYP2C8 oraz UGT1A1. Lek potencjalnie może hamować CYP1A2 i powodować wzrost stężenia w osoczu metabolizowanych przez niego leków. Aksytynib nie indukuje CYP1A1, CYP1A2 oraz CYP3A4/5[8].
Działania niepożądane[edytuj | edytuj kod]
Do działań niepożądanych leku należą:
- bardzo często[a]: niedoczynność tarczycy, zmniejszenie apetytu, ból głowy, zaburzenia smaku, nadciśnienie tętnicze, krwotok, duszność, kaszel, dysfonia, biegunka, nudności, wymioty, ból brzucha, zaparcia, zapalenie jamy ustnej, dyspepsja, erytrodyzestezja dłoniowo-podeszwowa (zespół ręka-stopa), wysypka, suchość skóry, ból stawów, ból kończyn, białkomocz, zmęczenie, astenia, zapalenie błon śluzowych, zmniejszenie masy ciała,
- często[b]: niedokrwistość, małopłytkowość, nadkrwistość, nadczynność tarczycy, odwodnienie, hiperkaliemia, hiperkalcemia, zawroty głowy, szumy uszne, epizody niewydolności serca, żylne i tętnicze epizody zakrzepowo-zatorowe, ból jamy ustnej i gardła, ból w nadbrzuszu, wzdęcie, guzki krwawnicze, ból języka, perforacja przewodu pokarmowego i przetoka, hiperbilirubinemia, świąd, rumień, łysienie, ból mięśni, niewydolność nerek, zwiększenie stężenia lipazy, zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej, zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginowej, zwiększenie aktywności amylazy, zwiększenie stężenia fosfatazy zasadowej, zwiększenie stężenia kreatyniny, zwiększenie stężenia TSH,
- niezbyt często[c]: neutropenia, leukopenia, zespół tylnej odwracalnej encefalopatii.
Uwagi[edytuj | edytuj kod]
Przypisy[edytuj | edytuj kod]
- ↑ a b B. Escudier, M. Gore. Axitinib for the management of metastatic renal cell carcinoma. „Drugs R D”. 11 (2), s. 113–126, 2011. DOI: 10.2165/11591240-000000000-00000. PMID: 21679004.
- ↑ a b R.J. Kelly, O. Rixe. Axitinib-a selective inhibitor of the vascular endothelial growth factor (VEGF) receptor. „Target Oncol”. 4 (4), s. 297–305, 2009. DOI: 10.1007/s11523-009-0126-9. PMID: 19876699.
- ↑ a b D.H. Kong, M.R. Kim, J.H. Jang, H.J. Na i inni. A Review of Anti-Angiogenic Targets for Monoclonal Antibody Cancer Therapy. „Int J Mol Sci”. 18 (8), 2017. DOI: 10.3390/ijms18081786. PMID: 28817103.
- ↑ K.J. Gotink, H.M. Verheul. Anti-angiogenic tyrosine kinase inhibitors: what is their mechanism of action?. „Angiogenesis”. 13 (1), s. 1–14, 2010. DOI: 10.1007/s10456-009-9160-6. PMID: 20012482.
- ↑ a b Zuzanna Synowiec, Anna Jabłecka. Co wiemy na temat farmakokinetyki i interakcji aksytynibu oraz ich wpływu na skuteczność leczenia raka nerkowokomórkowego?. „Farmacja Współczesna”, 2016.
- ↑ Szczylik, Escudier i Camillo 2017 ↓, s. 449.
- ↑ Szczylik, Escudier i Camillo 2017 ↓, s. 451.
- ↑ a b c d e f g h Urząd Rejestracji Produktów Leczniczych, Charakterystyka produktu leczniczego [dostęp 2018-08-15] [zarchiwizowane z adresu 2018-08-15].
- ↑ a b c d e f g A. Bellesoeur, E. Carton, J. Alexandre, F. Goldwasser i inni. Axitinib in the treatment of renal cell carcinoma: design, development, and place in therapy. „Drug Des Devel Ther”. 11, s. 2801–2811, 2017. DOI: 10.2147/DDDT.S109640. PMID: 29033542.
- ↑ O. Rixe, R.M. Bukowski, M.D. Michaelson, G. Wilding i inni. Axitinib treatment in patients with cytokine-refractory metastatic renal-cell cancer: a phase II study. „Lancet Oncol”. 8 (11), s. 975–984, 2007. DOI: 10.1016/S1470-2045(07)70285-1. PMID: 17959415.
- ↑ B.I. Rini, G. Wilding, G. Hudes, W.M. Stadler i inni. Phase II study of axitinib in sorafenib-refractory metastatic renal cell carcinoma. „J Clin Oncol”. 27 (27), s. 4462–4468, 2009. DOI: 10.1200/JCO.2008.21.7034. PMID: 19652060.
- ↑ Szczylik, Escudier i Camillo 2017 ↓, s. 461.
- ↑ B.I. Rini, B. Melichar, T. Ueda, V. Grünwald i inni. Axitinib with or without dose titration for first-line metastatic renal-cell carcinoma: a randomised double-blind phase 2 trial. „Lancet Oncol”. 14 (12), s. 1233–1242, 2013. DOI: 10.1016/S1470-2045(13)70464-9. PMID: 24140184.
- ↑ B.I. Rini, Y. Tomita, B. Melichar, T. Ueda i inni. Overall Survival Analysis From a Randomized Phase II Study of Axitinib With or Without Dose Titration in First-Line Metastatic Renal Cell Carcinoma. „Clin Genitourin Cancer”. 14 (6), s. 499–503, 2016. DOI: 10.1016/j.clgc.2016.04.005. PMID: 27236772.
- ↑ a b c Szczylik, Escudier i Camillo 2017 ↓, s. 464.
- ↑ R.J. Motzer, B. Escudier, P. Tomczak, T.E. Hutson i inni. Axitinib versus sorafenib as second-line treatment for advanced renal cell carcinoma: overall survival analysis and updated results from a randomised phase 3 trial. „Lancet Oncol”. 14 (6), s. 552–562, 2013. DOI: 10.1016/S1470-2045(13)70093-7. PMID: 23598172.
- ↑ B. Ljungberg i inni, EAU Guidelines on Renal Cell Carcinoma, 2018.
- ↑ T.E. Hutson, V. Lesovoy, S. Al-Shukri, V.P. Stus i inni. Axitinib versus sorafenib as first-line therapy in patients with metastatic renal-cell carcinoma: a randomised open-label phase 3 trial. „Lancet Oncol”. 14 (13), s. 1287–1294, 2013. DOI: 10.1016/S1470-2045(13)70465-0. PMID: 24206640.
- ↑ T.E. Hutson, S. Al-Shukri, V.P. Stus, O.N. Lipatov i inni. Axitinib Versus Sorafenib in First-Line Metastatic Renal Cell Carcinoma: Overall Survival From a Randomized Phase III Trial. „Clin Genitourin Cancer”. 15 (1), s. 72–76, 2017. DOI: 10.1016/j.clgc.2016.05.008. PMID: 27498023.
Bibliografia[edytuj | edytuj kod]
- Cezary Szczylik, Bernard Escudier, Camillo Porty: Rak nerki. Współczesna diagnostyka i terapia. Termedia, 2017. ISBN 978-83-7988-185-7.
