CD28

Z Wikipedii, wolnej encyklopedii
Skocz do: nawigacji, wyszukiwania
Model trójwymiarowy ludzkiego białka CD28 na podstawie struktury krystalicznej

CD28 (ang. cluster of differentiation 28, synonim: Tp44) – białko występujące na powierzchni limfocytów T, odpowiedzialne za dostarczenie silnego sygnału kostymulującego, wymaganego do pełnej aktywacji limfocytu[1]. CD28 występuje także na komórkach plazmatycznych, gdzie pełni funkcję negatywnego regulatora produkcji przeciwciał w warunkach homeostazy i aktywatora w warunkach zapalnych[2]. Ligandami dla CD28 są cząsteczki CD80 i CD86, występujące na komórkach prezentujących antygen. Poziom CD80/CD86 podnosi się w trakcie zakażenia, co skutkuje pobudzeniem limfocytów T na drodze interakcji z CD28 i rozwojem swoistej odpowiedzi odpornościowej[3]. Sygnał kostymulujący może być wysyłany również po związaniu cząsteczki B7-H2[4]. U człowieka gen kodujący białko CD28 znajduje się na chromosomie 2 w lokacji 2q33[5].

Struktura[edytuj | edytuj kod]

Struktura krystaliczna rozpuszczalnej formy CD28 została opisana w roku 2005. Badania te wskazują, że zewnątrzkomórkowy fragment CD28 wykazuje budowę charakterystyczną dla nadrodziny immunoglobulin[6].

Transdukcja sygnału i funkcja[edytuj | edytuj kod]

Wiązanie CD28 z CD80/CD86 zapoczątkowuje kilka szlaków sygnałowych, które wzmacniają sygnał biegnący od kompleksu TCR/CD3. Są to następujące kaskady sygnałowe:

Efektem pobudzenia szlaków sygnałowych zależnych od CD28 w limfocytach T jest ich aktywacja, co skutkuje zwiększonym tempem proliferacji[10] oraz mniejszą podatnością na apoptozę poprzez ekspresję anty-apoptotycznego białka Bcl-xL[18]. Zjawiska te są częściowo powiązane ze zwiększoną ekspresją IL-2, cytokiny odpowiedzialnej za proliferację i podtrzymywanie przy życiu limfocytów T[10][19]. Ponadto sygnał od CD28 indukuje zwiększone pobieranie glukozy, co zwiększa wydajność energetyczną procesów metabolicznych limfocytów T i pozwala na szybszą proliferację oraz produkcję cytokin i innych czynników pośredniczących w odpowiedzi odpornościowej[10]. Szlaki inicjowane przez CD28 mogą także regulować różnicowanie limfocytów T w poszczególne linie np. poprzez hamowanie wytwarzania komórek Th17[20] oraz – w zależności od równowagi pomiędzy poszczególnymi szlakami – generowanie lub hamowanie wytwarzania limfocytów Treg.

Ważną funkcją CD28 jest wzbudzenie w limfocytach T ekspresji cząsteczki CTLA-4, która ma zdolność do hamowania sygnału CD28. Jest to mechanizm sprzężenia zwrotnego ujemnego: początkowo CD28 wysyła sygnały aktywujące, co doprowadza do rozwoju swoistej odpowiedzi odpornościowej, jednak po kilku dniach pojawia się CTLA4, które ją hamuje. Jest to jedno ze zjawisk, które nie pozwalają na nadmierne pobudzenie limfocytów T, którego mogłoby w tej sytuacji doprowadzić do niekontrolowanego, szkodliwego procesu zapalnego[21].

Znaczenie kliniczne[edytuj | edytuj kod]

Ze względu na kluczową rolę CD28 w procesie aktywacji limfocytów T, obecność lub brak CD28 ma znaczenie w niektórych chorobach. Przykładowo w przypadku czerniaka dochodzi do wytwarzania przeciwciał blokujących funkcję CD28[22], polimorfizm genu CD28 jest związany z ryzykiem zachorowania na raka piersi[23] i raka płuc[24], zaś niższa ekspresja CD28 jest stwierdzana na limfocytach T u pacjentek z rakiem szyjki macicy w porównaniu ze zdrowymi kobietami[25]. Zjawiska te prowadzą do zahamowania aktywacji limfocytów T i ograniczonej odpowiedzi przeciwnowotworowej. Z kolei w niektórych chorobach o podłożu zapalnym, jak np. reumatoidalnym zapaleniu stawów[26][27], aktywacja poprzez CD28 jest związana z zapadalnością na daną chorobę lub jej silniejszym przebiegiem. Także niektóre superantygeny bateryjne pobudzają komórki układu odpornościowego za pośrednictwem CD28, co może doprowadzić do wstrząsu septycznego[28].

Właściwości aktywujące CD28 próbowano wykorzystać opracowując lek o roboczej nazwie TGN1412, będący silnym agonistycznym przeciwciałem wiążącym się z CD28. Mimo że w pierwszych próbach laboratoryjnych uzyskano obiecujące efekty, jego zastosowanie w próbach klinicznych doprowadziło do burzy cytokinowej już po kilku godzinach i ciężkiej niewydolności wielonarządowej u 6 ochotników[29].

Przypisy[edytuj | edytuj kod]

  1. NK. Damle, LV. Doyle, LS. Grosmaire, JA. Ledbetter. Differential regulatory signals delivered by antibody binding to the CD28 (Tp44) molecule during the activation of human T lymphocytes. „J Immunol”. 140 (6), s. 1753-1761, 1988. PMID 2964482. 
  2. MN. Njau, J. Jacob. The CD28/B7 pathway: a novel regulator of plasma cell function. „Adv Exp Med Biol”. 785, s. 67-75, 2013. doi:10.1007/978-1-4614-6217-0_8. PMID 23456839. 
  3. M. Collins, V. Ling, BM. Carreno. The B7 family of immune-regulatory ligands. „Genome Biol”. 6 (6), s. 223, 2005. doi:10.1186/gb-2005-6-6-223. PMID 15960813. 
  4. S. Yao, Y. Zhu, G. Zhu, M. Augustine i inni. B7-h2 is a costimulatory ligand for CD28 in human. „Immunity”. 34 (5), s. 729-740, 2011. doi:10.1016/j.immuni.2011.03.014. PMID 21530327. 
  5. CD28 molecule (Homo sapiens). National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine. [dostęp 2013-09-27].
  6. EJ. Evans, RM. Esnouf, R. Manso-Sancho, RJ. Gilbert i inni. Crystal structure of a soluble CD28-Fab complex. „Nat Immunol”. 6 (3), s. 271-279, 2005. doi:10.1038/ni1170. PMID 15696168. 
  7. KA. Frauwirth, JL. Riley, MH. Harris, RV. Parry i inni. The CD28 signaling pathway regulates glucose metabolism. „Immunity”. 16 (6), s. 769-777, 2002. PMID 12121659. 
  8. LP. Kane, PG. Andres, KC. Howland, AK. Abbas i inni. Akt provides the CD28 costimulatory signal for up-regulation of IL-2 and IFN-gamma but not TH2 cytokines. „Nat Immunol”. 2 (1), s. 37-44, 2001. doi:10.1038/83144. PMID 11135576. 
  9. S. Colombetti, V. Basso, DL. Mueller, A. Mondino. Prolonged TCR/CD28 engagement drives IL-2-independent T cell clonal expansion through signaling mediated by the mammalian target of rapamycin. „J Immunol”. 176 (5), s. 2730-2738, 2006. PMID 16493028. 
  10. 10,0 10,1 10,2 10,3 10,4 PS. Linsley, W. Brady, L. Grosmaire, A. Aruffo i inni. Binding of the B cell activation antigen B7 to CD28 costimulates T cell proliferation and interleukin 2 mRNA accumulation. „J Exp Med”. 173 (3), s. 721-730, 1991. PMID 1847722. 
  11. OV. Efimova, TW. Kelley. Induction of granzyme B expression in T-cell receptor/CD28-stimulated human regulatory T cells is suppressed by inhibitors of the PI3K-mTOR pathway. „BMC Immunol”. 10, s. 59, 2009. doi:10.1186/1471-2172-10-59. PMID 19930596. 
  12. R. Tomasoni, V. Basso, K. Pilipow, G. Sitia i inni. Rapamycin-sensitive signals control TCR/CD28-driven Ifng, Il4 and Foxp3 transcription and promoter region methylation. „Eur J Immunol”. 41 (7), s. 2086-2096, 2011. doi:10.1002/eji.201041130. PMID 21480212. 
  13. K. Takeda, Y. Harada, R. Watanabe, Y. Inutake i inni. CD28 stimulation triggers NF-kappaB activation through the CARMA1-PKCtheta-Grb2/Gads axis. „Int Immunol”. 20 (12), s. 1507-1515, 2008. doi:10.1093/intimm/dxn108. PMID 18829987. 
  14. SB. Maggirwar, EW. Harhaj, SC. Sun. Regulation of the interleukin-2 CD28-responsive element by NF-ATp and various NF-kappaB/Rel transcription factors. „Mol Cell Biol”. 17 (5), s. 2605-2614, 1997. PMID 9111330. 
  15. KB. Vang, J. Yang, AJ. Pagán, LX. Li i inni. Cutting edge: CD28 and c-Rel-dependent pathways initiate regulatory T cell development. „J Immunol”. 184 (8), s. 4074-4077, 2010. doi:10.4049/jimmunol.0903933. PMID 20228198. 
  16. M. Soligo, C. Camperio, S. Caristi, C. Scottà i inni. CD28 costimulation regulates FOXP3 in a RelA/NF-κB-dependent mechanism. „Eur J Immunol”. 41 (2), s. 503-513, 2011. doi:10.1002/eji.201040712. PMID 21268019. 
  17. M. Muscolini, C. Camperio, C. Capuano, S. Caristi i inni. Phosphatidylinositol 4-phosphate 5-kinase α activation critically contributes to CD28-dependent signaling responses. „J Immunol”. 190 (10), s. 5279-5286, 2013. doi:10.4049/jimmunol.1203157. PMID 23589613. 
  18. LH. Boise, AJ. Minn, PJ. Noel, CH. June i inni. CD28 costimulation can promote T cell survival by enhancing the expression of Bcl-XL. „Immunity”. 3 (1), s. 87-98, 1995. PMID 7621 (PIP5K080. 
  19. JC. Ribot, A. Debarros, L. Mancio-Silva, A. Pamplona i inni. B7-CD28 costimulatory signals control the survival and proliferation of murine and human γδ T cells via IL-2 production. „J Immunol”. 189 (3), s. 1202-1208, 2012. doi:10.4049/jimmunol.1200268. PMID 22732586. 
  20. S. Bouguermouh, G. Fortin, N. Baba, M. Rubio i inni. CD28 co-stimulation down regulates Th17 development. „PLoS One”. 4 (3), s. e5087, 2009. doi:10.1371/journal.pone.0005087. PMID 19333372. 
  21. J. Romo-Tena, D. Gómez-Martín, J. Alcocer-Varela. CTLA-4 and autoimmunity: New insights into the dual regulator of tolerance. „Autoimmun Rev”, 2013. doi:10.1016/j.autrev.2013.07.002. PMID 23851140. 
  22. R. Körner, KD. Preuss, N. Fadle, D. Madjidi i inni. Serum antibodies against CD28-- a new potential marker of dismal prognosis in melanoma patients. „PLoS One”. 8 (3), s. e58087, 2013. doi:10.1371/journal.pone.0058087. PMID 23483974. 
  23. S. Chen, Q. Zhang, L. Shen, Y. Liu i inni. Investigation of CD28 gene polymorphisms in patients with sporadic breast cancer in a Chinese Han population in Northeast China. „PLoS One”. 7 (10), s. e48031, 2012. doi:10.1371/journal.pone.0048031. PMID 23133541. 
  24. L. Karabon, E. Pawlak, A. Tomkiewicz, A. Jedynak i inni. CTLA-4, CD28, and ICOS gene polymorphism associations with non-small-cell lung cancer. „Hum Immunol”. 72 (10), s. 947-954, 2011. doi:10.1016/j.humimm.2011.05.010. PMID 21669243. 
  25. A. Kosmaczewska, D. Bocko, L. Ciszak, I. Wlodarska-Polinska i inni. Dysregulated expression of both the costimulatory CD28 and inhibitory CTLA-4 molecules in PB T cells of advanced cervical cancer patients suggests systemic immunosuppression related to disease progression. „Pathol Oncol Res”. 18 (2), s. 479-489, 2012. doi:10.1007/s12253-011-9471-y. PMID 22094905. 
  26. IY. Ledezma-Lozano, JJ. Padilla-Martínez, SD. Leyva-Torres, I. Parra-Rojas i inni. Association of CD28 IVS3 +17T/C polymorphism with soluble CD28 in rheumatoid arthritis. „Dis Markers”. 30 (1), s. 25-29, 2011. doi:10.3233/DMA-2011-0760. PMID 21508506. 
  27. YO. Kim, HJ. Kim, SK. Kim, JH. Chung i inni. Association of the CD28/CTLA4/ICOS polymorphisms with susceptibility to rheumatoid arthritis. „Clin Chem Lab Med”. 48 (3), s. 345-353, 2010. doi:10.1515/CCLM.2010.074. PMID 20113255. 
  28. G. Arad, R. Levy, I. Nasie, D. Hillman i inni. Binding of superantigen toxins into the CD28 homodimer interface is essential for induction of cytokine genes that mediate lethal shock. „PLoS Biol”. 9 (9), s. e1001149, 2011. doi:10.1371/journal.pbio.1001149. PMID 21931534. 
  29. G. Suntharalingam, MR. Perry, S. Ward, SJ. Brett i inni. Cytokine storm in a phase 1 trial of the anti-CD28 monoclonal antibody TGN1412. „N Engl J Med”. 355 (10), s. 1018-1028, 2006. doi:10.1056/NEJMoa063842. PMID 16908486.