Artykuł na medal

Choroba Hirschsprunga

Z Wikipedii, wolnej encyklopedii
Skocz do: nawigacja, szukaj
Choroba Hirschsprunga
morbus Hirschsprung
Obraz śluzówki jelita w badaniu histochemicznym u pacjenta z chorobą Hirschsprunga
Obraz śluzówki jelita w badaniu histochemicznym u pacjenta z chorobą Hirschsprunga
ICD-10 Q43.1

Choroba Hirschsprunga (łac. morbus Hirschsprung, ang. Hirschsprung’s disease, aganglionic megacolon, HSCR) – rzadkie, wrodzone schorzenie unerwienia jelita, uwarunkowane genetycznie, o wieloczynnikowym, zarówno dominującym, jak i recesywnym sposobie dziedziczenia i zmiennej ekspresji. Jego istotą jest brak śródściennych zwojów nerwowych w dystalnym odcinku jelita grubego, rzadziej odcinek bezzwojowy jest dłuższy. Objawy choroby są zmienne; w obrazie klinicznym dominują zaparcia. Choroba Hirschsprunga jest częstą przyczyną niedrożności przewodu pokarmowego u noworodków. Od przedstawienia przez Haralda Hirschsprunga pierwszego opisu choroby w 1888 roku wysunięto kilka hipotez dotyczących patogenezy choroby, a w ostatnich latach zaczęto poznawać jej złożone podłoże molekularne. Techniki operacyjne wprowadzone w połowie XX wieku są ciągle udoskonalane, co przekłada się na rosnącą przeżywalność dzieci z tą chorobą i poprawienie jakości ich życia w dorosłości.

Historia[edytuj]

Klasyczny opis choroby jest autorstwa duńskiego pediatry Haralda Hirschsprunga, który opisał ją w 1888 roku u dwóch niespokrewnionych chłopców zmarłych z powodu przewlekłych zaparć[1][2]. Za pierwotną przyczynę choroby uznał on (błędnie) poszerzenie odcinka okrężnicy. Innymi, którzy poczynili pierwsze obserwacje nad naturą choroby, byli duński anatom i botanik Frederik Ruysch (1638–1731), rosyjski higienista Nikołaj Fiodorowicz Galant (1893-?) i włoski pediatra Giuseppe Mya (1857–1911). Opisy przypadków wrodzonego idiopatycznego poszerzenia okrężnicy znaleziono również w pośmiertnie wydanym dziele Caleba Hilliera Parry'ego (1755–1822)[3]. Faktyczną etiologię wady wyjaśniły prace Zuelzera i Wilsona, Whitehouse’a i Kernohana[4] oraz Orvara Swensona i wsp.[5]. Już w 1906 roku pojawiły się sugestie dotyczące genetycznego podłoża choroby. W 1948 roku pierwszą chirurgiczną technikę leczenia choroby zaproponowali Swenson i Bill[6]; w 1956 roku Bernard Duhamel wprowadził swoją metodę[7], a pierwsze operacje sposobem Rehbeina zostały opisane w 1959 roku[8]. Technikę Soave wprowadzono w 1963 roku[9]. Meier-Ruge i wsp. w 1972 roku zaproponowali łatwą i czułą metodę diagnostyczną polegającą na barwieniu bioptatów jelita na obecność acetylocholinoesterazy[10], która zmodyfikowana stosowana jest do dziś. W 1973 roku Bolande wprowadził termin neurokristopatii na określenie grupy chorób spowodowanych zaburzeniem migracji neuroblastów z grzebieni nerwowych, do której to grupy należy choroba Hirschsprunga[11]. Przeżywanie pacjentów z tą chorobą pozwoliło dowieść rodzinnego występowania choroby w latach 60[12]. Ostatnie lata przyniosły szereg odkryć dotyczących genetycznego podłoża i patogenezy choroby, a także udoskonalenie technik jej diagnostyki i leczenia[13].

Etiologia[edytuj]

W chorobie Hirschsprunga stwierdza się brak komórek zwojowych w obrębie zwojów śródmięśniowych (Auerbacha) i podśluzówkowych (Meissnera), oraz neuronów pośredniczących w odcinku dalszej części jelita grubego. Według jednej hipotezy, przyczyną tego stanu jest zaburzenie migracji neuroblastów z grzebienia nerwowego pierwotnej cewy nerwowej, które normalnie wywędrowują z okolicy gardłowej pierwotnej cewy w kierunku doogonowym we wczesnych etapach rozwoju zarodkowego, by osiągnąć dystalny odcinek odbytnicy około 12. tygodnia życia płodowego.

Inna hipoteza głosi, że neuroblasty osiągają odcinek jelita, ale nieprawidłowo się różnicują na skutek zmian mikrośrodowiska przestrzeni pozakomórkowej[14]. Postulowano również autoimmunologiczny mechanizm zniszczenia komórek zwojowych w okresie płodowym, czego potwierdzeniem miałby być podwyższony poziom ekspresji antygenów zgodności tkankowej klasy II w bezzwojowym odcinku jelita[15].

Patofizjologia[edytuj]

Nieprawidłowe unerwienie sprawia, że fala perystaltyczna nie jest przewodzona i odcinek bezzwojowy jest w stanie permanentnego skurczu. Jest to przyczyną niedrożności, objawiającej się klinicznie. Przypuszczalną przyczyną spastyczności odcinka bezzwojowego jest hiperplazja włókien cholinergicznych i adrenergicznych w ścianie jelita powodująca lokalne zwiększenie aktywności acetylocholinoesterazy; być może odpowiada za nią brak lub zmniejszony poziom białek syntaksyn i synaptogamin produkowanych przez neurony i wpływających na neurotransmisję, albo zmniejszony poziom neuroprzekaźników, przede wszystkim VIP, substancji P, enkefalin i tlenku azotu[16].

Patogeneza i genetyka molekularna[edytuj]

Do tej pory zidentyfikowano co najmniej osiem genów zaangażowanych w patogenezę choroby Hirschsprunga u ludzi. Są to protoonkogen RET, gen glejopochodnego czynnika wzrostu nerwów (GDNF), gen neurturyny (NTN), gen receptora endoteliny B (EDNRB), gen endoteliny 3 (EDN3), gen konwertazy endoteliny 1 (ECE1), geny SOX10 i SIP1.

Gen OMIM Locus Typ dziedziczenia Fenotyp u mutantów Częstość mutacji u heterozygot Gen mysi Naturalne mutanty Efekt knock-outu
RET OMIM*164761 10q11.2 AD HSCR 50% rodzinnych

15% sporadycznych

Ret - Megacolon długiego odcinka, agenezja nerki
GDNF OMIM*600837 5p13 AD HSCR 5 przypadków Gdnf - Megacolon długiego odcinka, agenezja nerki
NTN OMIM*602018 19p13 AD HSCR 1 przypadek Ntn -
SOX10 OMIM*602229 22q13 AD WS4 - Sox10 dom (AD) Megacolon długiego odcinka, cętkowana sierść
EDNRB OMIM*131244 13q22 AR/ AD WS4/ HSCR 5% Ednrb s’(AR) Megacolon krótkiego odcinka, cętkowana sierść
EDN3 OMIM*131242 20q13 AR/ AD WS4/ HSCR <5% Edn3 ls (AR) Megacolon krótkiego odcinka, cętkowana sierść
ECE1 OMIM*600423 1p36 AD HSCR 1 przypadek Ece1 - Megacolon krótkiego odcinka, cętkowana sierść, wady czaszkowo-twarzowe
SIP1 OMIM*605802 2q22 Sporadyczne HSCR, opóźnienie umysłowe, dysmorfia twarzy 6 przypadków Sip1 - -

Dziedziczenie wielogenowe[edytuj]

Uważa się obecnie, że schorzenie jest genetycznie heterogenne, a za ujawnienie się kliniczne HSCR może odpowiadać mutacja w tylko jednym z genów: RET, EDBRB, EDN3, ECE1 i SIP1. Wydaje się jednak, że kluczową rolę w izolowanej chorobie Hirschsprunga odgrywa gen RET w locus 10q11.2, a liczne inne geny mogą modyfikować jego ekspresję. Bodźcem do badań sprzężenia choroby z tym locus były obserwacje przypadków całkowitej aganglionozy okrężnicy u pacjentów z delecją interstycjalną prążka 10q11.2[17]. Związek choroby z locus 21q22 został zaproponowany, gdy zaobserwowano wysoką częstość choroby u pacjentów z zespołem Downa; sugerowano, że nadekspresja genów tego locus odpowiada za patogenezę choroby[18]. Mutacje w innych loci znaleziono do tej pory jedynie u trzech pacjentów z zespołem Downa (loci genów RET, EDNRB i GDNF)[19][20]. Obserwacje nad nieprzypadkowymi asocjacjami między klinicznym obrazem choroby, genem RET i locus 21q22 w populacji Menonitów wzmacniają raczej hipotezę o wielogenowym dziedziczeniu choroby i kumulatywnym efekcie licznych mutacji. Analiza sprzężeń u 12 rodzin z chorobą Hirschsprunga, z których w każdej przynajmniej trzech członków rodziny było dotkniętych przez chorobę, wykazała sprzężenie z locus genu RET u wszystkich rodzin poza jedną[21]. Badania molekularne ujawniły obecność mutacji nonsens lub missens w wysoce konserwatywnej części genu u sześciu rodzin, mutacje miejsca splicingowego u dwóch, i warianty sekwencji niekodujących u trzech rodzin. Sprzężenie z nowym locus 9q31 wykazano tylko u rodzin bez mutacji genu RET albo z mutacjami hipomorficznymi. Wydaje się więc, że ciężkie mutacje RET mogą prowadzić do ekspresji choroby w mechanizmie haploinsuficjencji genu, podczas gdy hipomorficzne mutacje RET wymagają udziału innych genów, by ujawnić się klinicznie.

W innym badaniu przebadano 49 rodzin, w których probant miał postać S-HSCR choroby. Wykazano, że jedynie trzy loci były jednocześnie potrzebne i niezbędne do określenia częstości i ryzyka choroby u potomstwa probantów: 3p21, 10q11, i 19q12. Dowiedziono również, ze najlepszym modelem choroby jest heterozygotyczność w obrębie wszystkich trzech loci. Analiza markerów genetycznych wykazała, że zdecydowana większość wad była zapoczątkowaną mutacją w locus RET, przy czym 78% alleli RET było pochodzenia matczynego, co wyjaśniałoby statystyczne różnice w płci dotkniętych chorobą dzieci probantów. Potwierdzono też sprzężenie choroby z locus 9q31 u tych pacjentów, u których nie wykazano mutacji w genie RET lub też stwierdzona mutacja miała hipomorficzny charakter.

Epidemiologia[edytuj]

Częstość choroby szacuje się na około 1:5.000 żywych urodzeń[12]. Wydaje się, że różni się ona w różnych grupach etnicznych: najwyższa jest u Azjatów (2,8:10.000), mniejsza u Afroamerykanów (2,1:10.000 i najniższa u białych (1,5:10.000)[22]. Choroba występuje częściej u płci męskiej, stosunek chorych chłopców do dziewczynek wynosi około 4:1[23]. Stosunek ten jest zdecydowanie wyższy wśród przypadków S-HSCR[12][13][22].

Choroba Hirschsprunga występuje rodzinnie w około 3,6-7,8% przypadków. Określenie sposobu dziedziczenia stało się możliwe stosunkowo niedawno, w związku z postępem w leczeniu chirurgicznym wady i zwiększeniem przeżywalności pacjentów, z których większość osiąga wiek rozrodczy. Pierwsze obserwacje sugerowały autosomalnie dominujący sposób dziedziczenia z niepełną penetracją dla aganglionozy długoodcinkowej i autosomalny recesywny z niską penetracją dla postaci krótkoodcinkowej[12].

Porównanie długoodcinkowej i krótkoodcinkowej postaci choroby Hirschsprunga
Kryterium L-HSCR S-HSCR
Płeć (M:K) 1,75:1 5,5:1
Częstość 19% 81%
Dziedziczenie Dominujące Złożone albo recesywne
Penetracja (M:K) 52%:40% 17%:4%
Ryzyko u potomstwa (M:K) 17%:13%
33%:9%
5%:1%
5%:3%

Wady towarzyszące[edytuj]

W około 30% przypadków choroba Hirschsprunga występuje jako składowa zespołów wad wrodzonych, w 70% jest wadą izolowaną[13]. Inne wady wrodzone spotyka się w 18% przypadków choroby Hirschsprunga[13]. Najczęściej zespoły wad, w których obrazie klinicznym stwierdza się chorobę Hirschsprunga, są spowodowane aberracjami chromosomalnymi; nieprawidłowy kariotyp stwierdza się u 12% pacjentów, a najczęstszą przyczyną jest trisomia 21 (zespół Downa). Zespół Downa jest rozpoznawany u 2 do 10% pacjentów z potwierdzoną chorobą Hirschsprunga[12][13][24][25][26][27]. Dla przypadków występujących z trisomią 21 charakterystyczna jest znacznie wyższa prewalencja choroby u mężczyzn (M:K 5,5-10,5) i przewaga postaci z krótkim segmentem (S-HSCR). Pozostałe zespoły wad są albo dziedziczonymi jednogenowo chorobami albo zespołami o nieustalonej dotąd etiologii; choroba Hirschsprunga występuje w ich obrazie klinicznym z różną częstością. Większość wad towarzyszących występuje w przypadkach rodzinnych choroby Hirschsprunga niż w postaci izolowanej (39% vs 21%), co sugeruje udział zespołów o dziedziczeniu mendlowskim[27].

Zespoły wad w których obrazie klinicznym może występować choroba Hirschsprunga (według Scrivera[28])
I. Aberracje chromosomowe
Trisomia 21[12][22][24][25][26][27]

Zespół delecji 10q11[17][29]
Zespół delecji 13q22[30][31][32]
Zespół delecji 2q22-q23 ([33][34][35][36]
Zespół delecji 17q21
Zespół duplikacji 17q21-q23
Zespół kociego oka
Zespół DiGeorge’a
Zespół mozaikowatości trisomii 8
Zespół Klinefeltera
Zespół częściowej duplikacji 2q
Zespół tetrasomii 9p
Zespół delecji 20p

II. Plejotropowe zespoły neurokristopatii
Zespół Shaha-Waardenburga (OMIM#277580)

Zespół głuchoty, ślepoty i hipopigmentacji Jemenitów (OMIM#601706)
Zespół BADS (OMIM 227010)[37]
Piebaldyzm (OMIM#172800)
Zespół wrodzonej ośrodkowej hipowentylacji z chorobą Hirschsprunga (zespół Haddada, OMIM#209880)[21][38][39][40][41]
Zespół gruczolakowatości wewnątrzwydzielniczej 2A (OMIM#171400)[42][43][44][45][46][47][48][49]
Zespół Rileya i Daya (zespół rodzinnej dysautonomii, OMIM#223900)

III. Zespoły z chorobą Hirschsprunga występującą obowiązkowo
Zespół Mowata-Wilsona (OMIM#235730)

Zespół Goldberga-Shprintzena (OMIM#609460)[50]
Choroba Hirschsprunga z polidaktylią, jednostronną agenezją nerki, hiperteloryzmem i wrodzoną głuchotą (OMIM 235740)[51]
Choroba Hirschsprunga z hipoplazją dystalnych paliczków i paznokci, oraz łagodnymi cechami dysmorficznymi (OMIM 235760)[52]
Choroba Hirschsprunga z polidaktylią pozaosiową i wadami przegrody międzykomorowej (OMIM 235750)[53]
Choroba Hirschsprunga z polidaktylią przedosiową, wadami serca i anomaliami krtani (OMIM 604211)[54]
Choroba Hirschsprunga z brachydaktylią typu D (OMIM 306980)[55]
Choroba Hirschsprunga z brachydaktylią, makrocefalią i wadami kręgów
Zespół BRESHEK (anomalie mózgu, opóźnienie umysłowe, dysplazja ektodermalna, malformacje kośćca, choroba Hirschsprunga, anomalie uszu/oczu i dysplazja nerek) (OMIM 300404)[56][57]
Dysplazja mezomeliczna typu Wernera[58]

IV. Zespoły z chorobą Hirschsprunga spotykaną okazjonalnie
Zespół Bardeta-Biedla (OMIM#209900)[59][60]

Zespół McKusicka-Kaufmana (OMIM#236700)[61]
Zespół Smitha-Lemliego-Opitza (OMIM#270400)[62]
Dysplazja przynasadowa McKusicka (OMIM#250250)[63]

V. Zespoły wad, w których obrazie klinicznym choroba Hirschsprunga występuje rzadko
Zespół wrodzonej dystrofii mięśniowej Fukuyamy (OMIM#253800)[64][65]

Zespół Claytona-Smitha (OMIM 258840)[66]
Zespół Kaplana (OMIM 304100)[67]
Zespół Okamoto (OMIM*308840)[68]

VI. Inne zespoły wad, z pojedynczymi przypadkami choroby Hirschsprunga
Zespół Pallistera-Hall (OMIM#146510)[69]

Zespół Frynsa (OMIM%229850)
Zespół Aarskoga (OMIM 100050)
Zespół Jeunego (OMIM%208500)
Dysplazja czołowo-nosowa (OMIM 136760)
Osteopetroza[70]
Zespół Goldenhara (OMIM%164210)
Zespół Lescha-Nyhana (OMIM*308000)
Zespół Rubinsteina-Taybiego (OMIM#180849)[71]
Zespół Toriello-Careya (OMIM%217980)
SEMDJL (dysplazja trzonowo-przynasadowa z wiotkością stawów, OMIM%271640)
Zespoły przetrwałych przewodów Müllera
Asplenia z wadami układu krwionośnego

Izolowane wady u pacjentów z chorobą Hirschsprunga[edytuj]

Wady spotykane u pacjentów z chorobą Hirschsprunga nie mają stałego wzoru występowania i dotyczą różnych układów: nerwowego, moczowo-płciowego, krwionośnego i innych. Ich częstość szacowana była w szerokich granicach od 5 do 30%[13]. Do wad występujących u pacjentów z chorobą Hirschsprunga częściej niż w ogóle populacji należą:

Opisywano też pojedyncze przypadki skojarzonych malformacji ośrodkowego układu nerwowego takich jak przepuklina oponowo-rdzeniowa[75].

Odnotowano rzadkie przypadki współwystępowania u pacjentów z chorobą Hirschsprunga guzów nowotworowych wywodzących się z grzebieni nerwowych typu neuroblastoma i ganglioneuroblastoma[76][77][78]; inne neurokristopatie które stwierdzano u pacjentów z chorobą Hirschsprunga to pheochromocytoma i rak rdzeniasty tarczycy (u pacjentów z MEN2A).

Klasyfikacja[edytuj]

Kryterium podziału choroby Hirschprunga jest długość odcinka bezzwojowego jelita. Wyróżnia się:

  1. postać klasyczną (krótkoodcinkową), choroba Hirschsprunga z krótkim segmentem bezzwojowym (S-HSCR) short segment HSCR
  2. postać długoodcinkową, choroba Hirschsprunga z długim segmentem bezzwojowym (L-HSCR), long segment HSCR
  3. postać subtotalną (odcinek bezzwojowy sięga do połowy poprzecznicy)
  4. całkowitą bezzwojowość jelita grubego (TCA, total colonic aganglionosis, zespół Zuelzera i Wilsona, Zuelzer-Wilson syndrome)[79][80][81]
  5. całkowitą bezzwojowość jelit (total intestinal aganglionosis) (bardzo rzadka)[79]
  6. postać ultrakrótką (bezzwojowy jest krótki odcinek w obrębie kanału odbytu powyżej linii zębatej) (ultra sort segment HSCR)[82]
  7. achalazję zwieracza wewnętrznego odbytu
  8. „zawieszoną” chorobę Hirschsprunga (ang. suspended HSCR, kategoria kontrowersyjna[13]).

Stosunkowo niedawno wyodrębniono grupę chorób określanych jako jelitowe dysplazje neuronalne (IND). Przyjęto, że choroba Hirschsprunga stanowi jedną z form nieprawidłowego unerwienia jelit, mogącą występować obok innych chorób z tej grupy lub osobno; na tej podstawie przedstawiono złożony podział uwzględniający różne postacie choroby:

  1. Aganglionozy
    • choroba Hirschsprunga, postać izolowana
    • choroba Hirschsprunga z jelitowa dysplazją neuronalną typu B (IND B)
    • całkowita bezzwojowość okrężnicy (TCA)
    • ultrakrótka postać choroby Hirschsprunga
    • neurogenna achalazja zwieracza wewnętrznego odbytu
  2. Hipoganglionozy
  3. Dysganglionozy

Objawy i przebieg[edytuj]

W 80-90% przypadków choroba manifestuje się klinicznie w okresie noworodkowym[13][22]. Dominującym objawem są zaparcia; typowo w pierwszych dniach po porodzie stwierdza się opóźnione (ponad 48 h od porodu) oddanie smółki, narastające wzdęcie brzucha i wymioty treścią jelitową i żółciową[83]. Z czasem rozwija się zapalenie jelit. Przebieg jest różnorodny i nie zawsze charakterystyczny. Z jednej strony całkowita niedrożność może wystąpić już w pierwszej dobie życia, a z drugiej strony epizody niedrożności, przewlekłe wzdęcia, wymioty i niechęć do ssania mogą prowadzić do rozpoznania dopiero później, w okresie niemowlęcym. W okresie noworodkowym występują naprzemienne epizody zaparć i biegunek; biegunki są wyrazem zapalenia jelita, będącego główną przyczyną zgonu pacjentów z chorobą Hirschsprunga. Rzadko choroba prezentuje się w nietypowy sposób, jako idiopatyczna perforacja kątnicy lub wyrostka robaczkowego[13].

Badanie przedmiotowe dziecka z chorobą Hirschsprunga ujawnia wzdęcie brzucha z opukowymi objawami bębnicy. W badaniu per rectum lekarz stwierdza pustą, sprawiającą wrażenie wąskiej bańkę odbytnicy i wzmożone napięcie zwieracza odbytu. Często zdarza się, że badanie per rectum prowokuje gwałtowne wypróżnienie z oddaniem dużej ilości gazów i stolca.

Rozpoznanie[edytuj]

Radiogramy jelita grubego po podaniu kontrastu wykazujące miejsce przejścia (plain abdominal radiograph transition zone, PARTZ) odcinka prawidłowo unerwionego w pozbawiony zwojów nerwowych. A. PARTZ na granicy esicy i odbytnicy B. PARTZ w środkowym odcinku esicy C. PARTZ w okrężnicy zstępującej D. Wlew kontrastowy wykazujący miejsce przejścia (contrast enema transition zone, CETZ) na granicy esicy i odbytnicy E. Wlew kontrastowy wykazujący CETZ w środkowym odcinku esicy F. Wlew kontrastowy wykazujący CETZ w okrężnicy zstępującej. Strzałki wskazują odpowiednie miejsca CETZ i PARTZ[84]

Rozpoznanie choroby opiera się na:

  • obrazie klinicznym
  • badaniu przedmiotowym
  • badaniach radiologicznych
  • manometrii odbytu
  • badaniu histopatologicznym.

Badanie radiologiczne[edytuj]

Przeglądowe zdjęcie rtg w pozycji wiszącej[edytuj]

Na zdjęciu stwierdza się charakterystyczny obraz rozdętych pętli jelitowych z poziomami płynu, typowy dla niskiej niedrożności przewodu pokarmowego. Niestale obserwuje się niewielka ilość gazu w bezzwojowym odcinku jelita. W przypadku perforacji obecne jest powietrze pod kopułą przepony.

Kontrastujący wlew doodbytniczy[edytuj]

Wlew stosuje się na nieczyszczone jelito; wcześniejsza lewatywa albo badanie per rectum utrudnia interpretację wyniku. Typowo środek kontrastowy uwidacznia wąski segment bezzwojowy i proksymalnie do niego poszerzony odcinek prawidłowy. Przeciwwskazaniem do tego badania jest obecność objawów stanu zapalnego jelita cienkiego i grubego.

Manometria odbytu[edytuj]

Badanie wykonuje się po ukończeniu 12 dni życia, ponieważ do tego czasu odruch relaksacyjny zwieracza zewnętrznego może być niewykształcony[85]. Brak zwiotczenia zwieracza lub paradoksalny wzrost napięcia w odpowiedzi na wzrost ciśnienia w bańce odbytnicy wskazuje na rozpoznanie choroby Hirschsprunga.

Badanie histopatologiczne[edytuj]

Obraz histopatologiczny choroby Hirschsprunga – ACHE-dodatnie włókna w lamina propria mucosae

Podstawą rozpoznania choroby jest wykazanie braku komórek śródściennych w ścianie jelita i obecność pogrubiałych włókien nerwowych. Najczęściej do pobrania bioptatu stosuje się biopsję aspiracyjną[86]. Zabieg nie wymaga znieczulenia ogólnego i jest stosunkowo bezpieczny; rzadkimi powikłaniami są krwotok i perforacja[87]. Klasycznie materiał histologiczny barwiono hematoksyliną i eozyną, ale badanie histochemiczne wykazujące zwiększenie aktywności acetylocholinoesterazy okazało się być patognomoniczne dla choroby Hirschsprunga, stąd jest obecnie złotym standardem w diagnostyce choroby.

Biopsją pobierane są fragmenty błony śluzowej odbytnicy wraz z podśluzówką w odległości 2, 3 i 4 lub 5 cm od linii zębatej. W przypadkach gdy wątpliwości budzi długość odcinka bezzwojowego, materiał do badania pobiera się laparoskopowo przy pomocy biopsji nadśluzówkowej[13]. Fragmenty śluzówki do oceny histopatologicznej pobiera się również śródoperacyjnie.

Różnicowanie[edytuj]

Diagnostyka różnicowa choroby Hirschsprunga powinna obejmować inne przyczyny zaparć u noworodków które nie oddały smółki[13]:

Leczenie[edytuj]

Początkowe doraźne postępowanie lecznicze u pacjenta z rozpoznana chorobą Hirschsprunga ma na celu odbarczenie przewodu pokarmowego i uniknięcie powikłań. Przy pełnoobjawowej niedrożności postępowanie polega na założeniu sondy do żołądka i odessaniu zalegającej treści, oraz wykonaniu oczyszczających wlewów do jelita grubego. Przy powtarzających się epizodach zaparć bez pełnoobjawowej niedrożności zaleca się powtarzanie lewatyw. Brak poprawy jest wskazaniem do leczenia operacyjnego.

Leczenie choroby Hirschsprunga polega na usunięciu bezzwojowego odcinka i wykonaniu zespolenia prawidłowo unerwionego odcinka proksymalnego do niego z pozostałym obwodowym odcinkiem odbytnicy lub odbytu. Klasycznymi metodami operacyjnymi są techniki Swensona, Duhamela, Soavego i Rehbeina, stosowane także w licznych modyfikacjach.

Do niedawna obowiązywał złoty standard leczenia, polegający na trzyetapowym działaniu: założeniu przetoki jelitowej, resekcji odcinka bezzwojowego i zamknięciu przetoki. Aktualnie preferuje się postępowanie jednoetapowe[88]. Czasową odbarczajacą przetokę jelitową stosuje się obecnie przede wszystkim w powikłanych przypadkach choroby. Przetoka zakładana jest na esicy, kilka centymetrów powyżej miejsca przeszkody, albo na prawej części poprzecznicy w przypadkach zajęcia odbytnicy i okrężnicy esowatej; w przypadkach z zajęciem całej okrężnicy przetoka zakładana jest na jelicie krętym.

Operacja sposobem Swensona[edytuj]

Technika polega na resekcji odcinka bezzwojowego przez wypreparowanie odbytnicy wzdłuż jej ściany od wysokości płaszczyzny miednicy mniejszej do wysokości zwieraczy. W drugim etapie operacji mobilizuje się prawidłowo unerwiony odcinek jelita grubego; w badaniu śródoperacyjnym ocenia się obecność prawidłowych zwojów nerwowych w jego ścianie. W kolejnym etapie chirurg wynicowuje odbytnicę przez kanał odbytniczy na zewnątrz i przecina jej przednią ścianę powyżej linii zębatej. Przez wykonaną linię cięcia na krocze chirurg sprowadza prawidłowo unerwiony odcinek jelita i wykonuje zespolenie „koniec do końca” pojedynczymi szwami. Odprowadzenie wykonanego zespolenia do środka kończy operację.

Operacja sposobem Duhamela (przezodbytnicze zespolenie zaodbytnicze, recto-anal and transanal pull-through)[edytuj]

Ideą metody jest pozostawienie odcinka zaotrzewnowego odbytnicy, co pozwala na zachowanie jej funkcji. Prawidłowy czynnościowo odcinek jelita grubego sprowadzany jest na okolice krocza z tyłu za odbytnicą przez zwieracz zewnętrzny odbytu. Następnie resekowany jest odcinek bezzwojowy jelita. Kolejnym etapem operacji jest poprzeczne przecięcie odbytnicy na wysokości załamka otrzewnej i wypreparowanie wzdłuż jej tylnej ściany kanału, schodzącego do wysokości kanału odbytniczego. Następnie chirurg wykonuje od strony krocza cięcie poprzeczne tylnej ściany odbytnicy (około 1 cm powyżej linii zębatej) i sprowadza przez utworzony otwór zdrowe jelito. W kolejnym etapie koniec jelita jest zespalany do boku odbytnicy, a ściany przylegających do siebie obu odcinków jelit są zespalane i rozcinane. Powstały końcowy odcinek jelita („neorectum”) składa się z przodu z bezzwojowego odcinka odbytnicy, a z tyłu z prawidłowo unerwionego jelita. W klasycznej metodzie Duhamela do zespolenia używano długich klemów miażdżących, obecnie stosuje się staplery.

Operacja Duhamela w modyfikacji Martina[edytuj]

Zasadniczą modyfikacją w tej technice jest zespalanie na długim odcinku jelita bezzwojowego z jelitem o prawidłowym unerwieniu[89].

Operacja sposobem Soavego[edytuj]

Technika Soavego polega na przeprowadzeniu przez światło bezzwojowego odcinka odbytnicy zdrowego jelita i ominięcie w ten sposób przeszkody, jaką jest nieczynny funkcjonalnie odcinek jelita. Ponadto usuwa się błonę śluzową bezzwojowego odcinka okrężnicy esowatej i esicy, tworząc mięśniowy „mankiet”. Chirurg przeprowadza następnie zdrowe jelito przez utworzony mankiet i wykonuje zespolenie na wysokości 0,5–1 cm powyżej linii grzebieniastej. Wykonywana często w modyfikacji Marksa[90].

Operacja sposobem Soavego w modyfikacji Boleya[edytuj]

W modyfikacji Boleya operacja jest przeprowadzana jednoetapowo, ponieważ zespolenie wykonywane jest bezpośrednio między sprowadzonym odcinkiem jelita a mankietem mięśniowym na wysokości kanału odbytu[91].

Operacja sposobem Rehbeina (przednia głęboka resekcja jelita grubego)[edytuj]

Technika operacyjna Rehbeina polega na usunięciu bezzwojowego odcinka jelita z dostępu brzusznego z pozostawieniem jego krótkiego (4–5 cm) fragmentu w przestrzeni zaotrzewnowej. Zespolenie wykonuje się od strony jamy brzusznej, ręcznie lub przy użyciu staplera.

Usunięcie odcinka bezzwojowego z dostępu przezodbytniczego (TAPT, entirely transanal endorectal pull through)[edytuj]

Technika ta wykorzystuje ideę metody Soavego i znajduje zastosowanie w leczeniu choroby Hirschsprunga obejmującej odbytnicę i esicę. Całość zabiegu wykonywana jest z dostępu przez kanał odbytu. Od strony odbytu około 0,5 cm powyżej linii zębatej chirurg przecina i wypreparowuje błonę śluzową odbytnicy, by następnie na wysokości około 8 cm przeciąć ścianę jelita otwierając je do jamy otrzewnej. Przecięcie naczyń odbytniczych umożliwia dalszą mobilizację esicy, do wysokości prawidłowo unerwionego odcinka. Zdrowy odcinek sprowadza się na krocze po podłużnym rozcięciu tylnej ściany mankietu mięśniowego, a następnie zespala ręcznie pojedynczymi szwami z błoną śluzową kanału odbytniczego. Zabieg może być wspomagany laparoskopowo.

Techniki wspomagane laparoskopowo[edytuj]

Przedstawiono modyfikacje technik operacyjnych z wykorzystaniem metod laparoskopowych: zabiegu sposobem Soavego (Georgeson i wsp., 1999), sposobem Duhamela[92] i sposobem Swensona[93][94].

Przecięcie zwieracza wewnętrznego odbytu (sphincterectomy)[edytuj]

Gdy bezzwojowy jest ultrakrótki segment jelita obejmujący praktycznie tylko zwieracz wewnętrzny, leczenie chirurgiczne wady polega na przecięciu podśluzówkowym zwieracza od strony kanału odbytu lub z dostępu krzyżowego.

Powikłania leczenia operacyjnego[edytuj]

Do najczęstszych powikłań zabiegów operacyjnych należą nieszczelność i zwężenie w miejscu zespolenia, oraz zakażenia[95]. Powikłaniami technicznymi są retrakcja jelita (w metodzie Soavego) i nieszczelność zespolenia (metody Duhamela, Swensona, Rehbeina). Wczesnymi powikłaniami pooperacyjnymi mogą być atonia pęcherza moczowego i czasowe nietrzymanie moczu. Powikłaniem nieszczelności w miejscu zespolenia i zakażenia jest z reguły zwężenie. Czynniki wpływające na wystąpienie niewydolności zespolenia jelitowego to:

  • napięcie w miejscu zespolenia
  • niedokrwienie
  • błędy techniczne przy szyciu ręcznym lub przy użyciu staplera.

Wyniki leczenia[edytuj]

Wyniki leczenia przy użyciu różnych technik operacyjnych trudno porównać ze względu na problematyczność ustalenia kryteriów oceny[88]. U około 90% pacjentów poddanych leczeniu operacyjnemu stolec będzie oddawany prawidłowo, mimo przejściowych zaburzeń defekacji w okresie dzieciństwa. Zaburzenia w oddawaniu stolca mogą mieć niekorzystny wpływ na rozwój psychofizyczny dziecka[96]. Dominującymi problemami po zabiegach są zaparcia i nietrzymanie stolca, występujące u około 1/3 pacjentów we wczesnym okresie pooperacyjnym. Pooperacyjne występowanie enterocolitis i biegunek wydaje się być najczęstsze u pacjentów operowanych metodą Soavego, a następnie u pacjentów leczonych metodą Duhamela[97]. U tych ostatnich stwierdza się też predyspozycję do zaparć, niecałkowitego opróżniania odbytnicy (poor emptying) i tworzenia kamieni kałowych. Późnym powikłaniem u pacjentów leczonych metodą Soavego jest prolaps śluzówki odbytnicy[98]. W metodzie Rehbeina najczęstszym powikłaniem są przewlekłe zaparcia (22,8%). Nie oszacowano do tej pory skali problemu jakim jest dysfunkcja seksualna[88]. Wśród zalet metody Soavego wymienia się niskie ryzyko uszkodzenia unerwienia miednicy mniejszej, co mogłoby teoretycznie skutkować nieotrzymaniem moczu, kału i dysfunkcją seksualną[99]. Cześć autorów uważa te obawy za bezpodstawne[100]. Konieczność całkowitej reoperacji nie jest rzadka[101][102][103]. Śmiertelność pooperacyjna od lat 80. utrzymuje się na poziomie poniżej 6% i jest związana zarówno z powikłaniami wczesnymi jak i z towarzyszącymi wadami[104]. Według niektórych prac śmiertelność pooperacyjna w zabiegach sposobem Swensona wynosiła 2,5%, a nawet 1,25%[100]. W grupie pacjentów leczonych na przestrzeni dwudziestu lat sposobem Soavego śmiertelność wynosiła 4,5%[105], a w grupie 260 pacjentów leczonych sposobem Duhamela 6,2%[106]. Wciąż jednak za ryzykowne uważa się leczenie całkowitej aganglionozy jelita (TCA)[107][108]. Śmiertelność w TCA oszacowana na małych grupach leczonych chirurgicznie pacjentów wynosiła 13–23,5%[109].

Poradnictwo genetyczne[edytuj]

Po rozpoznaniu choroby Hirschsprunga u dziecka zaleca się konsultację z doświadczonym genetykiem klinicznym, co w części przypadków pozwala na rozpoznanie określonego zespołu wad i ukierunkowuje diagnostykę w poszukiwaniu innych, spodziewanych w tym zespole wad, pozwala też na określenie sposobu dziedziczenia i udzielenie określonej porady genetycznej. Konsultacja genetyczna u rodziców dzieci z izolowaną chorobą Hirschsprunga powinna zwrócić uwagę pacjentów i ich rodzin na czynniki wpływające na ryzyko ponownego wystąpienia choroby w rodzinie. Testy genetyczne pozwalające na określenie defektu molekularnego są dostępne, ale jak dotąd mają ograniczone zastosowanie; korelacja genotyp-fenotyp jest bowiem zbyt słaba, a korzyści z badania mutacji wydają się być niskie, z wyjątkiem mutacji w eksonach 10 i 11 genu RET, odpowiedzialnych za predyspozycję do nowotworów w zespole gruczolakowatości wewnątrzwydzielniczej typu 2A. Mimo to, określenie mutacji w genie RET nie jest rutynowym działaniem[13]. Ogólne ryzyko wystąpienia choroby u potomstwa probanta ocenia się na 4% (ryzyko względne = 200)[13]. W izolowanej chorobie Hirschsprunga dokładne ryzyko zachorowania u dzieci zależy od płci probanta i dziecka oraz od długości bezzwojowego odcinka; wynosi o 1 do 33%[12][23]. Paradoks Cartera sprawia, że najwyższe ryzyko choroby dotyczy syna probanta płci żeńskiej z postacią choroby L-HSCR[13].

Przypisy

  1. Hirschsprung H. Stuhlträgheit Neugeborener in Folge von Dilatation und Hypertrophie des Colons. „Jahrbuch für Kinderheilkunde und physische Erziehung”. 27, s. 1-7, 1888. 
  2. Hirschsprung H. Erweiterung und Hypertrophie des Dickdarms. „Berliner klinische Wochenschrift”. 36, s. 977, 1899. 
  3. Parry CH: Collections From the Unpublished Writings. London: Underwood, 1825.
  4. Whitehouse F, Kernohan J. Myenteric plexuses in congenital megacolon; study of 11 cases. „Arch Intern Med”. 82. 75, 1948. 
  5. Swenson O, Rheinlander HF, Diamond I. Hirschsprung’s disease: a new concept of the etiology. „New England Journal of Medicine”. 241, s. 551–556, 1949. 
  6. Swenson O, Bill AH. Resection of the rectum and rectosigmoid with preservation of the sphincter for benign spastic lesions producing megacolon. „Surgery”. 24, s. 212–220, 1948. 
  7. Duhamel B. A new operation for the treatment of Hirschsprung’s disease. „Arch Dis Child”. 35, s. 38–39, 1960. 
  8. Rehbein H, von Zimmermann VH. Ergebnisse der intraabdominalen Resection bei der Hirschsprungschen Krankheit. „Zentralbl Chir”. 84, s. 1744-52, 1959. PMID: 14437011. 
  9. Soave F. A new operation for the treatment of Hirschsprung’s disease. „Surgery”. 56, s. 1007–1014, 1964. PMID: 14224580. 
  10. Meier-Ruge W, Lutterbeck PM, Herzog B, Morger R, Moser R, Scharli A. Acetylcholinesterase activity in suction biopsies of the rectum in the diagnosis of Hirschsprung's disease. „J Pediatr Surg”. 7, s. 11-17, 1972. PMID: 5013118. 
  11. Bolande RP. The neurocristopathies; a unifying concept of disease arising in neural crest maldevelopment. „Hum Pathol”. 5, s. 409-429, 1973. 
  12. a b c d e f g Bodian M, Carter C. A family study of Hirschsprung disease. „Ann Hum Genet”. 26, s. 261, 1963. 
  13. a b c d e f g h i j k l m n o Amiel J, Lyonnet, S. Hirschsprung disease, associated syndromes and genetics: a review. „J Med Genet”. 38, s. 729-739, 2001. PMID: 11694544. 
  14. Sullivan PB. Hirschprung's disease. „Arch Dis Child”. 74. 1, s. 5-7, 1996. PMID: 8660047. 
  15. Kobayashi H, Hirakawa H, Puri P. Overexpression of intercellular adhesion molecule-1 (ICAM-1) and MHC class II antigen on hypertrophic nerve trunks suggests an immunopathologic response in Hirschsprung's disease. „J Pediatr Surg”. 30. 12, s. 1680-3, 1995. PMID: 8749923. 
  16. Tsuto T, Okamura H, Fukui K, Obata-Tsuto HL, Terubayashi H, Yanagihara J, Iwai N, Majima S, Yanaihara N, Ibata Y. Immunohistochemical investigations of gut hormones in the colon of patients with Hirschsprung's disease. „J Pediatr Surg”. 20. 3, s. 266-70, 1985. PMID: 2409261. 
  17. a b Martucciello G, Biocchini M, Dodero P, Cirillo M, Puliti A, Gimelli G. Total colonic aganglionosis associated with interstitial deletion of the long arm of chromosome 10. „Pediatr Surg Int”. 7, s. 308, 1992. 
  18. Puffenberger EG, Kauffman ER, Bolk S, Matise TC, Washington SS, Angrist M, Weissenbach J, Garver KL, Mascari M, Ladda R, Slaugenhaupt SA, Chakravarti A. Identity-by-descent and association mapping of a recessive gene for Hirschsprung disease on human chromosome 13q22. „Hum Mol Genet”. 3, s. 1217-1225, 1994. PMID: 7987295. 
  19. Salomon R, Attie T, Pelet A, Bidaud C, Eng C, Amiel J, Sarnacki S, Goulet O, Ricour C, Nihoul-Fekete C, Munnich A, Lyonnet S. Germline mutations of the RET ligand GDNF are not sufficient to cause Hirschsprung disease. „Nat Genet”. 14, s. 345-347, 1996. PMID: 8896569. 
  20. Sakai T, Wakizaka A, Nirasawa Y, Ito Y. Point nucleotidic changes in both the RET proto-oncogene and the endothelin-B receptor gene in a Hirschsprung disease patient associated with Down syndrome. „Tohoku J Exp Med”. 187, s. 43-47, 1999. PMID: 10458491. 
  21. a b Bolk S, Angrist M, Xie J, Yanagisawa M, Silvestri JM, Weese-Mayer DE, Chakravarti A. Endothelin-3 frameshift mutation in congenital central hypoventilation syndrome. „Nat Genet”. 13, s. 395-396, 1996. PMID: 8696331. 
  22. a b c d Torfs CP. An epidemiological study of Hirschsprung disease in a multiracial California population. „The Third International Meeting: Hirschsprung disease and related neurocristopathies, Evian, France”, 1998. 
  23. a b Badner JA, Sieber WK, Garver KL, Chakravarti A. A genetic study of Hirschsprung disease. „Am J Hum Genet”. 46, s. 568-580, 1990. 
  24. a b Goldberg EL. An epidemiological study of Hirschsprung's disease. „Int J Epidemiol”. 13, s. 479-485, 1984. 
  25. a b Garver KL, Law JC, Garver B. Hirschsprung disease: a genetic study. „Clin Genet”. 28, s. 503-508, 1985. PMID: 2934185. 
  26. a b Spouge D, Baird PA. Hirschsprung disease in a large birth cohort. „Teratology”. 32, s. 171-177, 1985. PMID: 4049274. 
  27. a b c Brooks AS, Breuning MH, Meijers C. Spectrum of phenotypes associated with Hirschsprung disease: an evaluation of 239 patients from a single institution. „The Third International Meeting: Hirschsprung disease and related neurocristopathies, Evian, France”, 1998. 
  28. Chapter 251. W: The metabolic and molecular bases of inherited diseases. Scriver CM et al (red.). New York: McGraw-Hill, s. 6231-55.
  29. Fewtrell MS, Tam PK, Thomson AH, Fitchett M, Currie J, Huson SM, Mulligan LM. Hirschsprung's disease associated with a deletion of chromosome 10 (q11.2q21.2): a further link with the neurocristopathies?. „J Med Genet”. 31, s. 325-327, 1994. PMID: 7915329. 
  30. Sparkes RS, Sparkes MC, Kalina RE, Pagon RA, Salk DJ, Disteche CM. Separation of retinoblastoma and esterase D loci in a patient with sporadic retinoblastoma and del(13)(q14.1q22.3). „Hum Genet”. 68, s. 258-259, 1984. 
  31. Lamont MA, Fitchett M, Dennis NR. Interstitial deletion of distal 13q associated with Hirschsprung's disease. „J Med Genet”. 26, s. 100-104, 1989. 
  32. Bottani A, Xie YG, Binkert F, Schinzel A. A case of Hirschsprung disease with a chromosome 13 microdeletion, del(13)(q32.3q33.2): potential mapping of one disease locus. „Hum Genet”. 87, s. 748-750, 1991. PMID: 1937482. 
  33. Lurie IW, Supovitz KR, Rosenblum-Vos LS, Wulfsberg EA. Phenotypic variability of del(2) (q22-q23): report of a case with a review of the literature. „Genet Couns”. 5. 11-14, 1994. PMID: 8031530. 
  34. Mowat DR, Croaker GD, Cass DT, Kerr BA, Chaitow J, Ades LC, Chia NL, Wilson MJ. Hirschsprung disease, microcephaly, mental retardation, and characteristic facial features: delineation of a new syndrome and identification of a locus at chromosome 2q22-q23. „J Med Genet”. 35, s. 617-623, 1998. PMID: 9719364. 
  35. McMilin KD, Reiss JA, Brown MG, Black MH, Buckmaster DA, Durum CT, Gunter KA, Lawce HJ, Berry TL, Lamb OA, Olson CL, Weeks FF, Yoshitomi MJ, Jacky PB, Olson SB, Magenis RE. Clinical outcomes of four patients with microdeletion in the long arm of chromosome 2. „Am J Med Genet”. 78, s. 36-43, 1998. PMID: 9637421. 
  36. Wakamatsu N, Yamada Y, Yamada K, On T, Nomura N, Taniguchi H, Kitoh H, Mutoh N, Yamanaka T, Mushiake K, Kato K, Sonta S, Nagaya M. Mutations in SIP1, encoding Smad interacting protein-1, cause a form of Hirschsprung disease. „Nat Genet”. 27, s. 369-370, 2001. PMID: 11279515. 
  37. Gross A, Kunze J, Maier RF, Stoltenburg-Didinger G, Grimmer I, Obladen M. Autosomal-recessive neural crest syndrome with albinism, black lock, cell migration disorder of the neurocytes of the gut, and deafness: ABCD syndrome. „Am J Med Genet”. 56, s. 322-326, 1995. PMID: 7778600. 
  38. Haddad GG, Mazza NM, Defendini R, Blanc WA, Driscoll JM, Epstein MA, Epstein RA, Mellins RB. Congenital failure of automatic control of ventilation, gastrointestinal motility and heart rate. „Medicine”. 57, s. 517-526, 1978. PMID: 713831. 
  39. Verloes A, Elmer C, Lacombe D, Heinrichs C, Rebuffat E, Demarquez JL, Moncla A, Adam E. Ondine-Hirschsprung syndrome (Haddad syndrome). Further delineation in two cases and review of the literature. „Eur J Pediatr”. 152. 1, s. 75-7, 1993. PMID: 8444212. 
  40. Amiel J, Salomon R, Attie T, Pelet A, Trang H, Mokhtari M, Gaultier C, Munnich A, Lyonnet S. Mutations of the RET-GDNF signaling pathway in Ondine's curse. „Am J Hum Genet”. 62, s. 715-717, 1996. PMID: 9497256. 
  41. Sakai T, Wakizaka A, Matsuda H, Nirasawa Y, Itoh Y. Point mutation in exon 12 of the receptor tyrosine kinase proto-oncogene RET in Ondine-Hirschsprung syndrome. „Pediatrics”. 101, s. 924-926, 1998. 
  42. Verdy M, Weber AM, Roy CC, Morin CL, Cadotte M, Brochu P. Hirschsprung's disease in a family with multiple endocrine neoplasia type 2. „Pediatr Gastroenterol Nutr”. 1, s. 603-607, 1982. PMID: 6136579. 
  43. Mulligan LM, Eng C, Attie T, Lyonnet S, Marsh DJ, Hyland VJ, Robinson BG, Frilling A, Verellen-Dumoulin C, Safar A, Venter DJ, Munnich A, Ponder BAJ. Diverse phenotypes associated with exon 10 mutations of the RET proto-oncogene. „Hum Mol Genet”. 3, s. 2163-2167, 1994. 
  44. Borst MJ, VanCamp JM, Peacock ML, Decker RA. Mutational analysis of multiple endocrine neoplasia type 2A associated with Hirschsprung's disease. „Surgery”. 117, s. 386-391, 1995. 
  45. Caron P, Attie T, David D, Amiel J, Brousset F, Roger P, Munnich A, Lyonnet S. C618R mutation in exon 10 of the RET proto-oncogene in a kindred with multiple endocrine neoplasia type 2A and Hirschsprung's disease. „J Clin Endocrinol Metab”. 81, s. 2731-2733, 1996. 
  46. Peretz H, Luboshitsky R, Baron E, Biton A, Gershoni R, Usher S, Grynberg E, Yakobson E, Graff E, Lapidot M. Cys 618 Arg mutation in the RET proto-oncogene associated with familial medullary thyroid carcinoma and maternally transmitted Hirschsprung's disease suggesting a role for imprinting. „Hum Mutat”. 10, s. 155-159, 1997. PMID: 9259198. 
  47. Decker RA, Peacock ML, Watson P. Hirschsprung disease in MEN 2A: increased spectrum of 'RET' exon 10 genotypes and strong genotype-phenotype correlation. „Hum Mol Genet”. 7, s. 129-134, 1998. 
  48. Romeo G, Ceccherini I, Celli J, Priolo M, Betsos N, Bonardi G, Seri M, Yin L, Lerone M, Jasonni V, Martucciello G. Association of multiple endocrine neoplasia type 2 and Hirschsprung disease. „J Intern Med”. 243, s. 515-520, 1998. PMID: 9681852. 
  49. Borrego S, Eng C, Sanchez B, Saez ME, Navarro E, Antinolo G. Molecular analysis of the ret and GDNF genes in a family with multiple endocrine neoplasia type 2A and Hirschsprung disease. „J Clin Endocrinol Metab”. 83, s. 3361-3364, 1998. 
  50. Goldberg RB, Shprintzen RJ. Hirschsprung megacolon and cleft palate in two sibs. „J Craniofac Genet Dev Biol”. 1, s. 185-189, 1981. PMID: 7338549. 
  51. Santos H, Mateus J, Leal, MJ. Hirschsprung disease associated with polydactyly, unilateral renal agenesis, hypertelorism, and congenital deafness: a new autosomal recessive syndrome. „J Med Genet”. 25, s. 204-208, 1988. PMID: 3351909. 
  52. Al-Gazali LI, Donnai D, Mueller, RF. Hirschsprung's disease, hypoplastic nails, and minor dysmorphic features: a distinct autosomal recessive syndrome?. „J Med Genet”. 25, s. 758-761, 1988. PMID: 3236354. 
  53. Laurence KM, Prosser R, Rocker I, Pearson JF, Richards, C. Hirschsprung's disease associated with congenital heart malformation, broad big toes, and ulnar polydactyly in sibs: a case for fetoscopy. „J Med Genet”. 12, s. 334-338, 1975. PMID: 1219116. 
  54. Huang T, Elias ER, Mulliken JB, Kirse DJ, Holmes LB. A new syndrome: heart defects, laryngeal anomalies, preaxial polydactyly, and colonic aganglionosis in sibs. „Genet Med”. 1, s. 104-108, 1999. PMID: 11336448. 
  55. Reynolds JF, Barber JC, Alford BA, Chandler JG, Kelly TE. Familial Hirschsprung's disease and type D brachydactyly: a report of four affected males in two generations. „Pediatrics”. 71. 2, s. 246-9, 1983. PMID: 6823428. 
  56. Reish O, Gorlin RJ, Hordinsky M, Rest EB, Burke B, Berry SA. Brain anomalies, retardation of mentality and growth, ectodermal dysplasia, skeletal malformations, Hirschsprung disease, ear deformity and deafness, eye hypoplasia, cleft palate, cryptorchidism, and kidney dysplasia/hypoplasia (BRESEK/BRESHECK): new X-linked syndrome?. „Am J Med Genet”. 68, s. 386-390, 1997. PMID: 9021007. 
  57. Toriello HV, Komar K, Lawrence C, Higgins JV, Waterman DF. Macrocephaly, Hirschsprung disease, brachydactyly, vertebral defects, and other minor anomalies. „Dysmorphol Clin Genet”. 1, s. 155-157, 1988. 
  58. Hall CM. Werner's mesomelic dysplasia with ventricular septal defect and Hirschsprung's disease. „Pediatr Radiol”. 10, s. 247-249, 1981. PMID: 7254925.  DOI: 10.1007/BF01001593
  59. Radetti G, Frick R, Pasquino B, Mengarda G, Savage MO. Hypothalamic-pituitary dysfunction and Hirschsprung's disease in the Bardet-Biedl syndrome. „Helv Paediatr Acta”. 43, s. 249-252, 1988. PMID: 3065301. 
  60. Lorda-Sanchez I, Ayuso C, Ibanez A. Situs inversus and Hirschsprung disease: two uncommon manifestations in Bardet-Biedl syndrome. „Am J Med Genet”. 90, s. 80-81, 2000. PMID: 10602122. 
  61. Davenport M, Taitz LS, Dickson JAS. The Kaufman-McKusick syndrome: another association. „J Pediat Surg”. 24, s. 1192-1194, 1989. PMID: 2681663. 
  62. Patterson K, Toomey KE, Chandra RS. Hirschsprung disease in a 46,XY phenotypic infant girl with Smith-Lemli-Opitz syndrome. „J Pediat”. 103, s. 425-427, 1983. PMID: 6886911. 
  63. Mäkitie O, Kaitila I. Cartilage-hair hypoplasia – clinical manifestations in 108 Finnish patients. „Eur J Pediatr”. 152, s. 211-217, 1993. PMID: 8444246. 
  64. Mandel H, Brik R, Ludatscher R, Braun J, Berant M. Congenital muscular dystrophy with neurological abnormalities: association with Hirschsprung disease. „Am J Med Genet”. 47, s. 37-40, 1993. PMID: 8368249. 
  65. Kim JJ, Armstrong DD, Fishman MA. Multicore myopathy, microcephaly, aganglionosis, and short stature. „J Child Neurol”. 9, s. 275-277, 1994. PMID: 7930405. 
  66. Mallory SB, Haynie LS, Williams ML, Hall W. Ichthyosis, deafness, and Hirschsprung's disease. „Pediatr Dermatol”. 6, s. 24-27, 1989. PMID: 2704659. 
  67. Kaplan P. X linked recessive inheritance of agenesis of the corpus callosum. „J Med Genet”. 20, s. 122-124, 1983. PMID: 6682447. 
  68. Okamoto N, Wada Y, Goto M. Hydrocephalus and Hirschsprung's disease in a patient with a mutation of L1CAM. „J Med Genet”. 34, s. 670-671, 1997. PMID: 9279760. 
  69. Haynes JH, Bagwell CE. Hirschprung's disease and imperforate anus in Pallister-Hall syndrome: a new association. „J Pediatr Surg”. 38. 9, s. 1411-2, 2003. PMID: 14523835. 
  70. Dudin AA, Rambaud-Cousson A. Syndrome of infantile osteopetrosis and Hirschsprung disease in seven children born to four consanguineous unions in two families. „Am J Med Genet”. 47. 7, s. 1083-1085, 1993. PMID: 8291528. 
  71. Guion-Almeida ML, Richieri-Costa A. Callosal agenesis, iris coloboma, and megacolon in a Brazilian boy with Rubinstein-Taybi syndrome. „Am J Med Genet”. 43. 6, s. 929-31, 1992. PMID: 1415341. 
  72. Whalen TV Jr., Asch MJ. Report of two patients with hypertrophic pyloric stenosis and Hirschsprung's disease. Coincident or common etiology?. „Am Surg”. 51, s. 480-481, 1985. PMID: 4026078. 
  73. Sayed M, al-Alaiyan S. Agenesis of corpus callosum, hypertrophic pyloric stenosis and Hirschsprung disease: coincidence or common etiology?. „Neuropediatrics”. 27, s. 204-206, 1996. PMID: 8892371. 
  74. Janik JP, Wayne ER, Janik JS, Price MR. Ileal atresia with total colonic aganglionosis. „J Pediatr Surg”. 32, s. 1502-1503, 1997. PMID: 9349783. 
  75. Merkler RG, Solish SB, Scherzer AL. Meningomyelocele and Hirschprung disease: theoretical and clinical significance. „Pediatrics”. 76, s. 299-300, 1985. 
  76. Gaisie G, Oh KS, Young LW. Coexistent neuroblastoma and Hirschsprung's disease -another manifestation of the neurocristopathy?. „Pediatr Radiol”. 8, s. 161-163, 1979. PMID: 471559. 
  77. Michna BA, McWilliams NB, Krummel TM, Hartenberg MA, Salzberg AM. Multifocal ganglioneuroblastoma coexistent with total colonic aganglionosis. „J Pediatr Surg”. 23, s. 57-59, 1988. PMID: 3351729. 
  78. Clausen N, Andersson P, Tommerup N. Familial occurrence of neuroblastoma, von Recklinghausen's neurofibromatosis, Hirschsprung's agangliosis and jaw-winking syndrome. „Acta Paediatr Scand”. 78, s. 736-741, 1989. PMID: 2512759. 
  79. a b Nihoul-Fékété C, Ricour C, Martelli H, Lortat Jacob S, Pellerin D. Total colonic aganglionosis (with or without ileal involvement): a review of 27 cases. „J Pediatr Surg”. 21, s. 251, 1986. PMID: 3958887. 
  80. Cass DT, Myers N. Total colon aganglionosis: 30 years experience. „Pediatr Surg”. 2, s. 68–75, 1987. 
  81. O'Dell K, Staren E, Bassuk A. Total colonic aganglionosis (Zuelzer-Wilson syndrome) and congenital failure of automatic control of ventilation (Ondine's curse). „J Pediatr Surg”. 22. 11, s. 1019-20, 1987. PMID: 3430302. 
  82. Neilson IR, Yazbeck S. Ultrashort Hirschsprung's disease: myth or reality. „J Pediatr Surg”. 25, s. 1135-1138, 1990. 
  83. Swenson O, Sherman JO, Fisher JH. Diagnosis of congenital megacolon: An analysis of 501 patients. „J Pediatr Surg”. 8, s. 587–594, 1973. PMID: 4752993. 
  84. Pratap A, Gupta DK, Tiwari A, Sinha AK, Bhatta N, Singh SN, Agrawal CS, Kumar A, Adhikary S. Application of a plain abdominal radiograph transition zone (PARTZ) in Hirschsprung's disease. „BMC Pediatr”. 7. 5, 2007. PMID: 17257439. 
  85. Lopez-Alonso M, Ribas J, Hernandez A, Anguita FA, Gomez de Terreros I, Martinez-Caro A. Efficiency of the anorectal manometry for the diagnosis of Hirschsprung's disease in the newborn period. „Eur J Pediatr Surg”. 5, s. 160-163, 1995. PMID: 7547803. 
  86. Kurer MH, Lawson JO, Pambakian H. Suction biopsy in Hirschsprung's disease. „Arch Dis Child”. 61, s. 83-84, 1986. 
  87. Bees BI, Azmy A, Nigam M, Lake BD. Complications of rectal suction biopsy. „J Pediatr Surg”. 18, s. 273–275, 1983. PMID: 6603506. 
  88. a b c Orvar Swenson. Hirschsprung’s Disease: A Review. „Pediatrics”. 109, s. 914-918, 2002. PMID: 11986456. 
  89. Martin LW, Altemeier WA. Clinical experience with a new operation (modified Duhamel procedure) for Hirschsprung’s disease. „Ann Surg”. 156, s. 678–681, 1962. PMID: 17859710. 
  90. Marks RM. Endorectal split sleeve pull-through procedure for Hirschsprung’s disease. „Surg Gynecol Obstet”. 136, s. 627–628, 1973. PMID: 4690093. 
  91. Boley SJ. New modification of the surgical treatment of Hirschsprung’s disease. „Surgery”. 56, s. 1015–1017, 1964. PMID: 14224581. 
  92. van der Zee DC, Bax NM. Current treatment of Hirschsprung disease: the end of the stoma period. „Ned Tijdschr Geneeskd”. 139. 21, s. 1065-1067, 1995. PMID: 7783797. 
  93. Hoffmann K, Schier F, Waldschmidt J. Laparoscopic Swenson's procedure in children. „Eur J Pediatr Surg”. 6. 1, s. 15-7, 1996. PMID: 8721171. 
  94. Albanese CT, Jennings RW, Smith B, Bratton B, Harrison MR. Perineal one-stage pull-through for Hirschsprung's disease. „J Pediatr Surg”. 34, s. 377-380, 1999. 
  95. Hackam DJ, Filler RM, Pearl RH. Enterocolitis after the surgical treatment of Hirschsprung's disease: risk factors and financial impact. „J Pediatr Surg”. 33, s. 830-833, 1998. PMID: 9660207. 
  96. van Kuyk EM, Brugman-Boezeman AT, Wissink-Essink M, Severijnen RS, Festen C, Bleijenberg G. Defecation problems in children with Hirschsprung's disease: a biopsychosocial approach. „Pediatr Surg Int”. 16. 5-6, s. 312-6, 2000. PMID: 10955552. 
  97. Holschneider AM, Borner W, Burman O, et al. Clinical and electromonmetrical investigations of postoperative continence in Hirschsprung’s disease. An international workshop. „Z Kinderchir”. 29, s. 39–48, 1980. 
  98. Joseph VT, Chiang KS. Problems and pitfalls in the management of Hirschsprung’s disease. „J Pediatr Surg”. 23, s. 398–402, 1988. PMID: 3379544. 
  99. Polley TZ, Coran AG, Wesley JR. A ten-year experience with ninety-two cases of Hirschsprung’s disease including sixty-seven consecutive endorectal pull-through procedures. „Ann Surg”. 202, s. 349–355, 1985. PMID: 4037907. 
  100. a b Sherman JO, Snyder ME, Weitzman JJ, Jona JZ, Gillis DA, O’Donnell B, Carcassonne M, Swenson O. A 4-year multinational retrospective study of 880 Swenson procedures. „J Pediatr Surg”. 24, s. 833–838, 1989. PMID: 2769553. 
  101. Wilcox DT, Kiely EM. Repeat pull-through for Hirschsprung’s disease. „J Pediatr Surg”. 33, s. 1507–1509, 1998. PMID: 9802802. 
  102. Langer JC. Repeat pull-through for complicated Hirschsprung’s disease: indications, techniques and results. „J Pediatr Surg”. 34, s. 1136–1141, 1999. PMID: 10442609. 
  103. Weber TR, Fortuna RS, Silen ML, Dillon PA. Reoperation for Hirschsprung’s disease. „J Pediatr Surg”. 34, s. 153–157, 1999. PMID: 10022162. 
  104. Yanchar NL, Soucy P. Long-term outcome after Hirschsprung's disease: patients' perspectives. „J Pediatr Surg”. 34, s. 1152-1160, 1999. PMID: 10442612. 
  105. Soave F. Endorectal pull-through 20 years experience. „J Pediatr Surg”. 20, s. 568–579, 1985. PMID: 4087081. 
  106. Rescorla FJ, Morrison AM, Engles D, West KW, Grosfeld JL. Hirschsprung’s disease. Evaluation of mortality and long-term function in 260 cases. „Arch Surg”. 127, s. 934–941, 1992. 
  107. Jasonni V, Martucciello G. Total colonic aganglionosis. „Semin Pediatr Surg”. 7, s. 174-180, 1998. PMID: 9718656. 
  108. Tsuji H, Spitz L, Kiely EM, Drake DP, Pierro A. Management and long-term follow-up of infants with total colonic aganglionosis. „J Pediatr Surg”. 34, s. 158-162, 1999. PMID: 10022163. 
  109. Ikeda K, Goto S. Diagnosis and treatment of Hirschsprung’s disease in Japan: An analysis of 1628 patients. „Ann Surg”. 199, s. 400–405, 1984. PMID: 6712314. 

Linki zewnętrzne[edytuj]

Star of life.svg Zapoznaj się z zastrzeżeniami dotyczącymi pojęć medycznych i pokrewnych w Wikipedii.