Czynnik X

Z Wikipedii, wolnej encyklopedii
Przejdź do nawigacji Przejdź do wyszukiwania

Czynnik X, znany również pod nazwą czynnika Stuarta–Prower, jest enzymem (EC 3.4.21.6) kaskady krzepnięcia. Jest to endopeptydaza serynowa (grupa proteaz S1, klan PA). Syntetyzowany jest w wątrobie, a do jego syntezy potrzebna jest witamina K[1].

Czynnik X jest aktywowany przez hydrolizę do czynnika Xa zarówno przez czynnik IX (z jego kofaktorem, czynnikiem VIII w kompleksie znanym jako wewnętrzna tenaza), jak i przez czynnik VII z jego kofaktorem, czynnikiem tkankowym (kompleks znany jako zewnątrzpochodna tenaza). Jest zatem pierwszym członem ostatniego wspólnego szlaku, zwanego szlakiem trombinowym[2].

Działa poprzez rozszczepienie protrombiny w dwóch miejscach (wiązanie arg-thr, a następnie wiązanie argiliowe), co prowadzi do powstania aktywnej trombiny. Proces ten jest zoptymalizowany, gdy czynnik Xa jest skompleksowany z aktywowanym kofaktorem V w kompleksie protrombinazy[3].

Czynnik Xa jest inaktywowany przez inhibitor proteazy zależnej od białka Z (ZPI), inhibitor proteazy serynowej (serpina). Powinowactwo tego białka do czynnika Xa jest 1000-krotnie zwiększone przez obecność białka Z, podczas gdy nie wymaga ono białka Z do inaktywacji czynnika XI. Defekty białka Z prowadzą do zwiększonej aktywności czynnika Xa i skłonności do zakrzepicy.

Okres półtrwania czynnika X wynosi 40–45 godzin[4].

Struktura[edytuj | edytuj kod]

Struktura czynnika X

Pierwsza struktura krystaliczna ludzkiego czynnika Xa została zdeponowana w maju 1993 roku. Do chwili obecnej 191 struktur krystalicznych czynnika Xa z różnymi inhibitorami zostało zdeponowanych w banku danych białek. Miejsce aktywne czynnika Xa jest podzielone na cztery subkieszenie jako S1, S2, S3 i S4. Kieszeń podrzędna S1 określa główny składnik selektywności i wiązania. Pod-kieszeń S2 jest mała, płytka i słabo zdefiniowana. Łączy się z kieszenią S4. Kieszeń pomocnicza S3 znajduje się na brzegu kieszeni S1 i jest dość narażona na działanie rozpuszczalnika. Pod-kieszeń S4 ma trzy domeny wiążące ligand: „skrzynkę hydrofobową”, „dziurę kationową” i miejsce na wodę. Inhibitory czynnika Xa generalnie wiążą się w konformacji w kształcie litery L, gdzie jedna grupa ligandu zajmuje anionową kieszeń S1 wyłożoną resztami Asp189, Ser195 i Tyr228, a inna grupa ligandów zajmuje aromatyczną kieszeń S4 wyłożoną resztami Tyr99, Phe174 i Trp215. Zazwyczaj dość sztywna grupa linkera łączy te dwa miejsca interakcji[5].

Genetyka[edytuj | edytuj kod]

Gen ludzkiego czynnika X jest zlokalizowany na chromosomie 13 (13q34).

Rola w chorobach[edytuj | edytuj kod]

Wrodzony niedobór czynnika X występuje bardzo rzadko (1: 1 000 000) i może objawiać się krwawieniem z nosa (epistaxis), hemartrozą (krwawieniem do stawów) i utratą krwi z przewodu pokarmowego. Oprócz wrodzonych niedoborów, niskie poziomy czynnika X mogą czasami występować w wielu stanach chorobowych. Na przykład niedobór czynnika X można zaobserwować w amyloidozie, w której czynnik X jest adsorbowany przez włókienka amyloidowe w układzie naczyniowym.

Niedobór witaminy K lub antagonizm warfaryny (lub podobnego leku) prowadzi do wytwarzania nieaktywnego czynnika X. W terapii warfaryną jest to pożądane, aby zapobiec zakrzepicy. Pod koniec 2007 roku cztery z pięciu pojawiających się leków przeciwzakrzepowych celowały w ten enzym[6].

Hamujący czynnik Xa oferowałby alternatywną metodę antykoagulacji. Inhibitory bezpośredniego Xa są popularnymi antykoagulantami.

Polimorfizmy czynnika X są związane ze zwiększoną częstością zakażeń bakteryjnych, co sugeruje możliwą rolę w bezpośredniej regulacji odpowiedzi immunologicznej na patogeny bakteryjne[7].

Zastosowanie terapeutyczne  [edytuj | edytuj kod]

Czynnik X jest częścią świeżo mrożonego osocza i kompleksu protrombinazy. Istnieją dwa dostępne w handlu koncentraty Factor X: „Factor XP Behring” produkowane przez CSL Behring[8] i Factor X Coagadex o wysokiej czystości produkowane przez Bio Products Laboratory i zatwierdzone do użytku w Stanach Zjednoczonych przez FDA w październiku 2015 r., oraz w UE w marcu 2016 r., po wcześniejszym zaakceptowaniu przez CHMP i COMP[9][10][11][12].

Kcentra, produkowany przez CSL Behring, jest koncentratem zawierającym czynniki krzepnięcia II, VII, IX i X oraz białka przeciwzakrzepowe C i S[13].

Zastosowanie w biochemii  [edytuj | edytuj kod]

Proteaza czynnika Xa może być stosowana w biochemii do odszczepiania znaczników białkowych, które poprawiają ekspresję lub oczyszczanie białka będącego przedmiotem zainteresowania. Jego preferowane miejsce rozszczepienia (po argininie w sekwencji Ile-Glu / Asp-Gly-Arg, IEGR lub IDGR) można łatwo umieścić między sekwencją znacznika i białkiem będącym przedmiotem zainteresowania. Po ekspresji i oczyszczeniu znacznik jest następnie usuwany proteolitycznie przez czynnik Xa.

Czynnik Xa[edytuj | edytuj kod]

Czynnik Xa jest aktywowaną formą czynnika krzepnięcia X. Czynnik X to enzym, endopeptydaza serynowa, która odgrywa kluczową rolę na kilku etapach układu krzepnięcia. Czynnik X jest syntetyzowany w wątrobie. Najczęściej stosowane w praktyce klinicznej leki przeciwzakrzepowe - warfaryna i inne liczne leki przeciwzakrzepowe (np. heparyna, heparyny drobnocząsteczkowe i fondaparynuks) - wpływają hamująco na działanie czynnika Xa w różnym stopniu.

Tradycyjne modele krzepnięcia opracowane w latach 60. XX wieku przewidywały dwie oddzielne kaskady, ścieżkę zewnętrzną (czynnik tkankowy (TF)) i ścieżkę wewnętrzną. Szlaki te zbiegają się do wspólnego punktu, tworzenia kompleksu czynnika Xa / Va, który razem z wapniem związanym na powierzchni fosfolipidów wytwarza z protrombiny (czynnik II) trombinę (czynnik IIa).

Nowy model, oparty na komórkach antykoagulacji, wydaje się pełniej wyjaśniać etapy koagulacji. Model ten składa się z trzech etapów: 1) inicjacji koagulacji na komórkach niosących TF, 2) amplifikacji sygnału prokoagulacyjnego przez trombinę wytworzoną na komórkach niosących TF i 3) propagacji wytwarzania trombiny na powierzchni płytek krwi. Czynnik Xa odgrywa kluczową rolę na wszystkich trzech z tych etapów[14].

W etapie 1 czynnik VII wiąże się z transbłonowym białkiem TF na powierzchni komórek i jest przekształcany w czynnik VIIa. Wynikiem jest kompleks czynnika VIIa / TF, który katalizuje aktywację czynnika X i czynnika IX. Czynnik Xa utworzony na powierzchni komórki niosącej TF oddziałuje z czynnikiem Va, tworząc kompleks protrombinazy, który wytwarza niewielkie ilości trombiny na powierzchni komórek niosących TF.

W etapie 2, etapie amplifikacji, jeśli wytworzono wystarczającą ilość trombiny, następuje aktywacja płytek krwi i kofaktorów płytkowych.

W etapie 3, generowania trombiny, czynnik XIa aktywuje wolny czynnik IX na powierzchni aktywowanych płytek krwi. Aktywowany czynnik IXa z czynnikiem VIIIa tworzy kompleks „tenazy”. Ten kompleks „tenazy” aktywuje więcej czynnika X, który z kolei tworzy nowe kompleksy protrombinazy z czynnikiem Va. Czynnik Xa jest głównym składnikiem kompleksu protrombinazy, który przekształca duże ilości protrombiny - „wyrzut trombiny”. Każda cząsteczka czynnika Xa może wytworzyć 1000 cząsteczek trombiny. Ten duży wybuch trombiny jest odpowiedzialny za polimeryzację fibryny w celu utworzenia skrzepliny.

Czynnik Xa odgrywa również rolę w innych procesach biologicznych, które nie są bezpośrednio związane z koagulacją, takich jak gojenie się ran, przebudowa tkanek, zapalenie, angiogeneza i miażdżyca tętnic.

Hamowanie syntezy lub aktywności czynnika X jest mechanizmem działania wielu obecnie stosowanych antykoagulantów. Warfaryna, syntetyczna pochodna kumaryny, jest najczęściej stosowanym doustnym lekiem przeciwzakrzepowym w USA. W niektórych krajach europejskich stosuje się inne pochodne kumaryny (fenprokumon i acenokumarol). Te środki, znane jako antagoniści witaminy K (VKA), hamują zależną od witaminy K karboksylację czynników II (protrombiny), VII, IX, X w hepatocytach. Ta karboksylacja po translacji jest niezbędna dla aktywności fizjologicznej[15].

Heparyna (heparyna niefrakcjonowana) i jej pochodne heparyna drobnocząsteczkowa (LMWH) wiążą się z kofaktorem osocza, antytrombiną (AT), inaktywując kilka czynników krzepnięcia IIa, Xa, XIa i XIIa. Powinowactwo niefrakcjonowanej heparyny i różnych LMWH dla czynnika Xa jest bardzo zróżnicowane. Skuteczność antykoagulantów na bazie heparyny wzrasta wraz ze wzrostem selektywności czynnika Xa. LMWH wykazuje zwiększoną inaktywację czynnika Xa w porównaniu z heparyną niefrakcjonowaną, a fondaparynuks, środek oparty na krytycznej sekwencji pentasacharydowej heparyny, wykazuje większą selektywność niż LMWH. Ta inaktywacja czynnika Xa przez heparyny jest określana jako „pośrednia”, ponieważ opiera się na obecności AT, a nie na bezpośredniej interakcji z czynnikiem Xa.

Niedawno opracowano nową serię specyficznych, bezpośrednio działających inhibitorów czynnika Xa. Należą do nich leki rywaroksaban, apiksaban, betriksaban, LY517717, darexaban (YM150), edoksaban i 813893. Środki te mają kilka teoretycznych zalet w porównaniu z obecną terapią. Mogą być podawane ustnie. Mają szybki początek działania i mogą być bardziej skuteczne przeciwko czynnikowi Xa, ponieważ hamują zarówno wolny czynnik Xa, jak i czynnik Xa w kompleksie protrombinazy[16].

Historia[edytuj | edytuj kod]

Amerykańscy i brytyjscy naukowcy opisali niedobór czynnika X niezależnie od siebie, odpowiednio w 1953 i 1956 roku. Tak jak w przypadku niektórych innych czynników krzepnięcia, czynnik ten został początkowo nazwany imieniem tych pacjentów: Rufusa Stuarta (1921) i Audrey Prower (1934).

Interakcje[edytuj | edytuj kod]

Wykazano, że czynnik X oddziałuje z inhibitorem szlaku czynnika tkankowego[17].

Przypisy[edytuj | edytuj kod]

  1. GRCh38: Ensembl release 89: ENSG00000126218 - Ensembl, May 2017
  2. GRCm38: Ensembl release 89: ENSMUSG00000031444 - Ensembl, May 2017
  3. Betty Landesman, PubMed Central2005157PubMed Central. Bethesda, MD: National Center for Biotechnology Information, National Library of Medicine 2000. Gratis Last visited September 2004 URL: http://pubmedcentral.nih.gov, „Reference Reviews”, 19 (3), 2005, s. 37–38, DOI10.1108/09504120510587797, ISSN 0950-4125 [dostęp 2020-11-21].
  4. Betty Landesman, PubMed Central2005157PubMed Central. Bethesda, MD: National Center for Biotechnology Information, National Library of Medicine 2000. Gratis Last visited September 2004 URL: http://pubmedcentral.nih.gov, „Reference Reviews”, 19 (3), 2005, s. 37–38, DOI10.1108/09504120510587797, ISSN 0950-4125 [dostęp 2020-11-21].
  5. "Presentation on Direct Factor Xa Inhibitors". Archived from the originalon 2016-03-03. Retrieved 2010-04-08.
  6. Ron Winslow, Avery Johnson, "Race Is on for the Next Blood Thinner". Wall Street Journal. p. A12.Archived from the original on 2016-03-10., 6 stycznia 2008.
  7. Eric P. Skaar, Jill Pulley, ., "PheWAS uncovers a pathological role of coagulation Factor X during Acinetobacter . Infection and Immunity. 87 (5): IAI.00031–19. doi:10.1128/IAI.00031-19. ISSN 0019-9567. PMC 6479028. PMID 30782860., 19 lutego 2019.
  8. T. Jakab i inni, Degradation of Factor VIII-Related Protein in Factor VIII Concentrates, Schattauer GmbH, 1977, DOI10.1055/s-0039-1682495 [dostęp 2020-11-21].p?,, url
  9. FDA approves Factor X therapy for rare bleeding condition, „The Pharmaceutical Journal”, 2015, DOI10.1211/pj.2015.20069602, ISSN 2053-6186 [dostęp 2020-11-21].
  10. "Coagadex". U.S. Food and Drug Administration. 28 June 2017. Archived from the original on 22 July 2017. Retrieved 2 April 2020.
  11. "Coagadex". U.S. Food and Drug Administration. 21 September 2018. Archived from the original on 17 December 2019. Retrieved 2 April 2020.
  12. "Coagadex EPAR". European Medicines Agency (EMA). Retrieved 21 April2020.
  13. "Kcentra- prothrombin, coagulation factor vii human, coagulation factor ix human, coagulation factor x human, protein c, protein s human, and water kit". DailyMed. 22 October 2018. Retrieved 21 April 2020.
  14. Hoffman M, Monroe DM, "Coagulation 2006: a modern view of hemostasis". Hematology/Oncology Clinics of North America. 21 (1): 1–11. doi:10.1016/j.hoc.2006.11.004. PMID 17258114.
  15. D. E Golan, Principles of Pharmacology The Pathophysiologic Basis of Drug Therapy. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins. p. 387. ISBN 978-1-4511-1805-6.
  16. Turpie AG, "Oral, direct factor Xa inhibitors in development for the prevention and treatment of thromboembolic diseases". Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology. 27 (6): 1238–47. CiteSeerX 10.1.1.536.872. doi:10.1161/ATVBAHA.107.139402. PMID 17379841.
  17. Broze GJ i inni, "The lipoprotein-associated coagulation inhibitor that inhibits the factor VII-tissue factor complex also inhibits factor Xa: insight into its possible mechanism of action". Blood. 71 (2) :335–43. doi:10.1182/blood.V71.2.335.335. PMID 3422166.

Star of life.svg Przeczytaj ostrzeżenie dotyczące informacji medycznych i pokrewnych zamieszczonych w Wikipedii.