Dopamina

Z Wikipedii, wolnej encyklopedii
Skocz do: nawigacja, szukaj
Dopamina
Niepodpisana grafika związku chemicznego; prawdopodobnie struktura chemiczna bądź trójwymiarowy model cząsteczki
Niepodpisana grafika związku chemicznego; prawdopodobnie struktura chemiczna bądź trójwymiarowy model cząsteczki
Ogólne informacje
Wzór sumaryczny C8H11NO2
Masa molowa 153,18 g/mol
Wygląd biały lub prawie biały proszek[1]
Identyfikacja
Numer CAS 51-61-6
62-31-7 (chlorowodorek)
PubChem 681[2]
DrugBank DB00988[3]
Jeżeli nie podano inaczej, dane dotyczą
stanu standardowego (25 °C, 1000 hPa)
Klasyfikacja
ATC C01 CA04

Dopamina (łac. Dopaminum) – organiczny związek chemiczny z grupy katecholamin. Ważny neuroprzekaźnik syntezowany i uwalniany przez dopaminergiczne neurony ośrodkowego układu nerwowego.

Dopamina działa przez swoiste receptory (pięć opisanych podtypów) zlokalizowane w błonach presynaptycznej i postsynaptycznej. Odgrywa odmienną rolę w zależności od miejsca swego działania:

Dopamina jest syntetyzowana także w tkankach obwodowych (kanaliki nerkowe i nerkowe naczynia krwionośne, pęcherzyki płucne, trzustka oraz naczynia krwionośne płuc i serca) i wykazuje tam aktywność autokrynną.

Przypisuje się dopaminie pełnienie funkcji „przekaźnika przyjemności”, co nie jest jednak poparte wiarygodnymi źródłami[5]. Cechą większości substancji uzależniających jest bezpośrednie lub pośrednie nasilenie dopaminergicznej impulsacji w układzie mezolimbicznym, co przejawia się zwiększonym stężeniem dopaminy w jądrze półleżącym przegrody i kory orbitofrontalnej[5]. Główne działanie kokainy polega na stymulowaniu wydzielania dopaminy w mózgu. Odstawienie substancji narkotycznej wywołuje patologiczne obniżenie stężenia dopaminy w tej strukturze mózgu, co objawia się dysforią oraz objawami głodu narkotykowego.

Struktura[edytuj]

Cząsteczka dopaminy zawiera strukturę pirokatechiny (pierścień benzenowy z przyłączonymi dwoma grupami hydroksylowymi w pozycji orto) z przyłączoną grupą aminową poprzez łańcuch etylowy[6]. Dopamina jest najprostszą możliwą katecholaminą do których należą również neuromediatory takie jak adrenalina i noradrenalina[7]. Obecność pierścienia benzenowego z przyłączoną grupą aminową grupuje ją także do pochodnych fenyloetyloaminy – rodziny do której należy wiele środków psychoaktywnych[8].

Dopamina należy do zasad organicznych[9]. W kwaśnym środowisku dochodzi do uprotonowania grupy aminowej cząsteczki[9]. Forma ta umożliwia wysoką rozpuszczalność w wodzie i względną stabilność, lecz może doprowadzić do utlenienia cząsteczki w przypadku ekspozycji na tlen lub inne oksydanty[9]. W zasadowym środowisku nie dochodzi do tworzenia formy protonowanej[9]. Jest ona słabiej rozpuszczalna i bardziej reaktywna[9]. Dla celów leczniczych dopamina podawana jest w postaci chlorowodorku (forma uprotonowana) z powodu jej zwiększonej rozpuszczalności i stabilności[9]. W formie stałej chlorowodorek dopaminy jest bezbarwnym proszkiem[9].

Dopamina
Fenyloetyloamina
Pirokatechina

Biochemia[edytuj]

Synteza[edytuj]

Szlak metaboliczny katecholamin

Dopamina jest syntetyzowana głównie w neuronach i komórkach rdzenia nadnerczy[10]. Szlak metaboliczny syntezy dopaminy to:

L-Fenyloalanina→ L-Tyrozyna → L-DOPA → Dopamina

Bezpośredni prekursor dopaminy, L-DOPA, może być tworzony pośrednio z aminokwasu fenyloalaniny lub bezpośrednio z tyrozyny[11]. Aminokwasy te znajdują się w niemal każdym białku, więc są łatwo dostępne z pożywienia. Chociaż dopamina również znajduje się w pożywieniu to w przeciwieństwie do aminokwasów nie jest zdolna do przekraczania bariery krew-mózg[12]. Z tego powodu musi być syntetyzowana w samym mózgu z prekursorów, aby wykazywać działanie neuroprzekaźnika[12].

L-fenyloalanina jest przekształcana do L-tyrozyny przez enzym hydroksylazę fenyloalaninową z udziałem cząsteczkowego tlenu i tetrahydrobiopteryny jako kofaktorów. L-tyrozyna przechodzi w L-DOPA przy udziale enzymu hydroksylazy tyrozynowej wraz z tlenem, tetrahydrobiopteryną oraz żelazem (Fe2+) jako kofaktory[11]. Enzym dekarboksylaza aromatycznych L-aminokwasów (dekarboksylaza DOPA) przekształca L-DOPA do dopaminy z fosforanem pirydoksalu jako kofaktorem[11].

Dopamina jest prekursorem w syntezie noradrenaliny i adrenaliny[11]. Dopamina jest przekształcana do noradrenaliny przy udziale enzymu hydroksylazy dopaminowej przy udziale tlenu i kwasu askorbinowego jako kofaktorów[11]. Adrenalina powstaje z noradrenaliny przy udziale N-metylotransferazy fenyloetanoloaminowej z S-adenozylometioniną jako kofaktorem[11].

Brak któregokolwiek aminokwasu lub kofaktora w szlaku może upośledzić syntezę dopaminy, noradrenaliny i adrenaliny[11].

Degradacja[edytuj]

Reakcje degradacji dopaminy

Dopamina jest rozkładana do nieaktywnych metabolitów przez zespół enzymów w kolejności: monoaminooksydaza (MAO), COMT (COMT) i dehydrogenaza aldehydowa[13]. Oba izoenzymy monoaminoksydazy, MAO-A i MAO-B, mogą skutecznie metabolizować dopaminę[11]. Głównym końcowym produktem rozkładu jest kwas homowanilinowy, który nie ma znanej funkcji biologicznej[13]. Z krwiobiegu kwas homowanilinowy jest filtrowany przez nerki i wydalany z moczem[13].

W badaniach klinicznych u schizofreników, pomiar poziomu kwasu homowanilinowego w osoczu używany jest do oszacowania poziomu aktywności dopaminy w mózgu. Trudności z wykorzystaniem tej metody są związane z rozkładem norepinefryny również do kwasu homowanilinowego[14] [15].

Chociaż dopamina jest normalnie rozkładana przez oksydoreduktazy, możliwe jest także jej utlenienie przez bezpośrednią reakcję z tlenem z wytworzeniem chinonów oraz wolnych rodników[16]. Prędkość przemiany może być zwiększona przez obecność jonów żelaza w środowisku reakcji. Chinony oraz rodniki wytworzone przez autooksydację dopaminy mogą być neurotoksyczne i badania wykazują, że mogą przyczyniać się do utraty komórek w chorobie Parkinsona i innych chorobach[17].

Działanie i funkcje[edytuj]

Efekty komórkowe[edytuj]

Receptory przyłączające dopaminę w mózgach ssaków[18][19]
Rodzina Receptor Gen Typ białka G Mechanizm działania
D1-podobne D1 DRD1 Gs Zwiększa poziom wewnątrzkomórkowego cAMP
przez aktywację cyklazy adenylowej.
D5 DRD5
D2-podobne D2 DRD2 Gi Zmniejsza poziom wewnątrzkomórkowego cAMP
przez hamowanie cyklazy adenylowej.
D3 DRD3
D4 DRD4
TAAR TAAR1 TAAR1 Gs
Gq
Zwiększa poziom wewnątrzkomórkowego cAMP
i wewnątrzkomórkowego stężenia wapnia.

Dopamina wywołuje efekty poprzez przyłączanie się do odpowiednich receptorów powierzchniowych komórki[10]. U ssaków zidentyfikowano pięć receptorów dopaminowych od D1 do D5[10]. Wszystkie z nich są receptorami metabotropowymi sprzężonymi z białkiem G, co oznacza, że działają poprzez system przekaźników drugorzędowych[20]. Receptory te można podzielić na dwie rodziny: D1-podobne i D2-podobne[10]. Dla receptorów zlokalizowanych na neuronach w układzie nerwowym aktywacja D1-podobnych może powodować pobudzenie (przez otwarcie kanałów sodowych) lub inhibicję (przez otwarcie kanałów potasowych); z kolei efekt aktywacji receptorów D2-podobnych to z reguły inhibicja docelowego neuronu[20]. W związku z tym dopamina nie jest przekaźnikiem hamującym, bądź pobudzającym, ponieważ efekt na neuron będzie zależał od typów receptorów obecnych na jego błonie wywołujących wzrost bądź spadek poziomu drugiego przekaźnika (cAMP)[20]. Receptory D1 są najliczniejszymi receptorami w układzie nerwowym ludzi, następne są receptory D2, natomiast pozostałe (D3, D4, D5) występują znacznie rzadziej[20].

Przechowywanie, uwalnianie i wychwyt zwrotny[edytuj]

Obieg dopaminy w synapsie. Po uwolnieniu dopaminy może być ona wychwycona zwrotnie lub rozłożona przez enzymy.
TH: hydroksylaza tyrozynowa
DOPA: L-DOPA
DAT: transporter dopaminy
DDC: Dekarboksylaza aromatycznych L-aminokwasów
VMAT: pęcherzykowy transporter monoaminowy
MAO: oksydaza monoaminowa
COMT: katecholo-O-metylotransferaza
HVA: kwas homowanilinowy

W mózgu dopamina funkcjonuje jako neuroprzekaźnik i neuromodulator i jest kontrolowana przez zespół mechanizmów powszechnych dla neurotransmiterów monoaminowych[10]. Po syntezie, dopamina jest transportowana z cytozolu w pęcherzykach synaptycznych przez białko nośników substancji rozpuszczonych (SLC) – pęcherzykowy transporter monoaminowy, VMAT2[21]. Dopamina jest przechowywana w tych pęcherzykach do momentu wydzielenia do szczeliny synaptycznej. W większości przypadków egzocytoza przekaźnika jest powodowana przez potencjał czynnościowy, ale może być też spowodowana przez aktywację wewnątrzkomórkowego receptora TAAR1 (ang. trace amine-associated receptor)[22]. TAAR1 posiada wysokie powinowactwo do dopaminy, agonistów TAAR1 (pochodne 2-fenyloetyloaminy, tryptamina) oraz pochodnych amfetaminy i rozmieszczony jest wzdłuż błony presynaptycznej neuronów[22]. Aktywacja TAAR1 uruchamia przekaźnictwo komórkowe włączając w to aktywację kinazy białkowej A i C, których działanie doprowadza do wypompowania dopaminy z komórki i internalizację transportera dopaminy, co skutkuje zmniejszeniem wychwytu zwrotnego. Równocześnie agonisty receptora TAAR1 zmniejszają liczbę wyrzutów dopaminy z komórki[22][23].

W synapsie dopamina przyłącza się i aktywuje receptory dopaminowe[24]. Mogą to być postsynaptyczne receptory zlokalizowane na dendrytach lub autoreceptory zlokalizowane na błonie neuronu presynaptycznego[10][24]. Kiedy w neuronie postsynaptycznym wywołany jest potencjał czynnościowy, cząsteczka dopaminy szybko odłącza się od receptora, następnie jest transportowana z powrotem do neuronu presynaptycznego przez wychwyt zwrotny przy udziale transportera dopaminowego lub przez błonowy transporter monoamin (PMAT)[25]. Gdy dopamina jest już w cytozolu, może zostać rozłożona przez oksydazę monoaminową lub ponownie wykorzystana poprzez zapakowanie do pęcherzyków przez białko VMAT2[21].

W mózgu zewnątrzkomórkowy poziom dopaminy jest regulowany przez dwa mechanizmy: toniczną i fazową transmisję[26]. Fazowe uwalnianie dopaminy, jak większość transmiterów, jest powodowane potencjałem czynnościowym neuronów produkujących dopaminę[26]. Toniczna transmisja dopaminy pojawia się, gdy małe jej ilości są wydzielane bez obecności potencjału czynnościowego neuronu presynaptycznego[26]. Toniczna transmisja jest regulowana przez różne czynniki, włączając w to aktywność innych neuronów i wychwyt zwrotny neuroprzekaźnika[26].

Układ nerwowy[edytuj]

Główne szlaki dopaminergiczne.
VTA - pole brzuszne nakrywki
 Osobny artykuł: Szlaki dopaminergiczne.

Działając w mózgu, dopamina odgrywa ważną rolę w kontroli motorycznej, układzie nagrody, motywacji, czuwaniu, wzmocnieniu, procesach poznawczych (uwaga, pamięć, myślenie, rozwiązywanie problemów), a także takich funkcjach jak laktacja, orgazm oraz nudności.

Neurony dopaminergiczne (produkujące dopaminę) są stosunkowo nieliczne – całkowicie około 400 tysięcy w ludzkim mózgu[27], a ich ciała komórkowe są zgrupowane w kilku niewielkich obszarach w mózgu[28]. Pomimo tego ich aksony łączą się z wieloma innymi strukturami mózgu wywołując na nie znaczny wpływ[28]. Grupy neuronów dopaminergicznych zostały po raz pierwszy zobrazowane w 1964 przez Annica Dahlström i Kjell Fuxe, którzy oznakowali je literą „A“ („aminergic“)[29]. Grupy od A1 do A7 zawierają neurotransmiter noradrenalinę, natomiast od A8 do A14 dopaminę. Rejony zawierające grupy neuronów dopaminergicznych to istota czarna (A8 i A9), pole brzuszne nakrywki (A10), tylna część podwzgórza (A11), jądro łukowate (A12), warstwa niepewna (A13) i jądro okołokomorowe (A14)[29].

Istota czarna to część śródmózgowia, która wchodzi w skład jąder podstawnych. Składa się z dwóch części – wewnętrznej (część zbita) i zewnętrznej (część siatkowata). Neurony dopaminergiczne znajdują się głównie w części zbitej (A8) i jej okolicach (A9)[28]. U ludzi aksony neuronów dopaminergicznych rzutują się z części zbitej do prążkowia tworząc szlak nigrostriatalny, który odgrywa znaczną rolę w kontroli funkcji motorycznych i nauki nowych umiejętności manualnych[30]. Neurony te są szczególnie narażone na uszkodzenia, a kiedy znaczna ich liczba umrze dochodzi do parkinsonizmu[31] .

Pole brzuszne nakrywki również znajduje się w śródmózgowiu. Większa część aksonów neuronów rzutuje się do kory przedczołowej przez szlak mezokortykalny oraz mniejsza część do jądra półleżącego przez szlak mezolimbiczny. Oba te szlaki są razem nazywane rzutowaniem mezokortykolimbicznym[28][30]. Odgrywają one główną rolę w układzie nagrody i innych aspektach motywacji. Pole brzuszne nakrywki wysyła także połączenia dopaminergiczne do ciała migdałowatego, zakrętu obręczy, hipokampa i opuszki węchowej[28][30].

Tylna część podwzgórza posiada neurony dopaminergiczne rzutujące się do rdzenia kręgowego, ale ich funkcja nie jest poznana[32]. Istnieją przesłanki, że zaburzenia w tym rejonie odgrywają rolę w zespole niespokojnych nóg, chorobie w której ludzie mają problemy ze snem z powodu nieodpartej potrzeby poruszania częściami ciała, zwłaszcza nogami[32].

Jądro łukowate i jądro okołokomorowe podwzgórza posiadają neurony dopaminergiczne, które tworzą szlak guzowo-lejkowy, który biegnie do przesadki i reguluje wydzielanie prolaktyny[33]. Dopamina jest głównym inhibitorem wydzielania prolaktyny z przedniego płata przysadki mózgowej, w przypadku jej braku prolaktyna jest wydzielana w sposób ciągły[33]. Dopamina produkowana przez neurony w jądrze łukowatym jest wydzielana do sieci wrotnej przysadki, która ją zaopatruje odżywczo[33]. Z powodu regulacji wydzielania prolaktyny dopamina jest nazywana także prolaktostatyną[33]. Zaburzenia upośledzające wydzielanie dopaminy do przysadki jak ucisk lub uszkodzenie lejka przysadki albo stosowanie leków antydopaminergicznych (rezerpina, metoklopramid) może doprowadzić do hiperprolaktynemii[33].

Warstwa niepewna znajdująca się w niskowzgórzu rzutuje się do kilku obszarów w podwzgórzu i uczestniczy w kontroli wydzielania gonadoliberyny, koniecznej do rozwoju męskich i żeńskich narządów rozrodczych[33].

Dodatkowa grupa neuronów wydzielających dopaminę znajduje się w siatkówce oka[34]. Są to komórki amakrynowe o krótkich wypustkach, szczególnie aktywne podczas dnia, a w nocy tracą aktywność[34]. Dopamina w siatkówce wzmacnia aktywność czopków, natomiast zmniejsza pręcików[34]. W rezultacie zwiększa wrażliwość na kolory i ostrość, gdy jest jasno kosztem zmniejszonej wrażliwości przy ograniczonym świetle[34].

Jądra podstawne[edytuj]

Główne połączenia w obrębie jąder podstawnych. Szlaki dopaminergiczne z części zbitej istoty czarnej do prążkowia jest ukazane w kolorze jasnoniebieskim.

Największym i najważniejszym źródłem dopaminy w mózgach kręgowców są istota czarna i pole brzuszne nakrywki[28]. Obie struktury są blisko ze sobą związane i podobne w funkcjach[28]. Największą strukturą jąder podstawnych jest prążkowie[35]. Istota czarna wysyła włókna dopaminergiczne do grzbietowego prążkowia, podczas gdy pole brzuszne nakrywki wysyła je do brzusznego prążkowia[28].

Najpopularniejsza hipoteza funkcji jąder podstawnych zakłada, że odgrywają one główną rolę w wyborze ruchu[36]. Oznacza to, że kiedy człowiek lub zwierzę jest w sytuacji, w której kilka różnych zachowań jest możliwych, aktywność w jądrach podstawnych determinuje, która zostanie wykonana poprzez uwolnienie jej spod działania hamującego podczas, gdy konkurencyjny ruch jest dalej hamowany[37].

Jądra podstawne mogą być podzielone na kilka części, z których każda jest zaangażowana w kontrolowaniu poszczególnych typów akcji[38]. Brzuszny sektor jąder podstawnych (zawierający brzuszne prążkowie i pole nakrywkowe brzuszne) jest najwyżej w hierarchii wybierając działania na poziomie całego organizmu[37]. Sektor grzbietowy (zawierający grzbietowe prążkowie i istotę czarną) działa na niższym poziomie, wybierając konkretne mięśnie i ruchy do realizacji danych zachowań[38].

Dopamina przyczynia się do procesu wyboru ruchu na co najmniej dwa sposoby. Ustala ona próg dla inicjacji ruchu[36]. Im wyższy poziom aktywności dopaminy tym niższe wymagania do wywołania danego ruchu[36]. W konsekwencji wysoki poziom dopaminy prowadzi do wysokich poziomów aktywności motorycznych i impulsywnych zachowań; niski poziom prowadzi do torporu i spowolnionych reakcji[36]. W chorobie Parkinsona, gdzie poziom dopaminy w istocie czarnej jest znacznie zmniejszony jest związany z sztywnością i problemem z inicjacją ruchów. Aczkolwiek, kiedy ludzie z tą chorobą są wystawieni na silny bodziec jak np. poważne zagrożenie, ich reakcje mogą być równie energiczne co zdrowych osób[39]. Substancje zwiększające uwalnianie dopaminy, takie jak kokaina lub amfetamina, mogą powodować pobudzenie psychoruchowe i stereotypię[40].

Drugą ważną funkcją dopaminy jest udział w utrwalaniu sygnału[36]. Kiedy akcja jest związana ze wzrostem poziomu dopaminy, jądra podstawne są modyfikowane w ten sposób, że podobny bodziec w przyszłości jest łatwiej wyzwalany[36]. Jest to przykład warunkowania instrumentalnego, gdzie dopamina pełni rolę sygnału związanego z nagrodą[37].

Układ nagrody[edytuj]

Ilustracja przedstawiająca struktury układu nagrody
 Osobny artykuł: Układ nagrody.

Nagroda jest to atrakcyjna właściwość źródła bodźca nagradzającego[41]. Bodziec nagradzający to taki, który wywołuje zachowanie apetytywne (poszukujące, zmierzające do zaspokojenia danej potrzeby) i decyzję czy należy użyć lub wykorzystać daną nagrodę[41]. Przyjemność, nauka (warunkowanie klasyczne i instrumentalne) oraz zachowanie apetytywne są trzema głównymi funkcjami nagrody[41]. Przyjemność zawiera w sobie definicję nagrody; jakkolwiek, podczas gdy wszystkie przyjemne bodźce są nagradzające to nie wszystkie bodźce nagradzające są przyjemne (np. nagrody zewnętrzne jak pieniądze)[41][42]. Motywacja i pożądanie wywoływane przez bodziec nagradzający powodują zachowanie apetytywne, podczas gdy przyjemny element nagród pochodzi od zachowania konsumacyjnego, które odzwierciedla wykorzystanie nagrody[41]. Neuropsychologiczny model, który rozróżnia te dwa składniki nagradzającego bodźca to model „przypisywania bodźcom wartości zachęcającej“ (ang. incentive salience)[43], gdzie „chcenie“, pożądanie, poszukiwanie odpowiada zachowaniu apetetywnemu, podczas gdy lubienie lub przyjemność odpowiada zachowaniu konsumacyjnemu[41][44][45]. U ludzi uzależnionych „chcenie“ staje się rozłączne z „lubieniem“; pragnienie zażycia uzależniającej substancji wzrasta, podczas gdy przyjemność otrzymywana z jej spożycia spada[44].

W mózgu dopamina pełni częściowo funkcję „ogólnego sygnału nagrody“, gdzie wstępna faza odpowiedzi dopaminowej na bodziec nagradzający koduje informacje o wartości i kontekście nagrody[41]. Dopamina pełni funkcję sygnału „przewidywania nagrody“, który określa stopień w którym wartość nagrody jest niespodziewana[41]. Nawiązując do hipotezy Wolframa Schultza, nagrody, które są spodziewane nie powodują drugiej fazy odpowiedzi dopaminowej w konkretnych neuronach dopaminergicznych[41]. Jednakże nagrody, które są niespodziewane lub większe niż oczekiwano, powodują krótkotrwały wzrost dopaminy w synapsach, natomiast utrata spodziewanej nagrody powoduje spadek uwalniania dopaminy poniżej wyjściowego poziomu[41].

Badania mózgów zwierząt z użyciem mikroelektrod pokazują, że neurony dopaminergiczne w polu brzusznym nakrywki i istocie czarnej są silnie aktywowane przez różne wydarzenia nagradzające[41]. Te neurony czułe na nagrodę pełnią kluczową rolę w rozpoznaniu nagrody i służą jako główny składnik układu nagrody[44][46][47]. Funkcja dopaminy różni się w zależności od połączeń aksonalnych z pola brzusznego nakrywki (VTA) i istocie czarnej; na przykład, połączenie VTA-część zewnętrzna jądra półleżącego przypisuje bodźcom wartość zachęcającą; połączenie VTA-kora oczodołowo-czołowa aktualizuje wartości różnych celów zgodnie z nadaną im wartością; połączenie VTA-ciało migdałowate i VTA-hipokamp uczestniczy w utrwalaniu wspomnień związanych z nagrodą, a połączenia VTA-część wewnętrzna jądro półleżącego i istota czarna-grzbietowe prążkowie są zaangażowane w nauce odpowiedzi ruchowych ułatwiających wykorzystanie bodźców nagradzających[44][48]. Niektóre aktywności połączeń VTA są także związane z przewidywaniem nagrody[44][48].

Dopamina pełni główną rolę w pożądaniu związanym z zachowaniem apetytywnym w odpowiedzi na bodziec nagradzający, jednakże nie jest w prosty sposób związana ze zjawiskiem przyjemności podczas zachowania konsumacyjnego[42]. Przekaźnictwo dopaminy jest związane z niektórymi, ale nie wszystkimi aspektami przyjemności, ponieważ ośrodki przyjemności znajdują się zarówno w układzie dopaminowym (np. jądro półleżące) jak i poza nim (np. gałka blada brzuszna i jądro okołoramieniowe)[42][45][49]. Bezpośrednia elektrostymulacja szlaków dopaminergicznych za pomocą elektrod umieszczonych w mózgu jest odbierana jako przyjemna i wiele typów zwierząt wykazuje chęć do jej doświadczenia[50]. Leki przeciwpsychotyczne używane do leczenia psychozy obniżają poziom dopaminy i często wywołują anhedonię[51]. Wiele czynności związanych z przyjemnością (seks, jedzenie) wywołuje wzrost uwalniania dopaminy[52]. Wszystkie substancje uzależniające bezpośrednio lub pośrednio wpływają na przekaźnictwo dopaminy w jądrze półleżącym powodując wzrost pożądania substancji uzależniającej[44][50]. Zwierzęta u których układ dopaminowy w polu brzusznym nakrywki został inaktywowany nie szukają jedzenia i zostawione same sobie głodują aż do śmierci, ale jeśli jedzenie zostanie umieszczone w ich ustach zjedzą je i wykazują ekspresję wskazującą na odczuwaną przyjemność[53].

Poza układem nerwowym[edytuj]

Dopamina nie przekracza bariery krew-mózg, więc jej synteza i funkcje w obszarach peryferyjnych są w znacznym stopniu niezależne od syntezy i działania w mózgu[12]. Znaczna ilość dopaminy krąży we krwi, ale jej funkcje nie są do końca znane[13]. Poziom dopaminy w osoczu krwi jest porównywalny do poziomu adrenaliny, ale u ludzi ponad 95% dopaminy w osoczu jest w formie siarczanu dopaminy, połączenia tworzonego przez sulfotransferazę 1A3/A4[13]. Znaczna część siarczanu dopaminy jest produkowana w krezce otaczającej części układu trawiennego[13]. Jej produkcja jest uważana za mechanizm detoksykujący dopaminę spożytą z jedzenia lub wytworzoną w procesach trawiennych – poziom w osoczu zwykle rośnie ponad pięćdziesięciokrotnie po posiłku[13]. Siarczan dopaminy nie posiada żadnej znanej funkcji biologicznej i jest wydalany z moczem[13].

Małe ilości wolnej dopaminy we krwi mogą być wytworzone przez współczulny układ nerwowy, układ trawienny lub możliwie inne narządy[13]. Może ona działać na receptory dopaminowe w tkankach peryferyjnych, być metabolizowana lub przekształcana do noradrenaliny przez enzym hydroksylazę dopaminową, który jest uwalniany do krwi przez rdzeń nadnerczy[13]. Niektóre receptory dopaminowe są umieszczone w ścianie tętnic, gdzie działają wazodylatacyjnie i jako inhibitory wydzielania noradrenaliny[54]. Te odpowiedzi mogą być aktywowane przez dopaminę uwalnianą z kłębka szyjnego w odpowiedzi na niski poziom tlenu. Nie wiadomo czy receptory dopaminowe w tętnicach pełnią inne funkcje biologiczne[54].

W układzie immunologicznym dopamina działa poprzez receptory obecne na komórkach odpornościowych, zwłaszcza limfocytach[55]. Dodatkowo, dopamina może być syntezowana i uwalniana w samych komórkach immunologicznych[55]. Główny jej efekt na limfocyty polega na zmniejszeniu ich aktywności. Znaczenie tej funkcji nie jest do końca znane, ale podejrzewa się możliwe interakcje pomiędzy układem nerwowym, a immunologicznym, co może być przyczyną niektórych chorób autoimmunologicznych[56].

Nerkowy układ dopaminergiczny zlokalizowany jest w komórkach nefronów w nerce, gdzie obecne są wszystkie podtypy receptorów dopaminowych[57]. Dopamina jest syntetyzowana w komórkach kanalików i wydzielana do moczu pierwotnego. Jej działanie obejmuje zwiększenie ukrwienia nerek, zwiększając filtrację kłębuszkową i wydzielanie sodu do moczu. Stąd upośledzenie działania tego systemu może doprowadzić do retencji sodu i rozwoju nadciśnienia. Zaburzenia wydzielania dopaminy mogą też skutkować obrzękami i powstaniem stresu oksydacyjnego[58]. Przyczyną zaburzeń działania tego systemu mogą być czynniki genetyczne lub wysokie ciśnienie krwi[59].

W trzustce, jej egzokrynowa część wydziela do dwunastnicy enzymy trawienne, a także inne substancje włączając w to dopaminę[60]. Przypuszcza się, że jej funkcja polega na ochronie błony śluzowej jelit od uszkodzeń, a także na zmniejszeniu motoryki przewodu pokarmowego[60].

Wyspy trzustkowe stanowią endokrynową część trzustki, które syntetyzują i wydzielają hormony do krwiobiegu[60]. Komórki beta w wyspach syntetyzujące insulinę zawierają receptory dopaminowe, których aktywacja zmniejsza ilość wydzielanej insuliny[60]. Źródło dopaminy w trzustce nie jest znane – może pochodzić z przepływającej krwi albo może być syntetyzowana miejscowo przez inne typy komórek trzustki[60].

Użycie medyczne[edytuj]

Dopamina jest także stosowana jako lek, w postaci kroplówek, w zapobieganiu ostrej niewydolności nerek (zwiększa perfuzję nerkową), a w większych dawkach podwyższa ciśnienie tętnicze i działa dodatnio na siłę skurczu mięśnia sercowego i z tego względu jest stosowana we wstrząsie septycznym, kardiogennym, pourazowym, po operacjach kardiochirurgicznych oraz w zaostrzeniu przewlekłej niewydolności krążenia. Na układ krążenia działa w sposób złożony. Przez swoiste receptory D1 już w małych dawkach rozszerza naczynia (głównie nerkowe – korzystny efekt w leczeniu wstrząsu hipowolemicznego i kardiogennego). W większych dawkach działa przez receptory β1-adrenergiczne na czynność serca. Największe dawki (powyżej 10 μg/kg m.c./min.) pobudzają receptory α1-adrenergiczne prowadząc do skurczu naczyń krwionośnych i zwiększenia oporów obwodowych. Dożylnie najczęściej stosuje się dopaminę w leczeniu niektórych postaci i faz wstrząsów w dawce 2‒5 μg/kg m.c./min. Nie przekracza bariery krew-mózg, dlatego nie można wywołać uczucia euforii poprzez bezpośrednie podanie dopaminy (głównie dlatego w parkinsonizmie stosuje się lewodopę).

Patofizjologia[edytuj]

Dopamina pełni ważną rolę w przebiegu niektórych chorób, między innymi choroby Parkinsona, schizofrenii, oraz w uzależnieniach i ADHD.

Choroba Parkinsona[edytuj]

Choroba Parkinsona to zaburzenie charakteryzujące się między innymi sztywnością mięśni, spowolnieniem ruchów i drżeniem kończyn w stanie spoczynku. W późniejszym stadium prowadzi do demencji i ewentualnie śmierci. Główne objawy są spowodowane niedoborem dopaminy. Przyczyną jej braku jest obumarcie komórek ją wydzielających w istocie czarnej śródmózgowia. Są one szczególnie podatne na uszkodzenia. Czynnikami ich zniszczenia mogą być częste wstrząśnienia mózgu, zapalenie mózgu lub zatrucia niektórymi substancjami. Prowadzi to do parkinsonizmu, czyli zespołu objawów choroby Parkinsona. W istocie jednak większość przypadków choroby Parkinsona jest idiopatyczna, co oznacza, że nie jest znana przyczyna śmierci komórek.

Najbardziej powszechnym leczeniem parkinsonizmu jest podawanie lewodopy, będącej metabolicznym prekursorem dopaminy. Nie powoduje to odzyskania utraconych komórek, ale pobudza pozostałe do produkcji większej ilości dopaminy, dzięki czemu rekompensuje to ich ubytek. W zaawansowanym stadium rozwoju choroby leczenie przestaje działać, ponieważ utrata komórek jest na tyle duża, że pozostałe komórki nie nadążają z produkcją dopaminy pomimo podawania lewodopy. Na tym etapie mechanizmy regulujące metabolizm w tych komórkach pracując ponad normę stają się nieregularne prowadząc do zespołu dysregulacji dopaminowej, który powoduje naprzemienne stany hiperaktywności i paraliżu[61].

ADHD[edytuj]

Jedną z przyczyn ADHD są zaburzenia w układzie dopaminergicznym i nieprawidłowe działanie receptorów i transporterów dopaminy[62] Najbardziej efektywne środki do leczenia ADHD to stymulanty (np. metylofenidat, amfetamina), których działanie opiera się na podniesieniu poziomu dopaminy w mózgu[63].

Uzależnienia[edytuj]

Różne środki uzależniające powodują wzrost aktywności układu dopaminergicznego. Przy kokainie, metamfetaminie i podobnych stymulantach zwiększenie aktywności układu dopaminergicznego wydaje się być głównym powodem uzależnienia. Kiedy wzrasta poziom dopaminy na jakiś czas, zmniejsza się wrażliwość receptorów dopaminowych. W konsekwencji potrzebna jest zwiększona dawka substancji, aby osiągnąć ten sam efekt, a układ nagrody w mózgu jest mniej aktywny niż zazwyczaj w przypadku odstąpienia od zażywania tej substancji. Mechanizm ten powoduje u osób uzależnionych stałe zwiększanie dawek, aby zaspokoić potrzeby organizmu.

Potencjał uzależniający stymulantów silnie zależy od wzrostu poziomu dopaminy, jaki powodują, a szczególnie od szybkości, z jaką działają. Najbardziej uzależniające substancje, w tym kokaina w formie crack, podnoszą poziom dopaminy w ciągu kilku sekund od zażycia. W ich przypadku wystarczy tylko kilka dawek, aby wystąpiły objawy uzależnienia u niektórych ludzi.

Leczenie uzależnienia od stymulantów jest ciężkie, ponieważ nawet w przypadku niezażywania substancji potrzeba długiego czasu, aby zmalała chęć do jej zażycia – a nawet jeśli już zniknęła, to może niespodziewanie powrócić, gdy dana osoba znajdzie się w sytuacji związanej z braniem substancji psychoaktywnych.

Ból[edytuj]

Dopamina odgrywa rolę w przetwarzaniu bólu na wielu poziomach ośrodkowego układu nerwowego, do których zalicza się: rdzeń kręgowy, istota szara okołowodociągowa, wzgórze, jądra podstawne, zakręt obręczy. Anomalie w neurotransmisji dopaminy wykazane zostały w bolesnych chorobach takich jak fibromialgia, zespół niespokojnych nóg i zespół piekących ust[64]. Przeciwbólowe właściwości dopaminy są wynikiem aktywacji receptora dopaminowego D2; wyjątkiem od tego jest istota szara okołowodociągowa, w której aktywacja receptora dopaminowego D1 osłabia ból prawdopodobnie poprzez aktywację neuronów odpowiedzialnych za inhibicję przekazywania impulsów bólu[65].

Nudności[edytuj]

Nudności i wymioty są związane z aktywacją strefy chemoreceptorowej w pniu mózgu. W miejscu tym znajduje się duża ilość receptorów dopaminowych D2. W związku z tym substancje aktywujące receptory D2 często powodują nudności. Wliczają się do nich leki na chorobę Parkinsona i inne agonisty receptorów dopaminowych, na przykład apomorfina. W wielu przypadkach antagonisty receptorów D2, między innymi metoklopramid, są używane jako leki przeciwwymiotne.

Psychoza[edytuj]

Anormalnie wysoka neurotransmisja dopaminy związana jest z psychozą i schizofrenią[66]. Jakkolwiek badania wiążące schizofrenię z metabolizmem dopaminy w mózgu wahały się od kontrowersyjnych do negatywnych ze względu na ten sam poziom kwasu homowanilinowego (metabolit dopaminy) w płynie mózgowo-rdzeniowym zarówno dla schizofreników jak i grupy kontrolnej[67]. U niektórych schizofreników odkryta została zwiększona aktywność układu dopaminergicznego, zwłaszcza szlaku mezolimbicznego, a u niektórych zmniejszona szlaku mezokortykalnego. Podejrzewa się, że te dwa szlaki są odpowiedzialne za różne typy schizofrenii.[potrzebny przypis]

Leki przeciwpsychotyczne są zwykle antagonistami receptorów dopaminowych, zmniejszając ilość dopaminy w receptorach, a przez to znosząc efekty jej wysokiej ilości. Leki przeciwpsychotyczne pierwszej generacji działają zazwyczaj na receptory D2[68], podczas gdy leki drugiej generacji działają także na receptory D1, D3 i D4 chociaż ogólnie mają niższe powinowactwo do receptorów dopaminowych[69][70]. Kokaina, amfetamina, metamfetamina i podobne substancje, które zwiększają poziom dopaminy ponad dziesięciokrotnie[71], mogą chwilowo spowodować psychozę, co wspiera jej związek z dopaminą[72] – aczkolwiek wiele substancji niewpływających na poziom dopaminy również może wywołać ostrą i chroniczną psychozę.

Istnieją teorie, że schizofrenia może mieć związek także z nieprawidłową budową receptora D2 u chorych z tej grupy.[potrzebny przypis]

Depresja[edytuj]

Dysregulacja układu dopaminergicznego związana jest też z zaburzeniami depresyjnymi[73]. U osób z depresją badania wykazały zmniejszoną ilość tyrozyny - prekursoru dopaminy w osoczu krwi i płynie mózgowo-rdzeniowym[74][75]. W innych badaniach u osób z depresją odkryto zmniejszoną ilość kwasu homowanilinowego będącym głównym metabolitem dopaminy w płynie mózgowo-rdzeniowym[76]. Wykazano, że wiele leków przeciwdepresyjnych zwiększa stężenie dopaminy w korze przedczołowej u szczurów[77]. Podobnie terapia elektrowstrząsowa zwiększyła poziom dopaminy w prążkowiu u badanych szczurów[78].

Wykazano niski potencjał przyłączania się dopaminy do receptorów D2 u osób cierpiących na fobię społeczną. Uczeni spekulują na temat prawdopodobnej patologicznie niższej aktywności układu dopaminergicznego wobec aktywności układu współczulnego u socjofobów[79][80].

Jedną z przyczyn zespołu Tourette’a jest zaburzenie dozowania ilości dopaminy.

Zobacz też[edytuj]

Przypisy

  1. Dopamina (ang.). [martwy link] The Chemical Database. The Department of Chemistry, University of Akron. [dostęp 2012-08-03].
  2. Dopamina – podsumowanie (ang.). PubChem Public Chemical Database.
  3. a b Dopamina (DB00988) – informacje o substancji aktywnej (ang.). DrugBank.
  4. Dopamina (ang.) w bazie ChemIDplus. United States National Library of Medicine. [dostęp 2012-08-03].
  5. a b Wojciech Kostowski, Zbigniew S. Herman: Farmakologia – podstawy farmakoterapii: podręcznik dla studentów medycyny i lekarzy. Wyd. 3 poprawione i uzupełnione. Warszawa: Wydawnictwo Lekarskie PZWL, 2006, s. 1569. ISBN 8320033527.
  6. Dopamine (ang.). PubChem.
  7. Catecholamine (ang.). Brittanica.
  8. Phenylethylamine (ang.). ChemicalLand21.com.
  9. a b c d e f g Dopamine Hydrochloride. „Analytical Profiles of Drug Substances”. 11, s. 257–272, 1982 (ang.). 
  10. a b c d e f Chapter 1: Historical overview: Introduction to the dopamine receptors. W: The Dopamine Receptors. Springer, 2009, s. 1–22. ISBN 1-60327-333-6. (ang.)
  11. a b c d e f g h Chapter 1: Enzymes involved in the biosynthesis and degradation of catecholamines. W: Biochemistry of Biogenic Amines. Springer, 2013, s. 1–35. ISBN 1-4684-3171-4. (ang.)
  12. a b c Symptomatic pharmacological therapy in Parkinson’s disease. W: Parkinson's Disease. London: Royal College of Physicians, 2006, s. 59–100. ISBN 1-86016-283-5. (ang.)
  13. a b c d e f g h i j Catecholamine metabolism: a contemporary view with implications for physiology and medicine. „Pharmacological Reviews”. 56 (3), s. 331–49, 2004. DOI: 10.1124/pr.56.3.1. PMID: 15317907 (ang.). 
  14. Homovanillic acid measurement in clinical research: a review of methodology. „Schizophrenia Bulletin”. 18 (1), s. 123–48, 1992. DOI: 10.1093/schbul/18.1.123. PMID: 1553492 (ang.). [dostęp 24 września 2015]. 
  15. F Amin, M Davidson, RS Kahn, J Schmeidler i inni. Assessment of the central dopaminergic index of plasma HVA in schizophrenia.. „Schizophrenia bulletin”. 21 (1), s. 53–66, 1995. DOI: 10.1093/schbul/21.1.53. PMID: 7770741 (ang.). 
  16. Intraneuronal dopamine-quinone synthesis: a review. „Neurotoxicity Research”. 1 (3), s. 181–95, 2000. DOI: 10.1007/BF03033289. PMID: 12835101 (ang.). 
  17. Dopaminergic neuron-specific oxidative stress caused by dopamine itself. „Acta Medica Okayama”. 62 (3), s. 141–50, 2008. PMID: 18596830 (ang.). [dostęp 2015-09-24]. 
  18. Dopamine: Biological activity (ang.). International Union of Basic and Clinical Pharmacology.
  19. "TAARgeting Addiction"-The Alamo Bears Witness to Another Revolution: An Overview of the Plenary Symposium of the 2015 Behavior, Biology and Chemistry Conference. „Drug Alcohol Depend.”. 159, s. 9–16, February 2016. DOI: 10.1016/j.drugalcdep.2015.11.014. PMID: 26644139 (ang.). Cytat: TAAR1 is a high-affinity receptor for METH/AMPH and DA. 
  20. a b c d Chapter 6: Dopamine receptor signalling: intracellular pathways to behavior. W: The Dopamine Receptors. Springer, 2009, s. 137–174. ISBN 1-60327-333-6. (ang.)
  21. a b The vesicular amine transporter family (SLC18): amine/proton antiporters required for vesicular accumulation and regulated exocytotic secretion of monoamines and acetylcholine. „Pflugers Arch.”. 447 (5), s. 636–40, 2004. DOI: 10.1007/s00424-003-1100-5. PMID: 12827358 (ang.). 
  22. a b c "TAARgeting Addiction"-The Alamo Bears Witness to Another Revolution: An Overview of the Plenary Symposium of the 2015 Behavior, Biology and Chemistry Conference. „Drug Alcohol Depend.”. 159, s. 9–16, February 2016. DOI: 10.1016/j.drugalcdep.2015.11.014. PMID: 26644139 (ang.). Cytat: TAAR1 is a high-affinity receptor for METH/AMPH and DA. 
  23. The emerging role of trace amine-associated receptor 1 in the functional regulation of monoamine transporters and dopaminergic activity. „Journal of Neurochemistry”. 116 (2), s. 164–76, 2011. DOI: 10.1111/j.1471-4159.2010.07109.x. PMID: 21073468 (ang.). 
  24. a b The physiology, signaling, and pharmacology of dopamine receptors. „Pharmacological Reviews”. 63 (1), s. 182–217, March 2011. DOI: 10.1124/pr.110.002642. PMID: 21303898 (ang.). 
  25. Plasma membrane monoamine transporters: structure, regulation and function. „Nature Reviews Neuroscience”. 4 (1), s. 13–25, 2003. DOI: 10.1038/nrn1008. PMID: 12511858 (ang.). 
  26. a b c d Dopamine release in the basal ganglia. „Neuroscience”. 198, s. 112–37, December 2011. DOI: 10.1016/j.neuroscience.2011.08.066. PMID: 21939738 (ang.). 
  27. Multiple dopamine functions at different time courses. „Annual Review of Neuroscience”. 30, s. 259–88, 2007. DOI: 10.1146/annurev.neuro.28.061604.135722. PMID: 17600522 (ang.). 
  28. a b c d e f g h Dopamine neuron systems in the brain: an update. „Trends in Neurosciences”. 30 (5), s. 194–202, 2007. DOI: 10.1016/j.tins.2007.03.006. PMID: 17408759 (ang.). 
  29. a b Evidence for the existence of monoamine-containing neurons in the central nervous system. I. Demonstration of monoamines in the cell bodies of brain stem neurons. „Acta Physiologica Scandinavica. Supplementum”. 232, s. SUPPL 232:1–55, 1964. PMID: 14229500 (ang.). 
  30. a b c Chapter 6: Widely Projecting Systems: Monoamines, Acetylcholine, and Orexin. W: Molecular Neuropharmacology: A Foundation for Clinical Neuroscience. Wyd. 2nd. New York: McGraw-Hill Medical, 2009, s. 147–148, 154–157. ISBN 0-07-148127-3. (ang.)
  31. Clinical differentiation of parkinsonian syndromes: prognostic and therapeutic relevance. „The American Journal of Medicine”. 117 (6), s. 412–9, 2004. DOI: 10.1016/j.amjmed.2004.03.032. PMID: 15380498 (ang.). 
  32. a b Dopamine and the spinal cord in restless legs syndrome: does spinal cord physiology reveal a basis for augmentation?. „Sleep Medicine Reviews”. 10 (3), s. 185–96, 2006. DOI: 10.1016/j.smrv.2006.01.004. PMID: 16762808 (ang.). 
  33. a b c d e f Dopamine as a prolactin (PRL) inhibitor. „Endocrine Reviews”. 22 (6), s. 724–63, 2001. DOI: 10.1210/er.22.6.724. PMID: 11739329 (ang.). 
  34. a b c d Dopamine and retinal function. „Documenta Ophthalmologica. Advances in Ophthalmology”. 108 (1), s. 17–40, 2004. DOI: 10.1023/B:DOOP.0000019487.88486.0a. PMID: 15104164 (ang.). 
  35. Basal Ganglia and the Striatal Motor System. W: Neuroanatomy (Board Review Series). Wyd. 4th. Baltimore: Wulters Kluwer & Lippincott Wiliams & Wilkins, 2008, s. 274–281. ISBN 0-7817-7245-1. (ang.)
  36. a b c d e f What do the basal ganglia do? A modeling perspective. „Biological Cybernetics”. 103 (3), s. 237–53, 2010. DOI: 10.1007/s00422-010-0401-y. PMID: 20644953 (ang.). [dostęp 24 września 2015]. 
  37. a b c . W ten sposób jądra podstawne są odpowiedzialne za rozpoczęcie ruchu, ale nie determinują w szczegółach jak zostanie on wykonanyThe nucleus accumbens: an interface between cognition, emotion, and action. „Annual Review of Psychology”. 66, s. 25–52, 2015. DOI: 10.1146/annurev-psych-010213-115159. PMID: 25251489 (ang.). [dostęp 24 września 2015]. 
  38. a b Hierarchical control of goal-directed action in the cortical–basal ganglia network. „Current Opinion in Behavioral Sciences”. 5, s. 1–7, 2015. DOI: 10.1016/j.cobeha.2015.06.001 (ang.). 
  39. Parkinson's disease: clinical features and diagnosis. „Journal of Neurology, Neurosurgery, and Psychiatry”. 79 (4), s. 368–376, 2008. DOI: 10.1136/jnnp.2007.131045. PMID: 18344392 (ang.). [dostęp 24 września 2015]. 
  40. The neuropharmacology of impulsive behaviour. „Trends in Pharmacological Sciences”. 29 (4), s. 192–9, 2008. DOI: 10.1016/j.tips.2008.01.002. PMID: 18304658 (ang.). [dostęp 24 września 2015]. 
  41. a b c d e f g h i j k Neuronal reward and decision signals: from theories to data. „Physiological Reviews”. 95 (3), s. 853–951, 2015. DOI: 10.1152/physrev.00023.2014 (ang.). [dostęp 24 września 2015]. Cytat: Rewards are crucial objects that induce learning, approach behavior, choices, and emotions. Whereas emotions are difficult to investigate in animals, the learning function is mediated by neuronal reward prediction error signals which implement basic constructs of reinforcement learning theory. These signals are found in dopamine neurons, which emit a global reward signal to striatum and frontal cortex, and in specific neurons in triatum, amygdala, and frontal cortex projecting to select neuronal populations ... FIGURE 12. Reward components inducing the two phasic dopamine response components. The initial component (blue) detects the event before having identified its value. It increases with sensory impact (physical salience), novelty (novelty/surprise salience), generalization to rewarded stimuli, and reward context. This component is coded as temporal event prediction error (389). The second component (red) codes reward value (as reward prediction error) ... The salience of rewards derives from three principal factors, namely, their physical intensity and impact (physical salience), their novelty and surprise (novelty/surprise salience), and their general motivational impact shared with punishers (motivational salience). A separate form not included in this scheme, incentive salience, primarily addresses dopamine function in addiction and refers only to approach behavior (as opposed to learning). 
  42. a b c The neural basis of drug craving: an incentive-sensitization theory of addiction. „Brain Research. Brain Research Reviews”. 18 (3), s. 247–91, 1993. DOI: 10.1016/0165-0173(93)90013-p. PMID: 8401595 (ang.). 
  43. An evolutionary framework to understand foraging, wanting, and desire: the neuropsychology of the SEEKING system. „Neuropsychoanalysis”. 14 (1), s. 5–39, 2012. DOI: 10.1080/15294145.2012.10773683 (ang.). [dostęp 24 września 2015]. 
  44. a b c d e f Molecular Neuropharmacology: A Foundation for Clinical Neuroscience. Wyd. 2nd. New York: McGraw-Hill Medical, 2009, s. 147–148, 366–367, 375–376. ISBN 978-0-07-148127-4. Cytat: VTA DA neurons play a critical role in motivation, reward-related behavior (Chapter 15), attention, and multiple forms of memory. This organization of the DA system, wide projection from a limited number of cell bodies, permits coordinated responses to potent new rewards. Thus, acting in diverse terminal fields, dopamine confers motivational salience (“wanting”) on the reward itself or associated cues (nucleus accumbens shell region), updates the value placed on different goals in light of this new experience (orbital prefrontal cortex), helps consolidate multiple forms of memory (amygdala and hippocampus), and encodes new motor programs that will facilitate obtaining this reward in the future (nucleus accumbens core region and dorsal striatum). In this example, dopamine modulates the processing of sensorimotor information in diverse neural circuits to maximize the ability of the organism to obtain future rewards. ...
    The brain reward circuitry that is targeted by addictive drugs normally mediates the pleasure and strengthening of behaviors associated with natural reinforcers, such as food, water, and sexual contact. Dopamine neurons in the VTA are activated by food and water, and dopamine release in the NAc is stimulated by the presence of natural reinforcers, such as food, water, or a sexual partner. ...
    The NAc and VTA are central components of the circuitry underlying reward and memory of reward. As previously mentioned, the activity of dopaminergic neurons in the VTA appears to be linked to reward prediction. The NAc is involved in learning associated with reinforcement and the modulation of motoric responses to stimuli that satisfy internal homeostatic needs. The shell of the NAc appears to be particularly important to initial drug actions within reward circuitry; addictive drugs appear to have a greater effect on dopamine release in the shell than in the core of the NAc. ... If motivational drive is described in terms of wanting, and hedonic evaluation in terms of liking, it appears that wanting can be dissociated from liking and that dopamine may influence these phenomena differently. Differences between wanting and liking are confirmed in reports by human addicts, who state that their desire for drugs (wanting) increases with continued use even when pleasure (liking) decreases because of tolerance.. (ang.)
  45. a b Dissecting components of reward: 'liking', 'wanting', and learning. „Current Opinion in Pharmacology”. 9 (1), s. 65–73, 2009. DOI: 10.1016/j.coph.2008.12.014. PMID: 19162544 (ang.). Cytat: Conversely, amplification of ‘wanting’ without ‘liking’ has been produced by the activation of dopamine systems by amphetamine or similar catecholamine-activating drugs given systemically or microinjected directly into the nucleus accumbens, or by genetic mutation that raises extracellular levels of dopamine (via knockdown of dopamine transporters in the synapse) in mesocorticolimbic circuits, and by the near-permanent sensitization of mesocorticolimbic-dopamine-related systems by repeated administration of high-doses of addictive drugs (Figure 3–Figure 5) [39•,40•,61•,66]. We have proposed that in susceptible individuals the neural sensitization of incentive salience by drugs of abuse may generate compulsive ‘wanting’ to take more drugs, whether or not the same drugs are correspondingly ‘liked’, and thus contribute to addiction [39•,40•,42] (Figure 5).
    Incentive-sensitization model of addiction.
     
  46. Dopamine in motivational control: rewarding, aversive, and alerting. „Neuron”. 68 (5), s. 815–34, 2010. DOI: 10.1016/j.neuron.2010.11.022. PMID: 21144997 (ang.). 
  47. The ins and outs of the striatum: Role in drug addiction. „Neuroscience”. 301, s. 529–541, August 2015. DOI: 10.1016/j.neuroscience.2015.06.033. PMID: 26116518 (ang.). 
  48. a b Differential Dopamine Release Dynamics in the Nucleus Accumbens Core and Shell Reveal Complementary Signals for Error Prediction and Incentive Motivation. „J. Neurosci.”. 35 (33), s. 11572–82, 2015. DOI: 10.1523/JNEUROSCI.2344-15.2015. PMID: 26290234 (ang.). Cytat: Here, we have found that real-time dopamine release within the nucleus accumbens (a primary target of midbrain dopamine neurons) strikingly varies between core and shell subregions. In the core, dopamine dynamics are consistent with learning-based theories (such as reward prediction error) whereas in the shell, dopamine is consistent with motivation-based theories (e.g., incentive salience).. 
  49. Pleasure systems in the brain. „Neuron”. 86 (3), s. 646–664, May 2015. DOI: 10.1016/j.neuron.2015.02.018. PMID: 25950633 (ang.). 
  50. a b Addictive drugs and brain stimulation reward. „Annual Review of Neuroscience”. 19, s. 319–40, 1996. DOI: 10.1146/annurev.ne.19.030196.001535. PMID: 8833446 (ang.). 
  51. Dopamine and reward: the anhedonia hypothesis 30 years on. „Neurotox Res”. 14 (2–3), s. 169–83, 2008. DOI: 10.1007/BF03033808. PMID: 19073424 (ang.). 
  52. Dopamine, learning and reward-seeking behavior. „Acta Neurobiol Exp”. 67 (4), s. 481–488, 2007 (ang.). 
  53. Nucleus accumbens dopamine and the regulation of effort in food-seeking behavior: implications for studies of natural motivation, psychiatry, and drug abuse. „The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics”. 305 (1), s. 1–8, 2003. DOI: 10.1124/jpet.102.035063. PMID: 12649346 (ang.). [dostęp 24 września 2015]. 
  54. a b Dopamine receptors: from structure to function. „Physiological Reviews”. 78 (1), s. 189–225, 1998. PMID: 9457173 (ang.). 
  55. a b The dopaminergic system in peripheral blood lymphocytes: from physiology to pharmacology and potential applications to neuropsychiatric disorders. „Current Neuropharmacology”. 9 (2), s. 278–88, 2011. DOI: 10.2174/157015911795596612. PMID: 22131937 (ang.). 
  56. The immunoregulatory role of dopamine: an update. „Brain, Behavior, and Immunity”. 24 (4), s. 525–8, 2010. DOI: 10.1016/j.bbi.2009.10.015. PMID: 19896530 (ang.). 
  57. T Hussain, MF Lokhandwala. Renal dopamine receptors and hypertension.. „Experimental biology and medicine (Maywood, N.J.)”. 228 (2), s. 134–42, February 2003. PMID: 12563019 (ang.). 
  58. MR Choi, NM Kouyoumdzian, NL Rukavina Mikusic, MC Kravetz i inni. Renal dopaminergic system: Pathophysiological implications and clinical perspectives.. „World journal of nephrology”. 4 (2), s. 196–212, 6 maja 2015. DOI: 10.5527/wjn.v4.i2.196. PMID: 25949933 (ang.). 
  59. Theodore Cooper Lecture: Renal dopamine system: paracrine regulator of sodium homeostasis and blood pressure. „Hypertension”. 38 (3), s. 297–302, 2001. DOI: 10.1161/hy0901.096422. PMID: 11566894 (ang.). 
  60. a b c d e 12 5570.long Minireview: new roles for peripheral dopamine on metabolic control and tumor growth: let's seek the balance. „Endocrinology”. 151 (12), s. 5570–81, 2010. DOI: 10.1210/en.2010-0745. PMID: 21047943 (ang.). [dostęp 24 września 2015]. 
  61. Merims D, Giladi N. Dopamine dysregulation syndrome, addiction and behavioral changes in Parkinson's disease. „Parkinsonism & Related Disorders”. 14 (4), s. 273-280, 2008. DOI: 10.1016/j.parkreldis.2007.09.007. PMID: 17988927. 
  62. Wu J, Xiao H, Sun H, Zou L, Zhu LQ. Role of dopamine receptors in ADHD: a systematic meta-analysis.. „Mol Neurobiol”. 45, s. 605-620, 2012. 
  63. Craig W. Berridge, David M. Devilbiss. Psychostimulants as cognitive enhancers: the prefrontal cortex, catecholamines, and attention-deficit/hyperactivity disorder. „Biol Psychiatry”. 69 (12), s. 101-111, 2011. 
  64. S.K. Jääskeläinen, J.O. Rinne, H. Forssell, O. Tenovuo i inni. Role of the dopaminergic system in chronic pain -- a fluorodopa-PET study. „Pain”. 90 (3), s. 257-260, 2001. DOI: 10.1016/S0304-3959(00)00409-7. PMID: 11207397. 
  65. P.B. Wood. Role of central dopamine in pain and analgesia. „Expert Rev Neurother”. 8 (5), s. 781-797, 2008. DOI: 10.1586/14737175.8.5.781. PMID: 18457535. 
  66. Disruption of gene interaction linked to schizophrenia (ang.). St. Jude Children's Research Hospital. [dostęp 2006-07-06].
  67. J.W. Maas, Bowden CL, Miller AL, Javors MA, Funderburg LG, Berman N, Weintraub ST.. Schizophrenia, psychosis, and cerebral spinal fluid homovanillic acid concentrations.. „Schizophrenia Bulletin.”. 23 (1), s. 147–154, 1997. PMID: 9050120 (ang.). 
  68. http://www.williams.edu/imput/synapse/pages/IIIB5.htm
  69. http://bjp.rcpsych.org/cgi/content/full/181/4/271
  70. M Durcan, GC Rigdon, MH Norman, PF Morgan. Is clozapine selective for the dopamine D4 receptor?. „Life Sciences”. 57 (18), s. PL275–83, 1995. DOI: 10.1016/0024-3205(95)02151-8. PMID: 7475902 (ang.). 
  71. Methamphetamine 101
  72. J.A. Lieberman, JM Kane, J. Alvir. Provocative tests with psychostimulant drugs in schizophrenia. „Psychopharmacology (Berl).”. 91 (4), s. 415–433, 1997. DOI: 10.1007/BF00216006. PMID: 2884687 (ang.). 
  73. VJ Galani, Rana DG. Depression and antidepressants with dopamine hypothesis-A review. „IJPFR”. 1 (2), s. 45–60, 2011 (ang.). 
  74. O Denkert, Renz A, Marano C, Matussek N.. Altered tyrosine daytime plasma levels in edogenous depressed patients. „Arch gen Psychiat”. 25, s. 359–363, 1971 (ang.). 
  75. W Birkmayer, Linauer W, Storung D. Tyrosin and tryptophan- metabolisms in depression patients. „Arch Psychiar Nervenkr”. 213, s. 377–387, 1970 (ang.). 
  76. MB Bowers, Heninger GR, Gerbode F.. Cerebrospinal fluid 5-hydroxyindoleacetic acid and homovanillic acid in psychiatric patients. „Int J Neuropharmacol”. 8, s. 255–262, 1969 (ang.). 
  77. JN Carlson, Visker KE, Nielsen DM, Keller RW, Glick SD. Chronic antidepressant drug treatment reduces turning behavior and increases dopamine levels in the medial prefrontal cortex. „Brain Res”. 707, s. 122–126, 1996 (ang.). 
  78. GG Nomikos, Damsma G, Wenkstern D, Fibiger HC. Acute effects of bupripion on extracellular dopamine concentration in rat striatum and nucleus accumbens studies by in vivo microdialysis study. „Neuropsychopharmacol”. 4, s. 65–69, 1989 (ang.). 
  79. Artykuł grupy psychiatrów amerykańskich na temat potencjału przyłączania się dopaminy do receptorów D2 http://ajp.psychiatryonline.org/cgi/content/full/157/3/457
  80. Schneier FR., Liebowitz MR., Abi-Dargham A., Zea-Ponce Y., Lin SH., Laruelle M. Low dopamine D(2) receptor binding potential in social phobia.. „The American journal of psychiatry”. 3 (157), s. 457–9, marzec 2000. PMID: 10698826. 

Linki zewnętrzne[edytuj]

Star of life.svg Zapoznaj się z zastrzeżeniami dotyczącymi pojęć medycznych i pokrewnych w Wikipedii.