Gen CACNA1C

Z Wikipedii, wolnej encyklopedii
Model struktury białka kodowanego przez CACNA1C z bazy PDB[1]

Gen CACNA1C (ang. calcium voltage-gated channel subunit alpha1) - koduje podjednostkę alfa-1C zależnego od potencjału kanału wapniowego typu L, który pośredniczy w napływie jonów wapnia do komórki, po polaryzacji błony[2].

Struktura i funkcje[edytuj | edytuj kod]

Podjednostka alfa-1C składa się z 24 segmentów umieszczonych w przestrzeni transbłonowej komórki, zdolnych do tworzenia porów, którymi transportowane są jony wapnia[2]. Ta struktura jest odpowiedzialna za napływ wapnia w odpowiedzi na depolaryzację błony, regulując w ten sposób różne procesy wewnątrzkomórkowe, takie jak neurotransmisja i ekspresja genów w wielu różnych komórkach i neuronach. Aktywność podjednostki alfa-1 jest niezbędna do sprzężenia sygnałów elektrycznych na powierzchni komórki z fizjologicznymi zmianami zachodzącymi w komórkach[3][4]. Cały kanał wapniowy ma strukturę złożoną z podjednostek alfa-1, alfa-2 (delta), beta i gamma w stosunku 1: 1: 1: 1[5].

Ekspresja genu CACNA1C zachodzi głównie w mięśniach gładkich, komórkach trzustki, fibroblastach oraz neuronach[6]. Podjednostka alfa-1C bierze udział w prawidłowym funkcjonowaniu wielu obwodów neurologicznych, w tym hipokampu, ciała migdałowatego i układ nagrody, które są silnie zaangażowane w patofizjologię chorób psychicznych[7]. Podjednostka alfa-1C jest głównym składnikiem tego typu w kanałach wapniowych w mózgu i może odgrywać główną rolę w napływie jonów wapnia do dendrytów podczas transmisji synaptycznej[8]. Ponadto może też wpływać na geny zależne od jonów wapnia, w tym geny BDNF (ang. brain‐derived neurotrophic factor) i BCL2 (ang. B‐cell lymphoma 2), których produkty białkowe mają działanie neurotroficzne i neuroprotekcyjne w strukturach czołowo-skroniowych[9].

Pełną sekwencję genu CACNA1C o numerze ENSG00000151067 można zobaczyć na stronie ensembl.

Regulacja[edytuj | edytuj kod]

Aktywność kanałów CaV1.2 jest ściśle regulowana przez jony Ca2+[10]. C-końcowy ogon podjednostki alfa-1C kanału wapniowego kodowanego przez CACNA1C bezpośrednio wiąże się z kalmoduliną, białko wiążące jony wapnia o wysokim powinowactwie, które poprzez interakcję z cząsteczkami docelowymi, w tym kinazami wapniowo-kalmodulinowymi, jest kluczem do wyzwalania kaskad sygnałowych, które przekazują sygnał wapniowy do jądra, przyczyniając się do regulacji genów, np. BDNF oraz BCL2, zależnych od ich aktywności[11][12]. Powoduje to, że kanały współpracują ze sobą, gdy otwierają się w tym samym czasie, aby umożliwić napływ jak największej ilości jonów wapnia, a następnie zamykają się razem, aby umożliwić rozluźnienie się komórki[13].

Znaczenie kliniczne[edytuj | edytuj kod]

Mutacje zachodzące w CACNA1C, w tym zmiany pojedynczego nukleotydu (ang. SNP), mogą być związane ze zwiększeniem ryzyka zachorowania na zaburzenia psychiatryczne, w tym schizofrenii, choroby afektywnej dwubiegunowej, depresji oraz autyzmu a także powodować zaburzenia rytmu serca[7][14].

Mutacje w genie CACNA1C[edytuj | edytuj kod]

Przedstawienie graficzne położenia genu CACN1C[15]

Stwierdzono, że mutacje w genie CACNA1C powodują zespół Timothy'ego. Ten stan dotyczy przede wszystkim serca, ale może wpływać na wiele innych obszarów ciała, w tym palce u rąk i nóg, zęby, układ nerwowy i układ odpornościowy. Zespół Tymothy’ego charakteryzuje się chorobą serca zwaną zespołem długiego odstępu QT, ta nieprawidłowość w układzie elektrycznym serca może powodować poważne zaburzenia rytmu serca, które mogą prowadzić do nagłej śmierci pacjenta[14][16].

Mutacje w genie CACNA1C zmieniają strukturę kanałów CaV1.2 w całym organizmie. Zmienione kanały pozostają otwarte znacznie dłużej niż zwykle, co pozwala jonom wapnia na dalszy przepływ do komórek. Wynikające z tego przeciążenie jonami wapnia w komórkach mięśnia sercowego zmienia sposób bicia serca i może powodować nieprawidłowe skurcze mięśnia sercowego i arytmię. Uważa się, że zmienione kanały i przepływ jonów wapnia również upośledzają regulację niektórych genów podczas rozwoju, co prowadzi do nieprawidłowości twarzy, zębów i neurologicznych w zespole Tymothy’ego[16].

Analiza funkcjonalna tranzycji G na A w nukleotydzie 1216, w eksonie 8A, powodującą zamianę gly406-na-arg (G406R) w genie CACNA1C, wykazała, że wytworzona mutacja G406R utrzymuje się wewnątrz Ca (2+), powodując prawie całkowitą utratę zależnej od napięcia dezaktywację kanału[17]. Inną mutacją w zespole Tymothy'ego jest zmiana 1204G-A w eksonie 8 genu CACNA1C, powodująca substytucję gly402-to-ser (G402S). Stwierdzono, że wariant splicingu w eksonie 8 ulega wzmożonej ekspresji w sercu i mózgu (80% mRNA CACNA1C), pacjenci z tą mutacją mają dłuższy średni odstęp QT i cięższe zaburzenia rytmu serca niż pacjenci z mutacją w eksonie 8A[18].

Mutacje w genie CACNA1C zostały również zidentyfikowane u osób ze zespołem długiego odstępu QT. Osoby cierpiące na to schorzenie, mają arytmię, która może prowadzić do omdlenia lub zatrzymania akcji serca i nagłej śmierci. Badania sugerują, że mutacje genu CACNA1C, które powodują zespół długiego QT, występują w innej części genu niż te, które powodują zespół Timothy'ego[16]. Charakterystyka funkcjonalna mutacji z wykorzystaniem techniki patch clamp całych komórek w heterologicznym systemie ekspresji HEK293 ujawniła, że mutacja zmiany sensu Pro857Arg prowadzi do zwiększenia funkcji kanałów wapniowych, z 113% wzrostem piku ICa, L przy +10 mV w porównaniu do typu dzikiego genu CACNA1C, który może wydłużyć potencjał czynnościowy serca i wydłużać odstępu QT[19]. Chociaż te mutacje genu CACNA1C zmieniają kanały CaV1.2 i przepływ kanałów wapniowych, nie jest jasne, dlaczego powodują one tylko problemy z sercem[16].

Mutacja pojedynczego nukleotydu w genie CACNA1C (ang. calcium voltage-gated channel subunit alpha1 C) o numerze rs1006737 (G/A) jest jak dotąd najlepiej poznanym polimorfizmem związanym z chorobą afektywną dwubiegunową. Gen CACN1C znajduje się na chromosomie 12. Polimorfizm rs1006737 zlokalizowany jest w pozycji 2236129 w regionie intronu trzeciego. Mimo że SNP nie jest ulokowany w części kodującej genu, to może on wpływać na jego ekspresję[8][20][21]. Warianty SNP rs1006737 wykazują znaczące różnice w częstotliwości występowania wśród wszystkich populacji. Allel A, który jest uważany za czynnik ryzyka dla zaburzenia afektywnego, jest obecny z częstością 54% wśród ludności afrykańskiej i 5% wśród ludności azjatyckiej[22].

Przypisy[edytuj | edytuj kod]

  1. ↑ Search the PDB archive ‹ PDBe ‹ EMBL-EBI [online], www.ebi.ac.uk [dostęp 2020-11-20].
  2. ↑ a b Germano Orrù, Mauro Giovanni Carta, Alessia Bramanti, Design of FRET Probes for SNP RS1006737, Related to Mood Disorder, „Clinical practice and epidemiology in mental health: CP & EMH”, 14, 2018, s. 53–62, DOI: 10.2174/1745017901814010053, ISSN 1745-0179, PMID: 29541152, PMCID: PMC5838627 [dostęp 2020-11-19].
  3. ↑ R W Tsien i inni, Mechanisms of Selectivity, Permeation, and Block, „Annual Review of Biophysics and Biophysical Chemistry”, 16 (1), 1987, s. 265–290, DOI: 10.1146/annurev.bb.16.060187.001405, ISSN 0883-9182 [dostęp 2020-11-20] (ang.).
  4. ↑ Hartmut Glossmann, Jörg Striessnig, Molecular properties of calcium channels, t. 114, Berlin/Heidelberg: Springer-Verlag, 1990, s. 1–105, DOI: 10.1007/bfb0031018, ISBN 978-3-540-51693-4 [dostęp 2020-11-20] (ang.).
  5. ↑ Germano Orrù, Mauro Giovanni Carta, Alessia Bramanti, Design of FRET Probes for SNP RS1006737, Related to Mood Disorder, „Clinical Practice & Epidemiology in Mental Health”, 14 (1), 2018, s. 53–62, DOI: 10.2174/1745017901814010053, ISSN 1745-0179, PMID: 29541152, PMCID: PMC5838627 [dostęp 2020-11-20] (ang.).
  6. ↑ Stefan M. Berger, Dusan Bartsch, The role of L-type voltage-gated calcium channels Cav1.2 and Cav1.3 in normal and pathological brain function, „Cell and Tissue Research”, 357 (2), 2014, s. 463–476, DOI: 10.1007/s00441-014-1936-3, ISSN 0302-766X [dostęp 2020-11-20] (ang.).
  7. ↑ a b Shambhu Bhat i inni, CACNA1C (Cav1.2) in the pathophysiology of psychiatric disease, „Progress in Neurobiology”, 99 (1), 2012, s. 1–14, DOI: 10.1016/j.pneurobio.2012.06.001, PMID: 22705413, PMCID: PMC3459072 [dostęp 2020-11-20] (ang.).
  8. ↑ a b Barbara Franke i inni, Genetic Variation in CACNA1C, a Gene Associated with Bipolar Disorder, Influences Brainstem Rather than Gray Matter Volume in Healthy Individuals, „Biological Psychiatry”, 68 (6), 2010, s. 586–588, DOI: 10.1016/j.biopsych.2010.05.037 [dostęp 2020-11-19] (ang.).
  9. ↑ Fei Wang i inni, The association of genetic variation in CACNA1C with structure and function of a frontotemporal system: Frontotemporal effects of CACNA1C, „Bipolar Disorders”, 13 (7-8), 2011, s. 696–700, DOI: 10.1111/j.1399-5618.2011.00963.x, PMID: 22085483, PMCID: PMC3233238 [dostęp 2020-11-19] (ang.).
  10. ↑ Eun Young Kim i inni, Multiple C-terminal tail Ca2+/CaMs regulate CaV1.2 function but do not mediate channel dimerization, „The EMBO Journal”, 29 (23), 2010, s. 3924–3938, DOI: 10.1038/emboj.2010.260, ISSN 0261-4189, PMID: 20953164, PMCID: PMC3020648 [dostęp 2020-11-20].
  11. ↑ Lucy Sykes i inni, Regulation of the Expression of the Psychiatric Risk Gene Cacna1c during Associative Learning, „Molecular Neuropsychiatry”, 4 (3), 2018, s. 149–157, DOI: 10.1159/000493917, ISSN 2296-9209, PMID: 30643788, PMCID: PMC6323400 [dostęp 2020-11-20].
  12. ↑ H.K. Manji i inni, Neuroplasticity and cellular resilience in mood disorders, „Molecular Psychiatry”, 5 (6), 2000, s. 578–593, DOI: 10.1038/sj.mp.4000811, ISSN 1476-5578 [dostęp 2020-11-20] (ang.).
  13. ↑ Rose E. Dixon i inni, Graded Ca²⁺/calmodulin-dependent coupling of voltage-gated CaV1.2 channels, „eLife”, 4, 2015, DOI: 10.7554/eLife.05608, ISSN 2050-084X, PMID: 25714924, PMCID: PMC4360655 [dostęp 2020-11-20].
  14. ↑ a b Qing Zhang i inni, Mutations in voltage-gated L-type calcium channel: implications in cardiac arrhythmia, „Channels (Austin, Tex.)”, 12 (1), 2018, s. 201–218, DOI: 10.1080/19336950.2018.1499368, ISSN 1933-6969, PMID: 30027834, PMCID: PMC6104696 [dostęp 2020-11-28].
  15. ↑ National Center for Biotechnology Information i inni, National Center for Biotechnology Information [online], www.ncbi.nlm.nih.gov [dostęp 2020-11-20] (ang.).
  16. ↑ a b c d CACNA1C gene: MedlinePlus Genetics [online], medlineplus.gov [dostęp 2020-11-28] (ang.).
  17. ↑ Igor Splawski i inni, CaV1.2 Calcium Channel Dysfunction Causes a Multisystem Disorder Including Arrhythmia and Autism, „Cell”, 119 (1), 2004, s. 19–31, DOI: 10.1016/j.cell.2004.09.011, ISSN 0092-8674 [dostęp 2020-11-28].
  18. ↑ I. Splawski i inni, Severe arrhythmia disorder caused by cardiac L-type calcium channel mutations, „Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America”, 102 (23), 2005, s. 8089–8096, DOI: 10.1073/pnas.0502506102, ISSN 0027-8424, PMID: 15863612, PMCID: PMC1149428 [dostęp 2020-11-28] (ang.).
  19. ↑ Nicole J. Boczek i inni, Exome sequencing and systems biology converge to identify novel mutations in the L-type calcium channel, CACNA1C, linked to autosomal dominant long QT syndrome, „Circulation. Cardiovascular Genetics”, 6 (3), 2013, s. 279–289, DOI: 10.1161/CIRCGENETICS.113.000138, ISSN 1942-3268, PMID: 23677916, PMCID: PMC3760222 [dostęp 2020-11-28].
  20. ↑ Home - SNP - NCBI [online], www.ncbi.nlm.nih.gov [dostęp 2020-11-20].
  21. ↑ Berit Kerner, Genetics of bipolar disorder, „The Application of Clinical Genetics”, 7, 2014, s. 33–42, DOI: 10.2147/TACG.S39297, ISSN 1178-704X, PMID: 24683306, PMCID: PMC3966627 [dostęp 2020-11-20].
  22. ↑ Ensembl Genome Browser [online], grch37.ensembl.org [dostęp 2020-11-20].
Źródło: „https://pl.wikipedia.org/w/index.php?title=Gen_CACNA1C&oldid=67446683”