Po ukończeniu szkoły średniej podjął pracę w administracji lokalnej w Ingolstadt, zaczynając jako goniec[2] i stopniowo obejmując wyższej rangi stanowiska[3]. W 1979 ukończył studium menedżerskie w Verwaltungs- und Wirtschaftsakademie w Monachium[4].
W 1969 wstąpił do chadeckiej młodzieżówki Junge Union, w 1971 został natomiast członkiem Unii Chrześcijańsko-Społecznej[3]. W 1980 po raz pierwszy został wybrany na posła do Bundestagu z okręgu obejmującego jego rodzinną miejscowość. Z powodzeniem ubiegał się o reelekcję w 1983, 1987, 1990, 1994, 1998, 2002 i 2005, zasiadając w niższej izbie niemieckiego parlamentu do 2008[5]. W 1983 został rzecznikiem CSU ds. polityki społecznej, od 1989 do 1992 był parlamentarnym sekretarzem stanu w resorcie pracy i polityki społecznej. Od maja 1992 do października 1998 sprawował urząd ministra zdrowia w gabinetach rządach Helmuta Kohla[5]. Od września 1994 pełnił funkcję wiceprzewodniczącego CSU[1]. W listopadzie 2005 powrócił do rządu federalnego, Angela Merkel powierzyła mu wówczas urząd ministra rolnictwa, polityki żywnościowej i ochrony konsumentów, który sprawował do października 2008[5].
W wyborach regionalnych w 2008 chadecy utracili większość w bawarskim parlamencie, co stanowiło najgorszy wynik partii od kilkudziesięciu lat[2]. W konsekwencji przewodniczący CSU Erwin Huber i premier Günther Beckstein zrezygnowali ze swoich funkcji[6]. 25 października 2008 Horst Seehofer został nowym przewodniczącym Unii Chrześcijańsko-Społecznej[1], a dwa dni później powołano go na premiera Bawarii[3].
W listopadzie 2008 został ponadto członkiem Bundesratu, od 1 listopada 2011 do 31 października 2012 przewodniczył tej izbie[3]. 17 lutego 2012, po rezygnacji Christiana Wulffa z urzędu prezydenta Niemiec, przejął obowiązki głowy państwa[7]. Wykonywał je do 18 marca 2012, kiedy to urząd prezydenta Niemiec objął Joachim Gauck.
W wyborach regionalnych w 2013 CSU odzyskała większość bezwzględną w landtagu. Horst Seehofer uzyskał mandat z obszaru obejmującego powiat Neuburg-Schrobenhausen, a następnie ponownie objął urząd premiera Bawarii[8]. W 2017 zapowiedział rezygnację z tej funkcji. W grudniu tegoż roku CSU zarekomendowała Markusa Södera na jego następcę[9]. Ostatecznie ustąpił 13 marca 2018. Następnego dnia ponownie dołączył do rządu federalnego. W czwartym gabinecie Angeli Merkel objął stanowisko ministra spraw wewnętrznych i budownictwa[10]. 19 stycznia 2019 na funkcji przewodniczącego CSU zastąpił go Markus Söder; Horst Seehofer został natomiast honorowym przewodniczącym partii[11].
