Kabozantynib

Z Wikipedii, wolnej encyklopedii
Przejdź do nawigacji Przejdź do wyszukiwania
Kabozantynib
Niepodpisana grafika związku chemicznego; prawdopodobnie struktura chemiczna bądź trójwymiarowy model cząsteczki
Ogólne informacje
Wzór sumaryczny C28H24FN3O5
Masa molowa 501,51 g/mol
Identyfikacja
PubChem 25102847[1]
DrugBank DB08875[2]
Klasyfikacja medyczna
ATC L01XE

Kabozantynib (łac. cabozantinibum) – lek przeciwnowotworowy należący do inhibitorów kinazy tyrozynowej obejmujący w spektrum receptor czynnika wzrostu śródbłonka naczyń (VEGFR), receptor czynnika wzrostu hepatocytów (MET) oraz onkogen RET (rearranged during transfection) znajdujący zastosowanie w leczeniu raka nerkowokomórkowego oraz raka rdzeniastego tarczycy.

Mechanizm działania[edytuj | edytuj kod]

W większości przypadków raka nerki dochodzi do inaktywacji genu supresorowego VHL, który reguluje inaktywację czynnika indukowanego hipoksją (HIF-1α), który z kolei w odpowiedzi na niedotlenienie wpływa na geny odpowiedzialne za czynniki proangiogenne, w tym VEGF oraz PDGF[3][4][5]. Utrata funkcji genu VHL powoduje akumulację czynnika HIF i regulację w górę VEGF. Nadekspresja VEGF stymuluje komórki śródbłonka do podziałów i tworzenia nowych naczyń (angiogeneza), a także nasila wzrost, proliferację i migrację komórek nowotworowych[6].

Inaktywacja genu VHL w raku nerki również skutkuje aktywacją genów MET oraz AXL[7]. Do zaburzeń szlaku MET może dojść również w innych mechanizmach, w tym translokacji chromosomów, mutacji somatycznych i germinalnych, amplifikacji genu, nadekpresji MET, nadekspresji HGF (ligand receptora MET) oraz zaburzeń innych powiązanych szlaków komórkowych[8]. MET jest zaangażowany w proces embriogenezy oraz regeneracji niektórych tkanek, natomiast w komórkach nowotworowych jest istotny w promocji angiogenezy, wzrostu, proliferacji i przetrwania komórek nowotworowych. Szlak MET wraz z VEGF pełni synergistyczną rolę w nasilaniu angiogenezy i powstawaniu przerzutowego fenotypu raka nerki[8][9].

Rak rdzeniasty tarczycy zwykle jest związany z somatyczną lub germinalną mutacją protoonkogenu RET. Somatyczną mutację genu RET powodującą jego konstytutywną aktywność stwierdza się w ponad 50% przypadków raka rdzeniastego tarczycy[10]. Germinalna mutacja RET występuje w ramach zespołu mnogiej gruczolakowatości wewnątrzwydzielniczej typu MEN2A oraz MEN2B i jest odpowiedzialna za 20% przypadków choroby[11]. Stała aktywność RET powoduje aktywację wielu szlaków sygnałowych promujących wzrost, proliferację, zdolność do przetrwania i migrację komórek nowotworowych[11]. Mutacja koreluje z bardziej agresywnym przebiegiem choroby i wyższym prawdopodobieństwem powstania przerzutów w węzłach chłonnych[10]. W karcynogenezie choroby biorą udział zaburzenia obejmujące VEGF oraz MET[11][10].

Kabozantynib jest małocząsteczkowym inhibitorem wielu kinaz tyrozynowych o aktywności obejmującej receptor czynnika wzrostu śródbłonka naczyń (VEGFR), receptor czynnika wzrostu hepatocytów (MET), onkogen RET (rearranged during transfection), a także receptor GAS6 (AXL), receptor czynnika białek macierzystych (KIT), receptor angiopoetyny (TIE2) oraz receptor fms-podobnej kinazy tyrozynowej 3 (FLT3), które pełnią ważną rolę w proliferacji, wzroście, przeżyciu komórki nowotworowej, angiogenezie oraz powstawaniu przerzutów wielu typów nowotworów złośliwych[4][12]. Kabozantynib poprzez konkurencję z ATP kompetencyjnie blokuje fosforylację VEGFR, MET oraz RET, co uniemożliwia dalszą transdukcję sygnału i wpływ na zależne od nich szlaki[5][13][14][11][15]. Lek powoduje zmniejszenie proliferacji, migracji i inwazyjności komórek nowotworowych[16][15][17]. Efekt zaobserwowano również w komórkach nowotworowych raka nerkokomórkowego opornego na leczenie sunitynibem, co jest spowodowane zahamowaniem szlaków związanych z MET i AXL[18][17].

Wskazania[edytuj | edytuj kod]

Kabozantynib jest stosowany w następujących wskazaniach[19][20]:

  • leczenie raka nerkowokomórkowego u chorych nieleczonych wcześniej z grupy pośredniego lub niekorzystnego ryzyka (I linia leczenia),
  • leczenie raka nerkowokomórkowego u chorych otrzymujących wcześniej leczenie celowane na czynnik wzrostu śródbłonka naczyniowego (VEGF) (kolejna linia leczenia),
  • leczenie nieoperacyjnego, miejscowo zaawansowanego lub przerzutowego raka rdzeniastego tarczycy.

Badania kliniczne[edytuj | edytuj kod]

Rak nerki[edytuj | edytuj kod]

W randomizowanym badaniu III fazy METEOR porównano skuteczność kabozantynibu i ewerolimusu u chorych z zaawansowanym rakiem nerkowokomórkowym, którzy otrzymali wcześniej przynajmniej jedną linię leczenia celowanego ukierunkowanego na VEGF. 658 chorych losowo przydzielono do ramienia z kabozantynibem lub ramienia z ewerolimusem. Pierwszorzędowym punktem końcowym badania była mediana przeżycia wolnego od progresji (PFS), a drugorzędowymi punktami końcowymi mediana przeżycia całkowitego (OS) oraz odsetek odpowiedzi obiektywnych (ORR). Protokół badania nie ograniczał liczby linii wcześniejszego leczenia i dopuszczano różne metody wcześniejszej terapii, w tym leczenie anty-VEGF, inhibitory PD-1, cytokiny i chemioterapię, jedynie wcześniejsze leczenie inhibitorem mTOR było kryterium wykluczającym kwalifikację do badania[6].

W grupie otrzymującej kabozantynib wykazano poprawę mediany przeżycia wolnego od progresji, która wynosiła odpowiednio dla kabozantynibu 7,4 miesiąca i dla ewerolimusu 3,9 miesiąca. Kabozantynib poprawiał odsetek odpowiedzi obiektywnych (17% dla kabozantynibu i 3% dla ewerolimusu) oraz medianę przeżycia całkowitego (21,4 miesiąca dla kabozantynibu oraz 16,5 miesiąca dla ewerolimusu)[21][22][6]. Korzyści były obserwowalne we wszystkich grupach ryzyka według MSKCC oraz niezależnie od liczby wcześniej stosowanych inhibitorów kinazy tyrozynowej VEGFR[6].

W randomizowanym badaniu II fazy CABOSUN porównano skuteczność kabozantynibu z sunitynibem w ramach leczenia I linii chorych z zaawansowanym rakiem nerkowokomórkowym o pośrednim i wysokim ryzyku. Losowo 157 chorych przydzielono do grupy otrzymującej kabozantynib albo otrzymującej sunitynib. Pierwszorzędowym punktem końcowym badania była mediana przeżycia wolnego od progresji (PFS), a drugorzędowymi punktami końcowymi mediana przeżycia całkowitego (OS) i odsetek odpowiedzi obiektywnych (ORR). Zaobserwowano, że kabozantynib poprawiał medianę przeżycia wolnego od progresji, która wynosiła 8,6 miesiąca w porównaniu do 5,3 miesiąca u stosujących sunitynib, a także wydłużał medianę przeżycia całkowitego, która wynosiła odpowiednio dla kabozantynibu 26,6 miesiąca i 21,2 miesiąca dla sunitynibu. Kabozantynib również poprawiał odsetek odpowiedzi obiektywnych (20% dla kabozantynibu i 9% dla sunitynibu)[23][24][6].

W oparciu o badanie METEOR kabozantynib zarejestrowano w ramach leczenia kolejnej linii po wcześniejszym leczeniu lekiem ukierunkowanym na VEGF, natomiast na podstawie badania CABOSUN kabozantynib zarejestrowano w Europie w ramach leczenia pierwszej linii u chorych o pośrednim i wysokim ryzyku[6].

Rak rdzeniasty tarczycy[edytuj | edytuj kod]

Aktywność kabozantynibu w leczeniu nieoperacyjnego lub przerzutowego raka rdzeniastego tarczycy wykazało randomizowane badanie III fazy EXAM, w którym wykazano przewagę kabozantynibu wobec placebo. Do badania kwalifikowano chorych z histopatologicznie potwierdzonym nieoperacyjnym miejscowo zaawansowanym albo przerzutowym rakiem rdzeniastym tarczycy z cechami radiologicznej progresji w ciągu ostatnich 14 miesięcy oraz podwyższonym stężeniem kalcytoniny powyżej 500 pg/ml. Protokół badania nie ograniczał możliwości wcześniejszego leczenia i dopuszczalna była wcześniejsza terapia za pomocą inhibitorów kinazy tyrozynowej. Pierwszorzędowym punktem końcowym była mediana przeżycia wolnego od progresji (PFS), a drugorzędowymi punktami końcowymi były mediana przeżycia całkowitego (OS) i odsetek odpowiedzi obiektywnych (ORR). Chorych losowo przydzielono do ramienia z kabozantynibem lub placebo, leczenie kontynuowano do wystąpienia progresji choroby lub pojawienia się nieakceptowalnej toksyczności[25][10]. U leczonych kabozantynibem zaobserwowano dłuższą medianę przeżycia wolnego od progresji (11,2 miesiąca dla kabozantynibu i 4,0 miesiąca dla placebo) oraz wyższy odsetek odpowiedzi obiektywnych (28% dla kabozantynibu i 0% dla placebo)[26][27][25]. Zaobserwowana różnica mediany przeżycia całkowitego nie osiągnęła istotności statystycznej. W dalszej analizie podgrup 65% chorych miało potwierdzoną mutację RET M918T i w tej grupie osiągnięto różnicę mediany przeżycia całkowitego (44,3 miesiąca dla kabozantynibu i 18,9 miesiąca dla placebo), która była istotna statystycznie, ponadto u chorych z mutacją genu RET leczonych kabozantynibem w porównaniu do grupy leczonych bez tej mutacji stwierdzono wyższy odsetek odpowiedzi obiektywnych oraz dłuższą medianę przeżycia wolnego od progresji. Zatem chorzy z mutacją RET M918T osiągają większe korzyści z leczenia kabozantynibem niż leczeni chorzy bez tej mutacji[27][25].

Rak płuca[edytuj | edytuj kod]

W około 1-2% przypadków raka niedrobnokomórkowego płuc stwierdza się zmiany genetyczne obejmujące gen RET[28][29][30][31]. Najczęściej polegają one na powstaniu genu fuzyjnego KIF5B-RET, a rzadziej obejmują powstanie genów fuzyjnych CCDC6-RET, NCOA4-RET i TRIM33-RET[28][29]. Mutacja zwykle jest skojarzona z rakiem gruczołowym, a chorzy nigdy nie palili tytoniu[29].

Nie ma wyników badań III fazy oceniających kabozatynib w leczeniu niedrobnokomórkowego raka płuca związanego z mutacją RET[25]. Badanie II fazy Drilon i współpracowników wskazuje na aktywność kabozantynibu w leczeniu niedrobnokomórkowego raka płuca z mutacją genu RET. W tym jednoramiennym badaniu chorzy z przerzutowym lub nieoperacyjnym rakiem gruczołowym płuca z mutacją RET otrzymywali kabozantynib i po określonym okresie obserwacji stwierdzono 28% odsetek odpowiedzi obiektywnych[29][25]. W małym randomizowanym badaniu II fazy E1512 porównano skuteczność kabozantynibu w monoterapii, kabozantynibu w połączeniu z erlotynibem i erlotynib w monoterapii w ramach leczenia drugiej lub trzeciej linii przerzutowego niedrobnokomórkowego raka płuc bez mutacji EGFR, z wyłączeniem z badania raka płaskonabłonkowego. Mediana przeżycia wolnego od progresji (PFS) połączenia kabozantynibu z erlotynibu wynosiła 4,7 miesiąca, kabozantynibu w monoterapii 4,3 miesiąca i erlotynibu w monoterapii 1,8 miesiąca. Badanie sugeruje, że u chorych z niedrobnokomórkowym rakiem płuca bez mutacji EGFR połączenie kabozantynibu z erlotynibem wykazuje przewagę nad erlotynibem[32][25]. Uzasadnia to dalsze badania mające na celu określenie roli kabozantynibu w leczeniu raka niedrobnokomókowego[32].

Kabozantynib może być stosowany w leczeniu niedrobnokomórkowego raka płuca z mutacją genu RET, jednak zastosowanie leku ogranicza dostępność badania mutacji RET[25]. Lek nie jest zarejestrowany w Europie w leczeniu raka płuc[19][20].

Przeciwwskazania[edytuj | edytuj kod]

Do przeciwwskazań do stosowania kabozantynibu należy nadwrażliwość na substancję czynną lub substancje pomocnicze[19][20].

Dawkowanie[edytuj | edytuj kod]

W leczeniu raka nerkokomórkowego kabozantynib stosuje się w formie tabletek powlekanych w jednorazowej dawce 60 mg na dobę. W przypadku wystąpienia niektórych działań niepożądanych może zajść potrzeba czasowego wstrzymania podaży leku lub zmniejszenia jego dawki[20].

W leczeniu raka rdzeniastego tarczycy kabozantynib stosuje się w formie kapsułek w jednorazowej dawce 140 mg na dobę (1 kapsułka 80 mg i 3 kapsułki 20 mg)[19]. Większość chorych z powodu toksyczności może wymagać korekty dawki[19].

Kabozantynibu w formie tabletek i kapsułek nie stosuje się zamiennie, choć w określonych sytuacjach jest to możliwe[20].

Farmakokinetyka[edytuj | edytuj kod]

Kabozantynib stosuje się doustnie. Maksymalne stężenie leku jest osiągane po 24 godzinach od podania, co świadczy o recyrkulacji jelitowo-wątrobowej. Posiłek bogaty w tłuszcze zwiększa maksymalne stężenie leku (Cmax) i pole powierzchni pod krzywą zależności stężenia leku we krwi od czasu (AUC). Nie wykazano równoważności kabozantynibu w postaci tabletki i kapsułki, Cmax jest zwiększone w przypadku formy tabletki, różnica AUC pomiędzy postaciami tabletki i kapsułki jest mniejsza niż 10%. Kabozantynib silnie wiąże się z białkami osocza (powyżej 99,7%). Lek ulega metabolizmowi, stanowi on substrat CYP3A4. Wydalany wraz z kałem i moczem[19][20].

Interakcje[edytuj | edytuj kod]

Silne inhibitory CYP3A4 (ketokonazol, rytonawir, itrakonazol, erytromycyna, klarytromycyna, sok grejpfrutowy) mogą zwiększać ekspozycję na lek, zaleca się ostrożność podczas jednoczesnego stosowania silnych inhibitorów CYP3A4 i kabozantynibu. Z kolei silne induktory CYP3A4 (fenytoina, karbamazepina, ryfampicyna, fenobarbital, preparaty ziołowe zawierające dziurawiec zwyczajny) zmniejszają ekspozycję na lek. Zaleca się unikanie przewlekłego stosowania induktorów CYP3A4. Leki wiążące kwasy żółciowe (cholestyramina i cholestagel) mogą wpływać na wchłanianie kabozantynibu i zmniejszać ekspozycję na lek. Kabozantynib ze względu na wysoką zdolność do wiązania z białkami osocza może zastępować łączenie warfaryny z białkami osocza, konieczne jest monitorowanie INR[19][20].

Działania niepożądane[edytuj | edytuj kod]

Do działań niepożądanych leku należy[19][20]:

Uwagi[edytuj | edytuj kod]

  1. 1/10 leczonych.
  2. 1/100 –1/10 leczonych.
  3. 1/1000 –1/100 leczonych.

Przypisy[edytuj | edytuj kod]

  1. Kabozantynib (CID: 25102847) (ang.) w bazie PubChem, United States National Library of Medicine.
  2. Kabozantynib (DB08875) – informacje o substancji aktywnej (ang.). DrugBank.
  3. A. Bharthuar. Metastatic renal cell carcinoma: Current scenario and future trends. „South Asian J Cancer”. 1 (1), s. 30-35, 2012. DOI: 10.4103/2278-330X.96505. PMID: 24455506. 
  4. a b A. Abdelaziz, U. Vaishampayan. Cabozantinib for the treatment of kidney cancer. „Expert Rev Anticancer Ther”. 17 (7), s. 577-584, 2017. DOI: 10.1080/14737140.2017.1344553. PMID: 28633552. 
  5. a b J. M. Ruiz-Morales, D. Y. Heng. Cabozantinib in the treatment of advanced renal cell carcinoma: clinical trial evidence and experience. „Ther Adv Urol”. 8 (6), s. 338-347, 2016. DOI: 10.1177/1756287216663073. PMID: 27904650. 
  6. a b c d e f S. Osanto, T. van der Hulle. Cabozantinib in the treatment of advanced renal cell carcinoma in adults following prior vascular endothelial growth factor targeted therapy: clinical trial evidence and experience. „Ther Adv Urol”. 10 (3), s. 109-123, 2018. DOI: 10.1177/1756287217748867. PMID: 29662541. 
  7. N. M. Tannir, G. Schwab, V. Grünwald. Cabozantinib: an Active Novel Multikinase Inhibitor in Renal Cell Carcinoma. „Curr Oncol Rep”. 19 (2), s. 14, 2017. DOI: 10.1007/s11912-017-0566-9. PMID: 28247252. 
  8. a b P. Grassi, E. Verzoni, R. Ratta, A. Mennitto i inni. Cabozantinib in the treatment of advanced renal cell carcinoma: design, development, and potential place in the therapy. „Drug Des Devel Ther”. 10, s. 2167-2172, 2016. DOI: 10.2147/DDDT.S104225. PMID: 27462141. 
  9. S. S. Yu, D. I. Quinn, T. B. Dorff. Clinical use of cabozantinib in the treatment of advanced kidney cancer: efficacy, safety, and patient selection. „Onco Targets Ther”. 9, s. 5825-5837, 2016. DOI: 10.2147/OTT.S97397. PMID: 27713636. 
  10. a b c d J. Krajewska, T. Olczyk, B. Jarzab. Cabozantinib for the treatment of progressive metastatic medullary thyroid cancer. „Expert Rev Clin Pharmacol”. 9 (1), s. 69-79, 2016. DOI: 10.1586/17512433.2016.1102052. PMID: 26536165. 
  11. a b c d C. D. Hart, R. H. De Boer. Profile of cabozantinib and its potential in the treatment of advanced medullary thyroid cancer. „Onco Targets Ther”. 6, s. 1-7, 2013. DOI: 10.2147/OTT.S27671. PMID: 23319867. 
  12. M. Bersanelli, S. Buti. Cabozantinib in metastatic renal cell carcinoma: latest findings and clinical potential. „Ther Adv Med Oncol”. 9 (10), s. 627-636, 2017. DOI: 10.1177/1758834017724314. PMID: 28974985. 
  13. C. Grüllich. Cabozantinib: a MET, RET, and VEGFR2 tyrosine kinase inhibitor. „Recent Results Cancer Res”. 201, s. 207-214, 2014. DOI: 10.1007/978-3-642-54490-3_12. PMID: 24756794. 
  14. K. E. Torres, Q. S. Zhu, K. Bill, G. Lopez i inni. Activated MET is a molecular prognosticator and potential therapeutic target for malignant peripheral nerve sheath tumors. „Clin Cancer Res”. 17 (12), s. 3943-3955, 2011. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-11-0193. PMID: 21540237. 
  15. a b F. M. Yakes, J. Chen, J. Tan, K. Yamaguchi i inni. Cabozantinib (XL184), a novel MET and VEGFR2 inhibitor, simultaneously suppresses metastasis, angiogenesis, and tumor growth. „Mol Cancer Ther”. 10 (12), s. 2298-2308, 2011. DOI: 10.1158/1535-7163.MCT-11-0264. PMID: 21926191. 
  16. Z. Xie, Y. H. Lee, M. Boeke, LB. Jilaveanu i inni. MET Inhibition in Clear Cell Renal Cell Carcinoma. „J Cancer”. 7 (10), s. 1205-1514, 2016. DOI: 10.7150/jca.14604. PMID: 27390595. 
  17. a b Z, T. Al-Salama, G. M. Keating. Cabozantinib: A Review in Advanced Renal Cell Carcinoma. „Drugs”. 76 (18), s. 1771-1778, 2016. DOI: 10.1007/s40265-016-0661-5. PMID: 27909994. 
  18. L. Zhou, X. D. Liu, M. Sun, X. Zhang i inni. Targeting MET and AXL overcomes resistance to sunitinib therapy in renal cell carcinoma. „Oncogene”. 35 (21), s. 2687-2697, 2016. DOI: 10.1038/onc.2015.343. PMID: 26364599. 
  19. a b c d e f g h Urząd Rejestracji Produktów Leczniczych, Cometriq. Charakterystyka produktu leczniczego [dostęp 2018-08-22] [zarchiwizowane z adresu 2018-08-21].
  20. a b c d e f g h Urząd Rejestracji Produktów Leczniczych, Cabometyx Charakterystyka produktu leczniczego [dostęp 2018-08-22] [zarchiwizowane z adresu 2018-08-21].
  21. T. K. Choueiri, B. Escudier, T. Powles, P. N. Mainwaring i inni. Cabozantinib versus Everolimus in Advanced Renal-Cell Carcinoma. „N Engl J Med”. 373 (19), s. 1814-1823, 2015. DOI: 10.1056/NEJMoa1510016. PMID: 26406150. 
  22. T. K. Choueiri, B. Escudier, T. Powles, N. M. Tannir i inni. Cabozantinib versus everolimus in advanced renal cell carcinoma (METEOR): final results from a randomised, open-label, phase 3 trial. „Lancet Oncol”. 17 (7), s. 917-927, 2016. DOI: 10.1016/S1470-2045(16)30107-3. PMID: 27279544. 
  23. T. K. Choueiri, S. Halabi, B. L. Sanford, O. Hahn i inni. Cabozantinib Versus Sunitinib As Initial Targeted Therapy for Patients With Metastatic Renal Cell Carcinoma of Poor or Intermediate Risk: The Alliance A031203 CABOSUN Trial. „J Clin Oncol”. 35 (6), s. 591-597, 2017. DOI: 10.1200/JCO.2016.70.7398. PMID: 28199818. 
  24. T. K. Choueiri, C. Hessel, S. Halabi, B. Sanford i inni. Cabozantinib versus sunitinib as initial therapy for metastatic renal cell carcinoma of intermediate or poor risk (Alliance A031203 CABOSUN randomised trial): Progression-free survival by independent review and overall survival update. „Eur J Cancer”. 94, s. 115-125, 2018. DOI: 10.1016/j.ejca.2018.02.012. PMID: 29550566. 
  25. a b c d e f g J. N. Markowitz, K. M. Fancher. Cabozantinib: A Multitargeted Oral Tyrosine Kinase Inhibitor. „Pharmacotherapy”. 38 (3), s. 357-369, 2018. DOI: 10.1002/phar.2076. PMID: 29283440. 
  26. R. Elisei, M. J. Schlumberger, S. P. Müller, P. Schöffski i inni. Cabozantinib in progressive medullary thyroid cancer. „J Clin Oncol”. 31 (29), s. 3639-3646, 2013. DOI: 10.1200/JCO.2012.48.4659. PMID: 24002501. 
  27. a b M. Schlumberger, R. Elisei, S. Müller, P. Schöffski i inni. Overall survival analysis of EXAM, a phase III trial of cabozantinib in patients with radiographically progressive medullary thyroid carcinoma. „Ann Oncol”. 28 (11), s. 2813-2819, 2017. DOI: 10.1093/annonc/mdx479. PMID: 29045520. 
  28. a b A. Drilon, L. Wang, A. Hasanovic, Y. Suehara i inni. Response to Cabozantinib in patients with RET fusion-positive lung adenocarcinomas. „Cancer Discov”. 3 (6), s. 630-635, 2013. DOI: 10.1158/2159-8290.CD-13-0035. PMID: 23533264. 
  29. a b c d A. Drilon, N. Rekhtman, M. Arcila, L. Wang i inni. Cabozantinib in patients with advanced RET-rearranged non-small-cell lung cancer: an open-label, single-centre, phase 2, single-arm trial. „Lancet Oncol”. 17 (12), s. 1653-1660, 2016. DOI: 10.1016/S1470-2045(16)30562-9. PMID: 27825636. 
  30. M. Song, S. H. Kim, S. K. Yoon. Cabozantinib for the treatment of non-small cell lung cancer with KIF5B-RET fusion. An example of swift repositioning. „Arch Pharm Res”. 38 (12), s. 2120-2123, 2015. DOI: 10.1007/s12272-015-0660-1. PMID: 26377589. 
  31. R. Ferrara, N. Auger, E. Auclin, B. Besse. Clinical and Translational Implications of RET Rearrangements in Non-Small Cell Lung Cancer. „J Thorac Oncol”. 13 (1), s. 27-45, 2018. DOI: 10.1016/j.jtho.2017.10.021. PMID: 29128428. 
  32. a b J. W. Neal, S. E. Dahlberg, H. A. Wakelee, S. C. Aisner i inni. Erlotinib, cabozantinib, or erlotinib plus cabozantinib as second-line or third-line treatment of patients with EGFR wild-type advanced non-small-cell lung cancer (ECOG-ACRIN 1512): a randomised, controlled, open-label, multicentre, phase 2 trial. „Lancet Oncol”. 17 (12), s. 1661-1671, 2016. DOI: 10.1016/S1470-2045(16)30561-7. PMID: 27825638. 

Star of life.svg Zapoznaj się z zastrzeżeniami dotyczącymi pojęć medycznych i pokrewnych w Wikipedii.