Kanał BK

Kanał potasowy BK – kanał potasowy o dużym przewodnictwie aktywowany napięciem oraz jonami wapnia, znany również jako Maxi-K, BK lub BK_Ca lub K_Ca1.1.

Kanały BK odpowiedzialne są za przewodzenie jonów potasu poprzez błonę komórkową. Ich aktywacja następuje na dwa różne sposoby: poprzez zmianę napięcia lub zwiększenie stężenia jonów Ca²⁺ oraz Mg²⁺ w komórce. Kanały BK mają zdolność regulacji wielu procesów fizjologicznych, takich jak skurcze mięśni gładkich, uwalnianie neurotransmiterów, czy rytm pracy serca. Tworzą strukturę tetrameryczną, w budowie można wyróżnić trzy główne domeny: domenę wykrywającą napięcie (VSD), domenę bramkującą por kanału (PGD) oraz cytoplazmatyczną domenę wiążącą ligand (CTD), składającą się z dwóch domen regulujących przewodzenie K+ (RCK). Jego podstawową rolą, wynikającą z przewodzenia jonów potasowych jest regulacja potencjału błonowego. Kinetyka działania kanału zależna jest od alternatywnego splicingu, fosforylacji białka czy też połączenia z różnymi podjednostkami modulującymi beta.

Budowa kanału BK

Monomer każdej z budujących kanał podjednostek α to produkt genu KCNMA1 – znanego również jako Slo1. Podjednostka α zbudowana jest z trzech głównych domen, z których każda posiada inną funkcję. Domena wykrywająca napięcie odbiera sygnał dotyczący zmieniającego się potencjału elektrycznego błony komórkowej, domena bramkującą por kanału, odpowiada za otwieranie i zamykanie kanału, przez co reguluje przepływ jonów K⁺, natomiast cytoplazmatyczna C-końcowa domena wiążącą ligand wykrywa zmieniające się stężenie jonów Ca²⁺ i wiąże je w odpowiednim miejscu (zwanym „calcium bowl”).

Budowa domen

1. Domena przezbłonowa – segment S0 (odróżniająca kanał BK od innych kanałów aktywowanych napięciem) - odpowiedzialny za modulowanie podjednostki beta oraz wrażliwość na napięcie elektryczne.
2. Domena wykrywająca napięcie – segmenty S1–S4
3. Domena bramkująca kanał– segmenty S5–S6
4. Cytoplazmatyczna domena wiążąca ligand – zbudowana z dwóch domen regulujących przewodzenie K⁺ (RCK1 oraz RCK2).

Domeny RCK1 i RCK2 posiadają miejsca silnie wiążące jony wapnia – jedno w domenie RCK1 oraz drugie, znane jako „calcium bowl”, zawierające serię reszt kwasu asparaginowego, znajdujące się w domenie RCK2. Miejsce wiązania jonów Mg2+ znajduje się na powierzchni pomiędzy domeną VSD oraz CTD.

Podjednostki modulujące

Podjednostki modulujące kanał BK to podjednostki β. Możemy wyróżnić cztery typy podjednostek beta (β1- β4), kodowane w genach KCNMB1, KCNMB2, KCNMB3 oraz KCNMB4. Każda z podjednostek wyróżnia się innym poziomem ekspresji dla specyficznych tkanek oraz inaczej modyfikuje właściwości kanałów BK. Podjednostka β1 wytwarzana jest głównie w komórkach mięśni gładkich, podjednostki β2 i β3 są produkowane w neuronach, natomiast ekspresja podjednostki β4 zachodzi w mózgu.

Badania strukturalne kanału

Badania nad strukturą kanału BK obejmują użycie dwóch metod: mikroskopii elektronowej oraz dyfraktometrii rentgenowskiej. Aktualnie zostało zdeponowanych kilka struktur, pochodzących z różnych organizmów, m.in. ślimaka morskiego (Aplysia californica) lub E.coli. W przypadku ludzkiego kanału BK, nie została dotychczas zdeponowana pełna struktura kanału, jedynie jego część – pierścień aktywujący (złożony z domen cytoplazmatycznych). Dostępne struktury zdeponowane w Protein Data Bank:

1. 5TJI - Ca²⁺ bound aplysia Slo1
2. 5TJ6 - Ca²⁺ bound aplysia Slo1
3. 3NAF - Structure of the Intracellular Gating Ring from the Human High-conductance Ca²⁺ gated K⁺ Channel (BK Channel)
4. 3MT5 - Crystal Structure of the Human BK Gating Apparatus

Farmakologiczne modulatory kanału BK

Do znanych egzogennych aktywatorów kanałów BK należą tlenek węgla oraz siarkowodór. Do aktywatorów kanałów BK należą również cząsteczki syntetyczne, jak NS1619 czy NS19504. Należy wspomnieć o cząsteczce BMS204352, która dotarła do trzeciej fazy badań klinicznych, jednak odniosła niepowodzenie. Do najbardziej znanych związków hamujących aktywność kanału należą iberiotoksyna (pozyskiwana w wyniku oczyszczania z jadu indyjskiego skorpiona Buthus tamulus) oraz paksylina (produkowana przez saprofit Penicillium paxilli).