Jest wychowankiem akademii piłkarskiej Ajaxu Amsterdam, w którym przeszedł przez wszystkie szczeble kariery. W wieku siedemnastu lat zadebiutował w pierwszym zespole Ajaxu. W 2006 De Jong przeszedł do niemieckiego Hamburger SV, a następnie przeniósł się do Manchesteru City. Z którego trafił do Milanu za 4 miliony euro.
De Jong wychował się w szkółce piłkarskiej Ajaksu Amsterdam. Defensywny pomocnik był w kadrze pierwszego zespołu od 2002 roku, w Eredivisie zadebiutował 19 października2002 roku w wygranym 6-2 meczu z AZ Alkmaar. W pierwszym sezonie de Jong stał piłkarzem pierwszej jedenastki swojego klubu. Przez pierwsze trzy lata gry de Jong zagrał w Eredivisie 80 razy i zdobył 6 bramek. 26 stycznia2006 roku, Nigel de Jong podpisał kontrakt z niemieckim klubem Hamburger SV, w którym już grał jego były kolega z Ajaksu, Rafael van der Vaart. W styczniu 2009 de Jong przeszedł do Manchesteru City za 19 milionów funtów. Jest to trzeci najwyższy transfer z Bundesligi do innej ligi. W nowym zespole zadebiutował 28 stycznia w spotkaniu z Newcastle United. 31 sierpnia2012 roku został piłkarzem AC Milan.
3 lutego 2016 rozwiązał kontrakt z Milanem i podpisał umowę z amerykańskim Los Angeles Galaxy. W sierpniu 2016 roku został zawodnikiem tureckiego Galatasaray SK.
"Tego typu ataki są częścią futbolu. Atakowałem piłkę i wpadłem na rywala – to wszystko. Nie miałem złych zamiarów."
—Nigel de Jong, wypowiedź po meczu z USA w którym złamał nogę Stuartowi Holdenowi[1].
De Jong słynie z agresywnej gry i brutalnych fauli. 3 marca2010 podczas meczu towarzyskiego z reprezentacją USA złamał nogę Stuartowi Holdenowi. Holender otrzymał za to zagranie żółtą kartkę. 11 lipca2010 w finale Mistrzostw Świata brutalnie zaatakował zawodnika reprezentacji Hiszpanii – Xabiego Alonso, kopiąc go w klatkę piersiową. De Jong nie został ukarany za to zagranie. 3 października 2010 w meczu Premier League przeciw Newcastle United, wślizgiem w nogi Hatema Ben Arfy złamał mu dwie kości. Za to przewinienie de Jong również nie obejrzał kartki, został jednak tymczasowo zawieszony w prawach reprezentanta przez ówczesnego selekcjonera holenderskiej kadry Berta van Marwijka[2].