Nintedanib

Z Wikipedii, wolnej encyklopedii
Przejdź do nawigacji Przejdź do wyszukiwania
Nintedanib
Niepodpisana grafika związku chemicznego; prawdopodobnie struktura chemiczna bądź trójwymiarowy model cząsteczki
Ogólne informacje
Wzór sumaryczny C31H33N5O4
Masa molowa 539,62 g/mol
Wygląd żółty proszek[1]
Identyfikacja
Numer CAS 656247-17-5
PubChem 9809715[2]
DrugBank DB09079[3]
Jeżeli nie podano inaczej, dane dotyczą
stanu standardowego (25 °C, 1000 hPa)
Klasyfikacja medyczna
ATC L01XE31[5]
Stosowanie w ciąży kategoria 1B

Nintedanib (łac. nintedanibum) – wielofunkcyjny organiczny związek chemiczny z grupy indoli podstawionych resztą kwasu karboksylowego mający w swojej strukturze pierścień piperazynowy oraz anilinowy.

Jeden z dwóch leków zarejestrowanych w leczeniu samoistnego włóknienia płuc, stosowany również jako lek w niedrobnokomórkowym raku płuca.

Jest inhibitorem kinazy białkowej z grupy inhibitorów kinazy tyrozynowej o potrójnym mechanizmie działania, blokującym aktywność kinaz receptorów czynnika wzrostu śródbłonka naczyniowego (VEGFR 1-3), receptorów płytkopochodnego czynnika wzrostu (PDGFR α i ß) i receptorów czynnika wzrostu fibroblastów (FGFR 1-3).

Występowanie[edytuj | edytuj kod]

Nintedanib jest syntetycznym związkiem chemicznym i nie występuje naturalnie[6].

Historia[edytuj | edytuj kod]

Nintedanib został stworzony przez Boehringer Ingelheim w 1998[6]. Został zarejestrowany 15 października 2014 w leczeniu samoistnego zwłóknienia płuc Stanach Zjednoczonych (jednocześnie z pirfenidonem)[7], natomiast w Unii Europejskiej 27 listopada 2014 w leczeniu raka płuc[8], a 19 stycznia 2015 w leczeniu samoistnego zwłóknienia płuc[9].

Kluczowe badania kliniczne[edytuj | edytuj kod]

Kluczowe badania kliniczne z zastosowaniem nintedanibu[6]:

Akronim
badania
Nazwa
badania
Czas
obserwacji
Wskazania Miejsce
publikacji
Liczba
przebadanych
pacjentów
Wyniki badania
LUME-Lung 1 Multicentre, Randomised, Double-blind, Phase III Trial to Investigate the Efficacy and Safety of Oral BIBF 1120 Plus Standard Docetaxel Therapy Compared to Placebo Plus Standard Docetaxel Therapy in Patients With Stage IIIB/IV or Recurrent Non Small Cell Lung Cancer After Failure of First Line Chemotherapy
  • niedrobnokomórkowy rak płuca
  • stadium IIIB/IV
  • progresja po chemioterapii pierwszego rzutu
The Lancet Oncology[10] 1314
  • wyższa liczba obiektywnych odpowiedzi (ORR)
  • 0,7 miesiąca dłuższe przeżycie wolne od progresji (PFS)
  • 1 miesiąc dłuższe przeżycie całkowite (OS)
LUME-Lung 2 Multicenter, Randomized, Double-blind, Phase III Trial to Investigate the Efficacy and Safety of Oral BIBF 1120 Plus Standard Pemetrexed Therapy Compared to Placebo Plus Standard Pemetrexed Therapy in Patients With Stage IIIB/IV or Recurrent Non Small Cell Lung Cancer After Failure of First Line Chemotherapy
  • gruczolakorak płuca
  • stadium IIIB/IV
  • progresja po chemioterapii pierwszego rzutu
Journal of Clinical Oncology[11] 713
  • porównywalna liczba obiektywnych odpowiedzi (ORR)
  • 0,8 miesiąca dłuższe przeżycie wolne od progresji (PFS)
  • porównywalne przeżycie całkowite (OS)
INPULSIS-1 A 52 Weeks, Double Blind, Randomized, Placebo-controlled Trial Evaluating the Effect of Oral BIBF 1120, 150 mg Twice Daily, on Annual Forced Vital Capacity Decline, in Patients With Idiopathic Pulmonary Fibrosis (IPF) 1 rok
  • samoistne włóknienie płuc
  • FVC > 50% wartości należnej
  • DLCO 30–79% wartości należnej
The New England Journal of Medicine[12] 515
INPULSIS-2 A 52 Weeks, Double Blind, Randomized, Placebo-controlled Trial Evaluating the Effect of Oral BIBF 1120, 150 mg Twice Daily, on Annual Forced Vital Capacity Decline, in Patients With Idiopathic Pulmonary Fibrosis (IPF) 1 rok
  • samoistne włóknienie płuc
  • FVC > 50% wartości należnej
  • DLCO 30–79% wartości należnej
The New England Journal of Medicine[12] 552
  • 93,7 ml mniejszy roczny spadek FVC
  • brak zmniejszenia czasu do pierwszego zaostrzenia
  • brak zmniejszenia śmiertelności
  • 1,43 pkt poprawa w Kwestionariuszu Szpitala św. Jerzego (SGRQ)

Mechanizm działania[edytuj | edytuj kod]

Nintedanib jest inhibitorem kinazy białkowej z grupy inhibitorów kinazy tyrozynowej o potrójnym mechanizmie działania, blokującym aktywność kinaz receptorów czynnika wzrostu śródbłonka naczyniowego (VEGFR 1-3), receptorów płytkopochodnego czynnika wzrostu (PDGFR α i ß) oraz receptorów czynnika wzrostu fibroblastów (FGFR 1-3)[13].

Zastosowania[edytuj | edytuj kod]

Wskazania[edytuj | edytuj kod]

Samoistne włóknienie płuc[edytuj | edytuj kod]

  • Leczenie samoistnego włóknienia płuc u dorosłych[14].

Niedrobnokomórkowy rak płuca[edytuj | edytuj kod]

Interakcje[edytuj | edytuj kod]

Nintedanib jest substratem dla glikoproteiny P i jego stosowanie z jej silnymi inhibitorami może zwiększyć ekspozycję na nintedanib, natomiast stosowanie z jej silnymi induktorami mogą zmniejszać ekspozycję na nintedanib. Zahamowanie VEGFR może wiązać się ze zwiększonym ryzykiem krwawień i stosowanie leki przeciwkrzepliwych powinny być starannie monitorowane.

Leki, których stosowanie jednocześnie z nintedanibem, może prowadzić do niekorzystnych interakcji lekowych[16]: abirateron, acenokumarol, amiodaron, apiksaban, ardeparyna, argatroban, biwalirudyna, certoparyna, cyklosporyna, dabigatran, dalteparyna, danaparoid, desirudyna, diltiazem, dronedaron, drotrekogina alfa, dziurawiec zwyczajny, enoksaparyna, erytromycyna, etrawiryna, fenindion, fenprokumon, fenytoina, fondaparynuks, fosfenytoina, heparyna, itrakonazol, iwakaftor, karbamazepina, ketokonazol, klarytromycyna, kobicystat, koniwaptan, lepirudyna, lomitapid, nadroparyna, nilotynib, parnaparyna, primidon, ranolazyna, rewiparyna, rivaroksaban, ryfampicyna, symeprewir, telaprewir, tikagrelor, tinzaparyna, werapamil, warfaryna.

Przeciwwskazania i środki ostrożności[edytuj | edytuj kod]

Istnieją następujące przeciwwskazania stosowania leku oraz sytuacje, gdy zaleca się zachowanie ostrożności[14][15]:

Działania niepożądane[edytuj | edytuj kod]

Działania niepożądane stwierdzone podczas badań klinicznych[14][15]:

Zaobserwowane działania niepożądane
Układ Działanie
niepożądane
Częstość
występowania
Zakażenia i zarażenia posocznica częste
ropnie
gorączka neutropeniczna
Krew i układ limfatyczny neutropenia bardzo częste
Metabolizm i odżywianie utrata apetytu bardzo częste
zaburzenia równowagi wodno-elektrolitowej
odwodnienie częste
Układ nerwowy neuropatia bardzo częste
Układ naczyniowy krwawienie bardzo częste
żylna choroba zakrzepowo-zatorowa częste
nadciśnienie tętnicze
Układ pokarmowy bóle brzucha bardzo częste
nudności
wymioty
biegunka
perforacja przewodu pokarmowego niezbyt częste
Wątroba i drogi żółciowe zwiększenie aktywności AlAT bardzo częste
zwiększenie aktywności AspAT
zwiększenie aktywności fosfatazy alkalicznej
hiperbilirubinemia częste
Skóra i tkanka podskórna zapalenie błon śluzowych bardzo częste
wysypka

Dawkowanie[edytuj | edytuj kod]

Dawkowanie w różnych sytuacjach klinicznych przestawia się następująco[14][15]:

Osoby dorosłe[edytuj | edytuj kod]

Wskazanie Dawkowanie
samoistne włóknienie płuc
  • 150 mg co 12 godzin
  • 100 mg co 12 godzin w przypadku nietolerancji wyższej dawki
niedrobnokomórkowy rak płuca
  • 200 mg co 12 godzin, w dniach 2–21, standardowego 21-dniowego cyklu leczenia docetakselem

Pacjenci w podeszłym wieku[edytuj | edytuj kod]

Nie ma konieczności dostosowywania dawki leku.

Dzieci i młodzież[edytuj | edytuj kod]

Nintedanibu nie należy stosować u dzieci w wieku do 18 lat, ponieważ nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego.

Zaburzenia czynności nerek[edytuj | edytuj kod]

Nie ma konieczności dostosowywania dawki nintedanibu u pacjentów z niewielką i umiarkowaną niewydolnością nerek:

Klirens kreatyniny Dawkowanie
30–80 ml/min

dawka bez zmian

<30 ml/min

nie stosować

Zaburzenia czynności wątroby[edytuj | edytuj kod]

Skala Childa-Pugha Dawkowanie
A

dawka bez zmian

B

nie stosować

C

nie stosować

Wpływ na prowadzenie pojazdów[edytuj | edytuj kod]

Nintedanib wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn[14][15].

Ciąża i okres karmienia piersią[edytuj | edytuj kod]

Ciąża[edytuj | edytuj kod]

Nintedanib jest przeciwskazany w ciąży ze względu na możliwość uszkodzenia płodu. W przypadku zajścia w ciążę podczas leczenia nintedanibem należy rozważyć przerwanie leczenia[14][15].

Okres karmienia piersią[edytuj | edytuj kod]

Nie ma danych dotyczących przenikania nintedanibu i jego matabolitów do mleka ludzkiego, jednakże wobec wykazania w badaniach przedklinicznych przenikania do mleka zwierząt laboratoryjnych, podczas karmienia piersią należy przerwać leczenie nintedanibem[14][15].

Sposób zażywania[edytuj | edytuj kod]

Nintedanib jest podawany dwa razy na dobę, w odstępach około dwunastogodzinnych, doustnie, razem z posiłkiem. Kapsułki należy połykać w całości (nie wolno ich rzuć lub kruszyć), popijając wodą[14][15].

Przedawkowanie[edytuj | edytuj kod]

Brakuje specyficznych danych dotyczących postępowania w przedawkowaniu nintedanibu. W opisanych dwóch przypadkach przedawkowania nintedanibu maksymalna przyjęta dawka wynosiła 600 mg dwa razy na dobę przez maksymalnie 8 dni i żaden z pacjentów nie doznał trwałego uszczerbku na zdrowiu[14][15].

Przypisy[edytuj | edytuj kod]

  1. a b Karta charakterystyki leku Ofev (ang.). Boehringer-Ingelheim Pharmaceuticals, 2015-03-06. [dostęp 2015-10-21].
  2. a b Nintedanib (CID: 9809715) (ang.) w bazie PubChem, United States National Library of Medicine.
  3. a b c d e f g h Nintedanib (DB09079) – informacje o substancji aktywnej (ang.). DrugBank.
  4. a b BIBF1120 (CAS 656247-17-5) (ang.). Santa Cruz Biotechnology. [dostęp 2015-10-20].
  5. Overview of new ATC. (ang.). WHO International Working Group for Drug Statistics Methodology, 2015-04-29. [dostęp 2015-10-20].
  6. a b c Gerald J. Roth i inni, Nintedanib: From Discovery to the Clinic, „Journal of Medicinal Chemistry”, 58 (3), 2015, s. 1053–1063, DOI10.1021/jm501562a, PMID25474320 (ang.).
  7. FDA approves Ofev to treat idiopathic pulmonary fibrosis (ang.). FDA News Release, 2014-10-15. [dostęp 2015-10-29].
  8. Vargatef® (nintedanib*) approved in the EU for lung cancer patients with advanced adenocarcinoma after first-line chemotherapy (ang.). Boehringer Ingelheim, 2014-11-27. [dostęp 2015-10-29].
  9. OFEV® (nintedanib*) approved in the EU for the treatment of IPF (ang.). Boehringer Ingelheim, 2015-01-19. [dostęp 2015-10-29].
  10. M. Reck, R. Kaiser, A. Mellemgaard, J.Y. Douillard i inni. Docetaxel plus nintedanib versus docetaxel plus placebo in patients with previously treated non-small-cell lung cancer (LUME-Lung 1): a phase 3, double-blind, randomised controlled trial. „Lancet Oncol”. 15 (2), s. 143–155, 2014. DOI: 10.1016/S1470-2045(13)70586-2. PMID: 24411639. 
  11. Nasser H. Hanna i inni, Lume-lung 2: A multicenter, randomized, double-blind, phase III study of nintedanib plus pemetrexed versus placebo plus pemetrexed in patients with advanced nonsquamous non-small cell lung cancer (NSCLC) after failure of first-line chemotherapy., „Journal of Clinical Oncology”, 31 (suppl abstr 8034), 2013 (ang.).
  12. a b L. Richeldi, R.M. du Bois, G. Raghu, A. Azuma i inni. Efficacy and safety of nintedanib in idiopathic pulmonary fibrosis. „N Engl J Med”. 370 (22), s. 2071–2082, maj 2014. DOI: 10.1056/NEJMoa1402584. PMID: 24836310. 
  13. P. Stopfer, K. Rathgen, D. Bischoff, S. Lüdtke i inni. Pharmacokinetics and metabolism of BIBF 1120 after oral dosing to healthy male volunteers. „Xenobiotica”. 41 (4), s. 297–311, 2011. DOI: 10.3109/00498254.2010.545452. PMID: 21204634. 
  14. a b c d e f g h i Boehringer-Ingelheim Pharmaceuticals: Charakterystyka produktu lecznicznego Ofev. Europejska Agencja Leków. [dostęp 2015-10-21].
  15. a b c d e f g h i Boehringer-Ingelheim Pharmaceuticals: Charakterystyka produktu lecznicznego Vargatef. Europejska Agencja Leków. [dostęp 2015-10-21].
  16. Drugs and Supplements Nintedanib (Oral Route). Mayo Clinic, 2015-04-01. [dostęp 2015-10-29].

Linki zewnętrzne[edytuj | edytuj kod]

Star of life.svg Zapoznaj się z zastrzeżeniami dotyczącymi pojęć medycznych i pokrewnych w Wikipedii.