Oksaliplatyna

Z Wikipedii, wolnej encyklopedii
Przejdź do nawigacji Przejdź do wyszukiwania
Oksaliplatyna
Niepodpisana grafika związku chemicznego; prawdopodobnie struktura chemiczna bądź trójwymiarowy model cząsteczki Niepodpisana grafika związku chemicznego; prawdopodobnie struktura chemiczna bądź trójwymiarowy model cząsteczki
Ogólne informacje
Wzór sumaryczny C8H14N2O4Pt
Masa molowa 397,29 g/mol
Wygląd bezbarwne, cienkie płytki w kształcie trójkątów o ściętych wierzchołkach[1]
Identyfikacja
Numer CAS 63121-00-6
PubChem 77994[2]
DrugBank DB00526[3]
Podobne związki
Podobne związki cisplatyna
Jeżeli nie podano inaczej, dane dotyczą
stanu standardowego (25 °C, 1000 hPa)
Klasyfikacja medyczna
ATC L01XA03
Stosowanie w ciąży kategoria D

Oksaliplatyna (łac. oxaliplatinum) – organiczny związek chemiczny, lek cytostatyczny stosowany w chemioterapii nowotworów złośliwych, głównie w leczeniu raka jelita grubego. Oksaliplatyna jest zaliczana do leków alkilujących. Chemicznie jest to związek kompleksowy platyny na II stopniu utlenienia z 1,2-diaminocykloheksanem oraz grupą szczawianową.

Mechanizm działania[edytuj | edytuj kod]

Głównym mechanizmem działania leku jest uszkodzenie DNA. Apoptoza komórek nowotworowych jest spowodowana przez uszkodzenie DNA oraz zablokowanie syntezy DNA i RNA[5].

Lek po wejściu do komórki wchodzi do jądra komórkowego, gdzie wykazuje tropizm do miejsc bogatych w cytozynę i guaninę, gdzie wiąże atom azotu (N7), tworzy monoadukt, a następnie dwuadukt[6]. Powoduje to powstanie wiązań cross-link wewnątrzłańcuchowych, międzyłańcuchowych oraz wiązań pomiędzy DNA i białkami. Dochodzi do zatrzymania replikacji i transkrypcji DNA, a następnie apoptozy komórki po zatrzymaniu cyklu komórkowego[7], jeśli nie nastąpi naprawa polegająca na wycięciu fragmentu DNA. Oksaliplatyna blokuje syntezę RNA poprzez wiązanie polimerazy RNA i czynników transkrypcyjnych[5]. Oksaliplatyna wykazuje synergistyczne działanie z 5-fluorouracylem, prawdopodobnie przez inhibicję syntazy tymidylanowej lub poprzez regulację w dół albo zwolnienie metabolizmu 5-FU[8][5].

Oporność nowotworów na lek[edytuj | edytuj kod]

Pomimo początkowej wrażliwości na lek zwykle dochodzi do rozwinięcia oporności, gdy jest on podawany samodzielnie w monoterapii. Kluczową rolę mają mechanizmy naprawy DNA, szczególnie naprawy błędnie sparowanych zasad azotowych (MMR) lub wycięcie nukleotydów (NER). Komórki z nadekspresją enzymu ERCC1 naprawiającego DNA przez wycięcie są oporne na działanie oksaliplatyny[5]. Podawanie leków w polichemioterapii może zapobiegać rozwinięcia się oporności[5].

Zastosowanie[edytuj | edytuj kod]

Głównym wskazaniem do stosowania oksaliplatyny jest rak jelita grubego z przerzutami lub leczenie adiuwantowe (uzupełniające) raka jelita grubego po całkowitej resekcji. Lek jest bardziej skuteczny w leczeniu tego nowotworu w porównaniu do cisplatyny[9].

Początkowe badania wskazywały niewielką aktywność oksaliplatyny w monoterapii w leczeniu raka jelita grubego, jednak stosunkowo wcześnie odkryto synergizm pomiędzy oksaliplatyną i 5-fluorouracylem (5-FU). Połączenie oksaliplatyny i 5-fluorouracylu w schemat FOLFOX znacząco poprawiło wyniki leczenia raka jelita grubego za pomocą 5-FU w monoterapii. W jednym badaniu współczynnik odpowiedzi w leczeniu raka jelita grubego dla schematu FOLFOX wynosił 51%, a dla samego 5-FU 22%[10]. Podobne wyniku osiągnięto w schemacie XELOX (CAPOX), gdzie 5-FU jest zastąpiony kapecytabiną[11].

Wykazano, że oksaliplatyna z połączeniu z 5-FU w leczeniu adiuwantowym (uzupełniającym) po operacji raka jelita grubego w stadium III zaawansowania klinicznego poprawia przeżycie całkowite w porównaniu z 5-FU w monoterapii[12].

Ze względu na mniejszą toksyczność od cisplatyny, oksaliplatyna była testowana w leczeniu innych nowotworów przewodu pokarmowego. Randomizowane badanie sugeruje równoważność cisplatyny i oksaliplatyny w leczeniu raka żołądka lub przełyku[13][14]. Wstępne badania (badania II fazy) wskazują, że oksaliplatyna w połączeniu z 5-FU i gemcytabiną może być korzystna w raku trzustki po niepowodzeniu leczenia gemcytabiną[5].

Przeciwwskazania[edytuj | edytuj kod]

Oksaliplatyna jest przeciwwskazana w następujących sytuacjach[15][9]:

  • znana nadwrażliwość na substancję czynną lub inny składnik leku
  • okres karmienia piersią
  • liczba neutrofili <2000/µl i/lub liczba płytek krwi <100 000/µl
  • obwodowa neuropatia czuciowa z zaburzeniami czynnościowymi stwierdzanymi przed pierwszym cyklem leczenia
  • ciężka niewydolność nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min)

Specjalne środki ostrożności[edytuj | edytuj kod]

Podczas stosowania leku należy zachować ostrożność[15][9]:

Reakcje nadwrażliwości

Należy zachować ostrożność w przypadku nadwrażliwości na inne związki platyny.

Zaburzenia czynności nerek

U chorych z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek należy indywidualnie ocenić korzyści i ryzyko, a także kontrolować stan funkcji nerek. Dawkę należy dostosować w zależności od objawów toksyczności.

Objawy neurologiczne

Należy uważnie obserwować pod kątem działania neurotoksycznego oksaliplatyny, szczególnie podczas jednoczesnego stosowania innych leków neurotoksycznych. Przed podaniem leku i okresowo po podaniu wykonuje się badanie neurologiczne. Jeśli w trakcie dwugodzinnego wlewu dożylnego lub krótko po występują ostre zaburzenia czucia w obrębie gardła i krtani to czas kolejnego wlewu powinien wynosić powyżej 6 godzin.

Neuropatia obwodowa

W przypadku pojawienia się parestezji lub upośledzenia czucia należy zmodyfikować dawkę oksaliplatyny. Jeśli parestezje utrzymują się do następnego cyklu leczenia to przerywa się leczenie oksaliplatyną, natomiast gdy te objawy ustąpią to można rozważyć wznowienie leczenia lekiem.

Nudności, wymioty, biegunka i odwodnienie

Ciężka biegunka lub wymioty mogą spowodować odwodnienie, hipokaliemię, kwasicę metaboliczną, zaburzenie funkcji nerek i niedrożność porażenną jelit. Stosuje się profilaktycznie i leczniczo leki przeciwwymiotne. W przypadku wystąpienia zapalenia błon śluzowych przewodu pokarmowego lub zapalenia jamy ustnej z lub bez neutropenii należy opóźnić podanie kolejnego cyklu leczenia do częściowego ustąpienia objawów. Biegunka stopnia 4 wymaga zmniejszenia dawki oksaliplatyny.

Zaburzenia hematologiczne

Przed każdym cyklem leczenia należy kontrolować morfologię krwi obwodowej z obrazem odsetkowym. Jeśli liczba neutrofili wynosi poniżej 1500/µl lub liczba płytek krwi <50 000/µl to należy opóźnić podanie leków do momentu poprawy.

Zaburzenia płuc

W przypadku wystąpienia niewyjaśnionego kaszlu bez odkrztuszanej wydzieliny, duszności, trzeszczeń lub nacieków w płucach uwidocznionych w badaniach radiologicznych przerywa się podanie oksaliplatyny do czasu wykluczenia choroby śródmiąższowej płuc lub zwłóknienia płuc.

Zaburzenia czynności wątroby

W przypadku wystąpienia nieprawidłowych wyników testów czynnościowych lub wystąpienia nadciśnienia wrotnego w diagnostyce powinno wziąć się pod uwagę bardzo rzadkie zaburzenia naczyniowe wątroby wywołane lekiem.

Ciąża i płodność

Lek posiada kategorię D i nie powinien być stosowany w ciąży. Stosowanie leku w ciąży można rozważyć po przy odpowiednim rozważeniu korzyści i ryzyka dla chorej i płodu.

Podczas leczenia i po jego zakończeniu przez 4 miesiące u kobiet i przez 6 miesięcy u mężczyzn powinny być stosowane odpowiednie środki antykoncepcji.

Działania niepożądane[edytuj | edytuj kod]

Do działań niepożądanych leku należy[15]:

Farmakokinetyka[edytuj | edytuj kod]

Biodostępność po podaniu doustnym jest słaba. Po podaniu dożylnym jest szeroko dystrybuowana w tkankach. We krwi oksaliplatyna jest znacznie związana z białkami osocza, w ciągu 5 godzin od podania 85% leku jest związane z białkami osocza. W ciągu 2–5 godzin od podania około 40% leku nieodwracalnie wiąże się z erytrocytami. Lek ulega nieenzymatyczemu przekształceniu do kilku aktywnych form o właściwościach cytoksycznych[14]. Oksaliplatyna jest wydalana z moczem. Około 50% leku jest wydalone z moczem w ciągu 48 godzin[16]. Okres półtrwania leku wynosi 38–47 godzin. Lek nie ulega gromadzeniu mimo wielokrotnego podania[16].

Uwagi[edytuj | edytuj kod]

  1. 1/10 leczonych.
  2. 1/100 –1/10 leczonych.
  3. 1/1000 –1/100 leczonych.
  4. 1/10000 –1/1000 leczonych.

Przypisy[edytuj | edytuj kod]

  1. a b c d Oxaliplatin [w:] Merck Index. An Encyclopedia of Chemicals, Drugs, and Biologicals, wyd. 14, Whitehouse Station, New Jersey: Merck & Company, 2006, ISBN 978-0-911910-00-1, OCLC 938242785.
  2. Oksaliplatyna (CID: 77994) (ang.) w bazie PubChem, United States National Library of Medicine.
  3. Oksaliplatyna (DB00526) – informacje o substancji aktywnej (ang.). DrugBank.
  4. H. Ehrsson, I. Wallin, J. Yachnin. Pharmacokinetics of oxaliplatin in humans. „Med Oncol”. 19 (4), s. 261-265, 2002. DOI: 10.1385/MO:19:4:261. PMID: 12512920. 
  5. a b c d e f T. Alcindor, N. Beauger. Oxaliplatin: a review in the era of molecularly targeted therapy. „Curr Oncol”. 18 (1), s. 18-25, Jan 2011. PMID: 21331278. 
  6. S. Faivre, D. Chan, R. Salinas, B. Woynarowska i inni. DNA strand breaks and apoptosis induced by oxaliplatin in cancer cells. „Biochem Pharmacol”. 66 (2), s. 225-237, Jul 2003. PMID: 12826265. 
  7. A.M. Di Francesco, A. Ruggiero, R. Riccardi. Cellular and molecular aspects of drugs of the future: oxaliplatin. „Cell Mol Life Sci”. 59 (11), s. 1914-1927, Nov 2002. PMID: 12530522. 
  8. J.L. Fischel, P. Formento, J. Ciccolini, P. Rostagno i inni. Impact of the oxaliplatin-5 fluorouracil-folinic acid combination on respective intracellular determinants of drug activity. „Br J Cancer”. 86 (7), s. 1162-1168, Apr 2002. DOI: 10.1038/sj.bjc.6600185. PMID: 11953866. 
  9. a b c Mp.pl, Oksaliplatyna (oxaliplatin) [dostęp 2015-03-08].
  10. A. de Gramont, C. Tournigand, C. Louvet, T. André i inni. Oxaliplatin, folinic acid and 5-fluorouracil (folfox) in pretreated patients with metastatic advanced cancer. The GERCOD. „Rev Med Interne”. 18 (10), s. 769-775, 1997. PMID: 9500010. 
  11. J. Cassidy, J. Tabernero, C. Twelves, R. Brunet i inni. XELOX (capecitabine plus oxaliplatin): active first-line therapy for patients with metastatic colorectal cancer. „J Clin Oncol”. 22 (11), s. 2084-2091, Jun 2004. DOI: 10.1200/JCO.2004.11.069. PMID: 15169795. 
  12. T. André, C. Boni, M. Navarro, J. Tabernero i inni. Improved overall survival with oxaliplatin, fluorouracil, and leucovorin as adjuvant treatment in stage II or III colon cancer in the MOSAIC trial. „J Clin Oncol”. 27 (19), s. 3109-3116, Jul 2009. DOI: 10.1200/JCO.2008.20.6771. PMID: 19451431. 
  13. D. Cunningham, N. Starling, S. Rao, T. Iveson i inni. Capecitabine and oxaliplatin for advanced esophagogastric cancer. „N Engl J Med”. 358 (1), s. 36-46, Jan 2008. DOI: 10.1056/NEJMoa073149. PMID: 18172173. 
  14. a b Perry 2008 ↓, s. 615.
  15. a b c Urząd Rejestracji Produktów Leczniczych, Charakterystyka produktu leczniczego [dostęp 2015-03-07] [zarchiwizowane z adresu 2015-03-07].
  16. a b DeVita, Lawrence i Rosenberg 2008 ↓, s. 422.

Bibliografia[edytuj | edytuj kod]

  • Vincent T. DeVita, Theodore S. Lawrence, Steven A. Rosenberg: Devita, Hellman & Rosenberg’s Cancer: Principles & Practice of Oncology. Wyd. 8. Lippincott Williams & Wilkins, 2008. ISBN 978-0-7817-7207-5.
  • Michael J. Perry: The Chemotherapy source book. Philadelphia: Wolters Kluwer Health/Lippincott Williams & Wilkins, 2008. ISBN 978-1451101454.

Star of life.svg Zapoznaj się z zastrzeżeniami dotyczącymi pojęć medycznych i pokrewnych w Wikipedii.