Proakceleryna

Z Wikipedii, wolnej encyklopedii
Przejdź do nawigacji Przejdź do wyszukiwania

Proakceleryna (V czynnik krzepnięcia, czynnik labilny) – jeden z czynników krzepnięcia krwi. Jej aktywowana forma – czynnik Va – to główny kofaktor konwersji protrombiny (czynnik II) w trombinę. Jest to wielodomenowa glikoproteina, kodowana przez gen zlokalizowany na chromosomie 1q23. Jest inaktywowana przez aktywowane białko C (APC, ang. Activated Protein C). W przeciwieństwie do większości innych czynników krzepnięcia nie jest aktywna enzymatycznie, ale działa jako kofaktor. Jej niedobór prowadzi do predyspozycji do krwotoku, podczas gdy niektóre mutacje (w szczególności czynnik V Leiden) predysponują do zakrzepicy.

Genetyka[edytuj | edytuj kod]

Gen czynnika V znajduje się na pierwszym chromosomie (1q24). Jest genomowo spokrewniony z rodziną oksydaz wielokierunkowych i jest homologiczny do czynnika krzepnięcia VIII. Gen rozciąga się na 70 kb, składa się z 25 eksonów, a powstałe białko ma względną masę cząsteczkową około 330 kDa[1][2].

Struktura[edytuj | edytuj kod]

Białko czynnika V składa się z sześciu domen: A1-A2-B-A3-C1-C2. Domeny A są homologiczne do domen A wiążącego miedź białka ceruloplazminy i podobnie jak one mają kształt trójkąta. Jon miedzi jest związany w interfejsie A1-A3, a A3 oddziałuje z plazmą[3]. Domeny C należą do rodziny domen dyskoidyn wiążących fosfolipidy (niezwiązanych z domeną C2), a domena C2 pośredniczy w wiązaniu z błoną. Koniec C domeny B działa jako kofaktor aktywacji antykoagulacyjnego białka C przez białko S[4][5].

Aktywacja czynnika V do czynnika Va odbywa się poprzez rozszczepienie i uwolnienie domeny B, po czym białko nie bierze już udziału w aktywacji białka C. Białko jest teraz podzielone na łańcuch ciężki (110 kDa), składający się z domen A1-A2 i łańcuch lekki (73 kDa), składający się z domen A3-C1-C2. Oba łańcuchy tworzą niekowalencyjnie kompleks w sposób zależny od wapnia. Kompleks ten jest czynnikiem prokoagulacyjnym Va[4].

Fizjologia[edytuj | edytuj kod]

Synteza czynnika V zachodzi głównie w wątrobie. W osoczu krąży jako cząsteczka jednołańcuchowa z okresem półtrwania 12–36 godzin[6]. Czynnik V jest zdolny do wiązania się z aktywowanymi płytkami krwi i jest aktywowany przez trombinę. Aktywowany czynnik V (tj. czynnik Va) jest kofaktorem kompleksu protrombinazy. Enzym aktywowanego czynnika X (FXa) wymaga wapnia i czynnika Va, aby przekształcić protrombinę w trombinę na błonie powierzchniowej komórki.

Czynnik Va jest rozkładany przez aktywowane białko C, jeden z głównych fizjologicznych inhibitorów krzepnięcia. W obecności trombomoduliny trombina zmniejsza krzepnięcie poprzez aktywację białka C. Z tego powodu stężenie i działanie białka C są ważnymi determinantami w pętli ujemnego sprzężenia zwrotnego, przez którą trombina ogranicza swoją własną aktywację.

Rola w chorobach[edytuj | edytuj kod]

Znane są różne dziedziczne zaburzenia czynnika V. Niedobór jest związany z rzadką, łagodną postacią hemofilii (określaną jako parahemofilia lub parahemofilia Owrena), której częstość występowania wynosi około 1:1000 000. Dziedziczona jest w sposób autosomalny recesywny. Inne mutacje czynnika V są związane z zakrzepicą żylną. Są to najczęstsze dziedziczne przyczyny trombofilii (skłonność do tworzenia się skrzepów krwi). Najpowszechniejszy z nich, czynnik V Leiden, jest spowodowany zastąpieniem reszty argininy glutaminą w pozycji 506 (mutacja R506Q). Wszystkie mutacje prozakrzepowe czynnika V (czynnik V Leiden, czynnik V Cambridge, czynnik V Hong Kong) czynią go odpornym na rozszczepienie przez aktywowane białko C („oporność na APC”). Dlatego pozostaje aktywny i zwiększa tempo wytwarzania trombiny.

Historia[edytuj | edytuj kod]

Aż do odkrycia czynnika V uważano, że koagulacja krwi jest wynikiem współistnienia czterech czynników: wapnia (IV) i trombokinazy (III) razem działających na protrombinę (II) w celu wytworzenia fibrynogenu (I); model ten został stworzony przez Paula Morawitza w 1905 roku[7].

Sugestię, że może istnieć dodatkowy czynnik, wysunął norweski lekarz Paul Owren (1905–1990) w trakcie badań dotyczących skłonności do krwawień kobiety imieniem Mary. Cierpiała ona na krwawienia z nosa i krwotoki miesiączkowe przez większość swojego życia. Stwierdzono u niej wydłużony czas protrombinowy, co sugeruje niedobór witaminy K lub przewlekłą chorobę wątroby prowadzącą do niedoboru protrombiny. Jednak żadna z tych przyczyn nie miała miejsca. Owren wykazał to, korygując nieprawidłowości osoczem, z którego usunięto protrombinę. Używając surowicy Mary jako wskaźnika, odkrył, że „brakujący” czynnik, który nazwał V (w nawiązaniu do czynników I – IV w modelu Morawitza), miał szczególne cechy. Większość badań przeprowadzono podczas II wojny światowej i chociaż Owren opublikował swoje wyniki w Norwegii w 1944 r., nie mógł ich opublikować na arenie międzynarodowej, dopóki wojna się nie skończyła. W końcu publikacja pojawiła się w The Lancet w 1947 roku[7][8]. Możliwość wystąpienia dodatkowego czynnika krzepnięcia została początkowo odrzucona ze względów metodologicznych przez Armanda Quicka i Waltera Seegersa, światowych autorytetów w dziedzinie krzepnięcia krwi. Badania potwierdzające to odkrycie przez inne grupy badaczy doprowadziły do jego ostatecznego zatwierdzenia kilka lat później[7]. Owren początkowo zakładał, że czynnik V jest aktywowany przez inny czynnik, który nazwał czynnikiem VI (akceleryną), przyspieszającym przemianę protrombiny w trombinę[9]. Później odkryto, że czynnik V był aktywowany przez samą trombinę, a następnie przyjęto, że „czynnik VI” to po prostu aktywowana forma czynnika V[7][10].

Pełna sekwencja aminokwasów czynnika V została opublikowana w 1987 roku[11]. W 1994 roku opisano czynnik V Leiden, odporny na inaktywację przez białko C. Ta nieprawidłowość jest najczęstszą genetyczną przyczyną zakrzepicy[12].

Interakcje[edytuj | edytuj kod]

Wykazano, że czynnik V oddziałuje z białkiem S[13][14].

Przypisy[edytuj | edytuj kod]

  1. GRCh38: Ensembl release 89: ENSG00000198734.
  2. L.D. Cripe, K.D. Moore, W.H. Kane, Structure of the gene for human coagulation factor V, „Biochemistry”, 31 (15), 1992, s. 3777–3785, DOI10.1021/bi00130a007, PMID1567832 (ang.).
  3. Bruno O. Villoutreix, Björn Dahlbäck, Structural investigation of the A domains of human blood coagulation factor V by molecular modeling, „Protein Science”, 7 (6), 1998, s. 1317–1325, DOI10.1002/pro.5560070607, PMID9655335, PMCIDPMC2144041 (ang.).
  4. a b E. Thorelli, R.J. Kaufman, B. Dahlbäck, The C-terminal region of the factor V B-domain is crucial for the anticoagulant activity of factor V, „The Journal of Biological Chemistry”, 273 (26), 1998, s. 16140–16145, DOI10.1074/jbc.273.26.16140, PMID9632668 (ang.).
  5. S. Macedo-Ribeiro i inni, Crystal structures of the membrane-binding C2 domain of human coagulation factor V, „Nature”, 402 (6760), 1999, s. 434–439, DOI10.1038/46594, PMID10586886 (ang.).c?
  6. J.N. Huang, M.A. Koerper, Factor V deficiency: a concise review, „Haemophilia: The Official Journal of the World Federation of Hemophilia”, 14 (6), 2008, s. 1164–1169, DOI10.1111/j.1365-2516.2008.01785.x, PMID19141156 (ang.).
  7. a b c d H. Stormorken, The discovery of factor V: a tricky clotting factor, „Journal of Thrombosis and Haemostasis”, 1 (2), 2003, s. 206–213, DOI10.1046/j.1538-7836.2003.00043.x, PMID12871488 (ang.).
  8. P.A. Owren, Parahaemophilia; haemorrhagic diathesis due to absence of a previously unknown clotting factor, „The Lancet”, 1 (6449), 1947, s. 446–448, PMID20293060 (ang.).c?
  9. PL. Giangrande, Six characters in search of an author: the history of the nomenclature of coagulation factors, „British Journal of Haematology”, 121 (5), 2003, s. 703–712, DOI10.1046/j.1365-2141.2003.04333.x, PMID12780784.
  10. Irving S. Wright, The Nomenclature of Blood Clotting Factors, „Thrombosis and Haemostasis”, 07 (02), 1962, s. 381–388, DOI10.1055/s-0038-1655480, ISSN 0340-6245 [dostęp 2020-11-29].
  11. R.J. Jenny i inni, Complete cDNA and derived amino acid sequence of human factor V, „Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America”, 84 (14), 1987, s. 4846–4850, DOI10.1073/pnas.84.14.4846, PMID3110773, PMCIDPMC305202 (ang.).c?
  12. R.M. Bertina i inni, Mutation in blood coagulation factor V associated with resistance to activated protein C, „Nature”, 369 (6475), 1994, s. 64–67, DOI10.1038/369064a0, PMID8164741 (ang.).c?
  13. M.J. Heeb i inni, C-terminal residues 621-635 of protein S are essential for binding to factor Va, „The Journal of Biological Chemistry”, 274 (51), 1999, s. 36187–36192, DOI10.1074/jbc.274.51.36187, PMID10593904 (ang.).
  14. M.J. Heeb i inni, Binding of protein S to factor Va associated with inhibition of prothrombinase that is independent of activated protein C, „The Journal of Biological Chemistry”, 268 (4), 1993, s. 2872–2877, PMID8428962 (ang.).

Star of life.svg Przeczytaj ostrzeżenie dotyczące informacji medycznych i pokrewnych zamieszczonych w Wikipedii.