Romelu Lukaku jako junior trenował kolejno w zespołach Rupel Boom, Wintam i Lierse SK. W wieku 12 lat przeprowadził się do Brukseli i rozpoczął treningi w miejscowym klubie FC Brussels. Po roku przeszedł do jednej z najbardziej utytułowanych drużyn w kraju – RSC Anderlecht. W młodzieżowych drużynach Lukaku prezentował bardzo dobrą skuteczność – dla zespołu FC Brussels strzelił 68 goli w 68 meczach, a dla Anderlechtu 121 bramek w 88 meczach[3].
Profesjonalny kontrakt z Anderlechtem piłkarz podpisał w dniu swoich 16. urodzin, a umowa miała obowiązywać przez 3 lata[4]. Pierwszy mecz w barwach „Fiołków” Lukaku rozegrał 24 maja 2009 przeciwko Standardowi Liège, kiedy to w 69. minucie zmienił Víctora Bernárdeza[5]. Był to rewanżowy baraż o mistrzostwo kraju (pierwsze spotkanie zakończyło się remisem 1:1). Anderlecht przegrał 0:1 i mistrzowski tytuł wywalczyli piłkarze Standardu.
Oficjalny debiut w rozgrywkach Eerste Klasse Lukaku zanotował 22 sierpnia 2009 podczas zwycięskiego 2:0 meczu z SV Zulte-Waregem. Na boisku pojawił się wówczas w 69. minucie zmieniając Rubenilsona dos Santosa da Rochę i 20 minut później strzelił gola ustalając wynik spotkania[6]. Od tego czasu Lukaku regularnie zaczął dostawać szanse gry i szybko wyrósł na najlepszego strzelca zespołu w ligowych rozgrywkach. 17 grudnia młody Belg zdobył 2 bramki w wygranym 3:1 wyjazdowym meczu grupowym Ligi EuropyUEFA z holenderskim AFC Ajax. Miał wówczas 16 lat i 218 dni, a w historii rozgrywek UEFA młodszymi strzelcami goli byli tylko Ghańczyk Nii Lamptey i Szwed Niklas Bärkroth[7]. 6 sierpnia 2011 roku Chelsea doszła do porozumienia z Anderlechtem w sprawie transferu Lukaku[8]. 18 sierpnia Belg został piłkarzem londyńskiego klubu[9]. Zadebiutował w nim 27 sierpnia w wygranym 3:1 meczu z Norwich City, zmieniając w drugiej połowie Fernando José Torresa Sanza. 10 sierpnia 2012 roku został wypożyczony na rok do West Bromwich Albion[10]. W 2013 roku podczas finału Superpucharu Europy w meczu Chelsea-Bayern Monachium zakończonym 2:2, o zwycięstwie któregoś z zespołów musiały zadecydować rzuty karne. Lukaku przestrzelił i jego drużyna przegrała. 2 września 2013 roku został wypożyczony do końca sezonu do Evertonu[11]. 30 lipca podpisał 5-letni kontrakt z Evertonem. Everton zapłacił za niego 28 milionów funtów[12].
8 lipca 2017 roku Manchester United ogłosił że doszedł do porozumienia z Evertonem w sprawie transferu Lukaku. 10 lipca 2017 podpisał 5-letni kontrakt z opcją przedłużenia o kolejny rok z Manchesterem United. Kwota transferu wyniosła 85 milionów. Oficjalnie w klubie zadebiutował 8 sierpnia 2017 roku w przegranym 2:1 meczu o Superpuchar Europy przeciwko Realowi Madryt, rozgrywając całe spotkanie i zdobywając swoją pierwszą bramkę dla klubu.
