Makaay w młodzieńczych latach był zawodnikiem amatorskich klubów: Woezik (Wijchen) oraz Diosa (Grave) i Blauw Wit Heesch. Po raz pierwszy usłyszano o nim w połowie lat 90. jako o zawodniku klubu Eredivisie, Vitesse Arnhem. W Vitesse grał od 1993 roku do 1997. W Eredivisie (w której rozegrał 109 meczów i strzelił łącznie 42 gole – wszystko dla jednego klubu Vitesse), zadebiutował 4 września 1993 roku podczas wygranego przez Vitesse 2:0 meczu z MVV Maastricht – Makaay wszedł wówczas na boisko w 89. minucie.
W roku 1997 roku przeszedł do zespołu Primera División – CD Tenerife. Tam na Teneryfie szło mu na tyle dobrze, że po 2 sezonach przeszedł do czołowego klubu hiszpańskiego, Deportivo La Coruña. Został czołowym strzelcem całej ligi hiszpańskiej. Jego dorobki w kolejnych sezonach to: 22 gole w 36 meczach (1999–2000), 16 goli w 29 meczach (2000–2001), 12 goli w 30 meczach (2001–2002) i wreszcie 29 goli w 38 meczach (2002–2003), co spowodowało, że Makaay wygrał klasyfikację Złotego Buta dla najlepszego strzelca w Europie. Ten fakt sprawił również, że Makaayem zainteresował się Bayern Monachium i w lecie 2003 za 18,75 miliona euro Makaay odszedł do Niemiec. A dodać można, że na początku sezonu 2003–2004 to właśnie Makaay sprawił, że Deportivo wygrało w Monachium z drużyną Bayernu 3–2, gdyż to on zdobył wówczas hat-tricka. W stolicy Bawarii Makaayowi również idzie znakomicie. W 3 sezonach gry (2003–2004, 2004–2005, 2005–2006) zdobył 2-krotnie tytuł mistrza Niemiec (2005, 2006). W 4 sezonach Bundesligi zdobył 78 goli (23, 22, 17, 16), co jest dorobkiem niemalże godnym legendy Gerda Müllera.
Dnia 7 marca 2007 w meczu z Realem Madryt strzelił najszybszą bramkę w historii Ligi Mistrzów, pokonując bramkarza Realu Madryt w 10,2 s. meczu.
Latem 2007 Makaay podpisał kontrakt z Feyenoordem Rotterdam, który zapłacił za niego 5 milionów euro. 6 maja 2010 roku rewanżowym meczem finału Pucharu Holandii piłkarz zakończył swoją długoletnią przygodę z zawodowym futbolem.
