Klub został założony 14 kwietnia 1912 przez trzech entuzjastów sportu z Santos. Największe triumfy święcił w latach sześćdziesiątych kiedy w klubie grał Pelé. Zdobył wtedy sześć tytułów mistrzowskich a także dwa razy Copa Libertadores. Po zakończeniu kariery przez Pelé, klub podupadł, a w późniejszych czasach uważano, że jego dni chwały minęły. Sytuacja zmieniła się, gdy klub przejął Marcelo Teixera. Zmienił całkowicie zarządzanie klubem, zatrudnił młodych graczy, a także zainwestował w infrastrukturę. Taktyka ta opłaciła się, albowiem od tamtej chwili klub zdobył dwa razy mistrzostwo.
W 2013 roku za rekordową sumę 86,2 mln euro do FC Barcelony została sprzedana gwiazda zespołu Neymar.
Neymar – wychowanek Santosu, w latach 2009–2013 występował w pierwszej drużynie tego klubu.
Pelé jest legendarnym wychowankiem klubu. Dla Santosu rozegrał 605 meczów strzelając 589 goli.