Busquets grał do 2005 w drużynie Jàbac Can Jofresa. Od 2005 do 2007 reprezentował barwy najwyższej kategorii wiekowej spośród juniorskich zespołów Barcelony – Juvenil A. Zdobył z nią Puchar Króla juniorów oraz wygrał División de Honor. W maju 2007 został powołany przez Franka Rijkaarda do pierwszej drużyny na mecze Pucharu Katalonii. Swój debiut zaliczył w finale, w którym rywalem Barcelony był RCD Espanyol. Busquets pojawił się na boisku w drugiej połowie, zmieniając Lluísa Sastre.
Od sezonu 2008/2009 gra w pierwszym zespole Barcelony.
W 2009 zadebiutował w reprezentacji seniorów Hiszpanii w meczu eliminacji Mistrzostwa Świata 2010 w RPA z Turcją.
27 maja 2009 roku popularny Busi razem z FC Barceloną wygrał Ligę Mistrzów pokonując w finale Manchester United 2:0. Potem sięgnął po to trofeum w 2011 roku pokonując kolejny raz Manchester United 3:1. Trzeci raz po Puchar Europy sięgnął 6 czerwca 2015 wygrywając z Juventusem 3:1.
Sergio odziedziczył numer „5” po legendarnym kapitanie Barçy Carlesie Puyolu.
