Trabektedyna

Z Wikipedii, wolnej encyklopedii
Przejdź do nawigacji Przejdź do wyszukiwania
Trabektedyna
Niepodpisana grafika związku chemicznego; prawdopodobnie struktura chemiczna bądź trójwymiarowy model cząsteczki
Ogólne informacje
Wzór sumaryczny C39H43N3O11S
Masa molowa 775,86 g/mol
Identyfikacja
Numer CAS 114899-77-3
PubChem 108150[1]
Klasyfikacja medyczna
ATC L01CX01

Trabektedyna (łac. trabectedinum) – organiczny związek chemiczny wyizolowany z osłonic Ecteinascidia turbinata, stosowany jako lek przeciwnowotworowy.

Historia[edytuj | edytuj kod]

W latach 50. i 60. XX w. NCI prowadziło szerokie badania skriningowe roślin i zwierząt morskich w poszukiwaniu nowych substancji mogących mieć zastosowanie w medycynie. W 1969 roku doniesiono, że ekstrakt z osłonicy Ecteinascidia turbinata wykazuje działanie przeciwnowotworowe[2][3]. Dopiero wiele lat później wyizolowano i określono strukturę chemiczną związku, który odpowiada za aktywność cytostatyczną ekstraktu z Ecteinascidia turbinata – ekteinascydynę 743 (trabektedynę)[4][5]. Otrzymywanie leku z surowca naturalnego jest wysoce nieopłacalne – z jednej tony osłonic otrzymuje się tylko 1 gram trabektedyny[6]. Obecnie, lek syntezuje się z produktu wyjściowego pochodzenia naturalnego, jakim jest safracyna Bantybiotyk wytwarzany przez Pseudomonas fluorescens[7].

Mechanizm działania[8][9][10][11][12][13][14][15][edytuj | edytuj kod]

Trabektedyna wykazuje unikatowy mechanizm działania w porównaniu z innymi lekami cytostatycznymi. Lek wiąże się z małym rowkiem DNA i alkiluje guaninę w pozycji N2. Powstały addukt powoduje rozszerzenie małego rowka, co z kolei sprawia, że helisa DNA zagina się do głównego rowka w kierunku przeciwnym do kierunku wcześniejszej alkilacji. Uwalnia to kaskadę zdarzeń mających na celu naprawę uszkodzonego DNA. Komórka uruchamia mechanizmy naprawcze, opierające się na wycinaniu zasad (ang. base excision repair, BER), pomocne w przypadku oksydacji lub alkilacji pojedynczych zasad nukleotydowych, lub nukleotydów (ang. nucleotide excision repair, NER), usuwające addukty lub fotouszkodzenia wywołane promieniowaniem UV. W tych mechanizmach bierze udział ponad 30 białek, m.in. helikazy, nukleazy, polimerazy oraz ligaza DNA. NER ma dwojakie działanie, w zależności od tego, czy naprawie podlega transkrybowane (TC-NER) czy nie transkrybowane DNA (GG-NER). TC-NER jest całkowicie zależne od transkrypcji, a sygnałem jest zablokowanie polimerazy II RNA na uszkodzonym nukleotydzie. Do naprawy DNA konieczne jest jednak wcześniejsze odłączenie polimerazy. Addukt trabektedyna-DNA wiąże polimerazę II RNA, a następnie blokuje kompleksy enzymatyczne wchodzące w skład TC-NER. GG-NER powoduje uwolnienie nukleaz XPG i XPF, które wiążą się z kompleksem wskazującym miejsce uszkodzenia DNA. Zostają one jednak związane przez addukt trabektedyna-DNA, powodując pękanie nici DNA. Trabektedyna przeciwdziała również nadmiernej ekspresji genu odpowiedzialnego za wielolekową oporność komórki (MDR-1)[16], kodującego P-glikoproteinę, która jest głównym czynnikiem oporności na leki cytostatyczne[17].
Trabektedyna blokuje cykl komórkowy w fazie G2. Badania kliniczne wskazują na antyproliferacyjne działanie leku, zarówno in vitro, jak i in vivo, wobec szeregu ludzkich linii komórek nowotworowych: mięsaków, raka piersi, niedrobnokomórkowego raka płuc, raka jajników i czerniaka[18].

Badania kliniczne[19][20][21][edytuj | edytuj kod]

Randomizowane badania kliniczne były prowadzone wśród 183 pacjentów, głównie z zaawansowanymi mięsakami (tłuszczakomięsakami i mięśniakomięsakami gładkokomórkowymi) oraz z przerzutami, u których stwierdzono nawrót choroby lub jej postęp po leczeniu antracyklinami lub ifosfamidem. Wykazano zmniejszenie ryzyka progresji choroby o ponad 26%, bez większego wpływu na przeżywalność po roku terapii.

Farmakokinetyka[edytuj | edytuj kod]

Trabektedyna podana dożylnie łączy się z białkami osocza w 94-98%. Lek metabolizowany jest w wątrobie, przy udziale CYP3A4. Nie stwierdzono, by inne izoenzymy cytochromu P450 były indukowane lub blokowane przez trabektedynę. Okres półtrwania leku jest długi i wynosi 180 godzin. Lek wydalany jest głównie z kałem[22][23].

Wskazania[edytuj | edytuj kod]

Leczenie chorych z zaawansowanym mięsakiem tkanek miękkich, leczonych wcześniej bez powodzenia antracyklinami lub ifosfamidem, a także pacjentów, u których leczenie to jest niewskazane[24][25].
Trwają badania kliniczne mające określić skuteczność trabektedyny w leczeniu innych nowotworów, m.in. raka piersi, prostaty, jajników, płuc, a także nowotworów występujących u dzieci.

Przeciwwskazania[edytuj | edytuj kod]

Ostrzeżenie specjalne[edytuj | edytuj kod]

  1. Leczenie preparatem można stosować tylko w przypadkach, gdy pacjent spełnia poniższe kryteria[26]:
  2. Trabektedyna bardzo często powoduje neutropenię[27] i trombocytopenię. Bardzo ważne jest więc kontrolowanie obrazu morfologicznego krwi w trakcie terapii. U pacjentów, u których pojawiła się gorączka, należy wdrożyć aktywne leczenie wspomagające. Znacznie rzadziej donoszono o występowaniu rabdomiolizy[28], związanej z mielotoksycznością. Należy bacznie obserwować pacjentów pod kątem wystąpienia tego objawu ubocznego.
  3. Na 30 minut przed każdorazowym podaniem trabektedyny, pacjentowi należy wstrzyknąć dożylnie 20 mg deksametazonu, nie tylko w celu profilaktyki przeciwwymiotnej, ale również w związku z jego ochronnym działaniem na wątrobę[29][30][31].
  4. Zaleca się podawanie leku przez cewnik założony do żyły centralnej.
  5. Mężczyźni zdolni do zapłodnienia i kobiety w wieku rozrodczym powinni stosować skuteczne metody antykoncepcji w trakcie leczenia oraz do 3 miesięcy (do 5 miesięcy w przypadku mężczyzn) po jego zakończeniu.

Interakcje[edytuj | edytuj kod]

Nie zaleca się równoczesnego podawania leków hamujących CYP3A4, takich jak ketokonazol, flukonazol, rytonawir lub klarytromycyna, ze względu na możliwość zmniejszenia metabolizmu trabektedyny i wzrost jej stężenia we krwi. Jeżeli nie jest to możliwe, należy koniecznie dostosować dawkę trabektedyny i monitorować występowanie objawów ubocznych.
Leki będące induktorami izoenzymu CYP3A4 (ryfampicyna, fenobarbital, ziele dziurawca) mogą powodować nasilenie metabolizmu trabektedyny i osłabiać jej działanie przeciwnowotworowe.
W trakcie leczenia trabektedyną nie należy spożywać etanolu, ze względu na toksyczne oddziaływanie leku na wątrobę[32].
Równoczesne podawanie inhibitorów glikoproteiny-P (cyklosporyna, werapamil) może wpływać na farmakokinetykę trabektedyny. W przypadku konieczności stosowania tych leków łącznie z trabektedyną, należy zachować szczególną ostrożność.
Trabektedyna zmniejsza wchłanianie fenytoiny, co spowodować może wystąpienie napadów drgawkowych.

Działania niepożądane[33][edytuj | edytuj kod]

Objawy uboczne występują u ok. 91% pacjentów leczonych trabektedyną. Mają one różne nasilenie i rzadko mogą być przyczyną zgonu pacjenta (1,9%). Do najczęściej występujących działań niepożądanych można zaliczyć:

  • neutropenię i trombocytopenię, które występują odpowiednio u 77% i 11% pacjentów; w większości przypadków leczenie wspomagające przynosi efekty lub też zaburzenia te okazują się odwracalne,
  • niedokrwistość, która występuje u 93% chorych leczonych trabektedyną; większość pacjentów cierpi na anemię już w trakcie podejmowania leczenia (46%),
  • przemijające zwiększenie aktywności AspAT i AlAT, które obserwuje się odpowiednio u 38% i 44% pacjentów,
  • przemijające zwiększenie stężenia bilirubiny, które jest obserwowane u 23% pacjentów i ustępuje po około 2 tygodniach od rozpoczęcia leczenia,
  • zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego, takie jak: nudności, wymioty, biegunki, zaparcia, zapalenie śluzówki jamy ustnej,
  • bóle głowy,
  • jadłowstręt.

Rzadziej występują:

Preparaty[edytuj | edytuj kod]

  • YondelisPharma Mar – fiolka zawierająca 0,25 mg lub 1 mg trabektedyny.

Przypisy[edytuj | edytuj kod]

  1. Trabektedyna (CID: 108150) (ang.) w bazie PubChem, United States National Library of Medicine.
  2. Lichter et al. Food-drugs from the sea. „Marine Tech Soc”. 173, s. 117–127, sierpień 1972. 
  3. Rinehart KL. Antitumor compounds from tunicates. „Medicinal research reviews”. 1 (20), s. 1–27, styczeń 2000. PMID: 10608919. 
  4. van Kesteren Ch., de Vooght MM., López-Lázaro L., Mathôt RA., Schellens JH., Jimeno JM., Beijnen JH. Yondelis (trabectedin, ET-743): the development of an anticancer agent of marine origin. „Anti-cancer drugs”. 7 (14), s. 487–502, sierpień 2003. DOI: 10.1097/01.cad.0000086304.28884.93. PMID: 12960733. 
  5. Manning T., Rhodes E., Loftis R., Phillips D., Demaria D., Newman D., Rudloe J. ET743: Chemical analysis of the sea squirt Ecteinascidia turbinata ecosystem. „Natural product research”. 5 (20), s. 461–473, maj 2006. DOI: 10.1080/14786410500462462. PMID: 16644544. 
  6. Stephanie Pain: New Scientist (ang.). 14 września 1996. [dostęp 28 kwietnia 2009].
  7. C. Cuevas et al. Synthesis of ecteinascidin ET-743 and phthalascidin PT-650 from cyanosafracin. , s. 2545–2548, 2000. B. Org. Lett. 2. 
  8. Aune GJ., Takagi K., Sordet O., Guirouilh-Barbat J., Antony S., Bohr VA., Pommier Y. Von Hippel-Lindau-coupled and transcription-coupled nucleotide excision repair-dependent degradation of RNA polymerase II in response to trabectedin.. „Clinical cancer research: an official journal of the American Association for Cancer Research”. 20 (14), s. 6449–6455, październik 2008. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-08-0730. PMID: 18927284. 
  9. Guirouilh-Barbat J., Redon C., Pommier Y. Transcription-coupled DNA double-strand breaks are mediated via the nucleotide excision repair and the Mre11-Rad50-Nbs1 complex.. „Molecular biology of the cell”. 9 (19), s. 3969–3981, wrzesień 2008. DOI: E08-02-0215 10.1091/mbc. E08-02-0215. PMID: 18632984. 
  10. Trabectedin: Ecteinascidin 743, Ecteinascidin-743, ET 743, ET-743, NSC 684766. (ang.). [dostęp 28 kwietnia 2009].
  11. Piotr Widłak. Struktura chromatyny a powstawanie i naprawa uszkodzeń DNA.. „Kosmos. Problemy nauk biologicznych.”. 1(254), s. 5–12, 2002. 
  12. Tavecchio M., Natoli C., Ubezio P., Erba E., D’Incalci M. Dynamics of cell cycle phase perturbations by trabectedin (ET-743) in nucleotide excision repair (NER)-deficient and NER-proficient cells, unravelled by a novel mathematical simulation approach. „Cell proliferation”. 6 (40), s. 885–904, grudzień 2007. DOI: 10.1111/j.1365-2184.2007.00469.x. PMID: 18021177. 
  13. Soares DG., Escargueil AE., Poindessous V., Sarasin A., de Gramont A., Bonatto D., Henriques JA., Larsen AK. Replication and homologous recombination repair regulate DNA double-strand break formation by the antitumor alkylator ecteinascidin 743.. „Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America”. 32 (104), s. 13062–13067, sierpień 2007. DOI: 10.1073/pnas.0609877104. PMID: 17656556. 
  14. Herrero AB., Martín-Castellanos C., Marco E., Gago F., Moreno S. Cross-talk between nucleotide excision and homologous recombination DNA repair pathways in the mechanism of action of antitumor trabectedin.. „Cancer research”. 16 (66), s. 8155–8162, sierpień 2006. DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-06-0179. PMID: 16912194. 
  15. Zewail-Foote M., Hurley LH. Ecteinascidin 743: a minor groove alkylator that bends DNA toward the major groove. „Journal of medicinal chemistry”. 14 (42), s. 2493–2497, lipiec 1999. DOI: 10.1021/jm990241l. PMID: 10411470. 
  16. Scotto KW., Johnson RA. Transcription of the multidrug resistance gene MDR1: a therapeutic target.. „Molecular interventions”. 2 (1), s. 117–125, czerwiec 2001. PMID: 14993331. 
  17. Beumer JH., Buckle T., Ouwehand M., Franke NE., Lopez-Lazaro L., Schellens JH., Beijnen JH., van Tellingen O. Trabectedin (ET-743, Yondelis) is a substrate for P-glycoprotein, but only high expression of P-glycoprotein confers the multidrug resistance phenotype. „Investigational new drugs”. 1 (25), s. 1–7, luty 2007. DOI: 10.1007/s10637-006-7773-9. PMID: 16633714. 
  18. Hendriks HR., Fiebig HH., Giavazzi R., Langdon SP., Jimeno JM., Faircloth GT. High antitumour activity of ET743 against human tumour xenografts from melanoma, non-small-cell lung and ovarian cancer.. „Annals of oncology: official journal of the European Society for Medical Oncology / ESMO”. 10 (10), s. 1233–1240, październik 1999. PMID: 10586342. 
  19. Le Cesne A., Blay JY., Judson I., Van Oosterom A., Verweij J., Radford J., Lorigan P., Rodenhuis S., Ray-Coquard I., Bonvalot S., Collin F., Jimeno J., Di Paola E., Van Glabbeke M., Nielsen OS. Phase II study of ET-743 in advanced soft tissue sarcomas: a European Organisation for the Research and Treatment of Cancer (EORTC) soft tissue and bone sarcoma group trial.. „Journal of clinical oncology: official journal of the American Society of Clinical Oncology”. 3 (23), s. 576–584, styczeń 2005. DOI: 10.1200/JCO.2005.01.180. PMID: 15659504. 
  20. Beumer JH., Rademaker-Lakhai JM., Rosing H., Lopez-Lazaro L., Beijnen JH., Schellens JH. Trabectedin (Yondelis, formerly ET-743), a mass balance study in patients with advanced cancer. „Investigational new drugs”. 5 (23), s. 429–436, październik 2005. DOI: 10.1007/s10637-005-2902-4. PMID: 16133794. 
  21. D’Incalci M., Jimeno J. Preclinical and clinical results with the natural marine product ET-743. „Expert opinion on investigational drugs”. 11 (12), s. 1843–1853, listopad 2003. PMID: 14585059. 
  22. Perez-Ruixo JJ., Zannikos P., Hirankarn S., Stuyckens K., Ludwig EA., Soto-Matos A., Lopez-Lazaro L., Owen JS. Population pharmacokinetic meta-analysis of trabectedin (ET-743, Yondelis) in cancer patients. „Clinical pharmacokinetics”. 10 (46), s. 867–884, 2007. PMID: 17854236. 
  23. Beumer JH., Rademaker-Lakhai JM., Rosing H., Hillebrand MJ., Bosch TM., Lopez-Lazaro L., Schellens JH., Beijnen JH. Metabolism of trabectedin (ET-743, Yondelis) in patients with advanced cancer. „Cancer chemotherapy and pharmacology”. 6 (59), s. 825–837, maj 2007. DOI: 10.1007/s00280-006-0342-2. PMID: 16988825. 
  24. Fayette J., Coquard IR., Alberti L., Ranchère D., Boyle H., Blay JY. ET-743: a novel agent with activity in soft tissue sarcomas.. „The oncologist”. 10 (10). s. 827–832. DOI: 10.1634/theoncologist.10-10-827. PMID: 16314293. 
  25. Ray-Coquard I., Biron P., Blay JY. [High-dose chemotherapy in soft tissue sarcomas of adults]. „Bulletin du cancer”. 9 (88), s. 858–862, wrzesień 2001. PMID: 11604358. 
  26. Te kryteria muszą być spełnione przed każdorazowym podaniem leku. W przeciwnym wypadku należy wstrzymać terapię maksymalnie na 3 tygodnie, do momentu uzyskania poprawy stanu pacjenta.
  27. Hing J., Perez-Ruixo JJ., Stuyckens K., Soto-Matos A., Lopez-Lazaro L., Zannikos P. Mechanism-based pharmacokinetic/pharmacodynamic meta-analysis of trabectedin (ET-743, Yondelis) induced neutropenia. „Clinical pharmacology and therapeutics”. 1 (83), s. 130–143, styczeń 2008. DOI: 10.1038/sj.clpt.6100259. PMID: 17597713. 
  28. Skorupa A., Beldner M., Kraft A., Montero AJ. Fatal rhabdomyolysis as a complication of ET-743 (Yondelis) chemotherapy for sarcoma.. „Cancer biology & therapy”. 7 (6), s. 1015–1017, lipiec 2007. PMID: 17611408. 
  29. Fetterly GJ., Owen JS., Stuyckens K., Passarell JA., Zannikos P., Soto-Matos A., Izquierdo MA., Perez-Ruixo JJ. Semimechanistic pharmacokinetic/pharmacodynamic model for hepatoprotective effect of dexamethasone on transient transaminitis after trabectedin (ET-743) treatment. „Cancer chemotherapy and pharmacology”. 1 (62), s. 135–147, czerwiec 2008. DOI: 10.1007/s00280-007-0583-8. PMID: 17922277. 
  30. Grosso F., Dileo P., Sanfilippo R., Stacchiotti S., Bertulli R., Piovesan C., Jimeno J., D’Incalci M., Gescher A., Casali PG. Steroid premedication markedly reduces liver and bone marrow toxicity of trabectedin in advanced sarcoma. „European journal of cancer (Oxford, England: 1990)”. 10 (42), s. 1484–1490, lipiec 2006. DOI: 10.1016/j.ejca.2006.02.010. PMID: 16737808. 
  31. Donald S., Verschoyle RD., Greaves P., Gant TW., Colombo T., Zaffaroni M., Frapolli R., Zucchetti M., D’Incalci M., Meco D., Riccardi R., Lopez-Lazaro L., Jimeno J., Gescher AJ. Complete protection by high-dose dexamethasone against the hepatotoxicity of the novel antitumor drug yondelis (ET-743) in the rat.. „Cancer research”. 18 (63), s. 5902–5908, wrzesień 2003. PMID: 14522916. 
  32. Beumer JH., Schellens JH., Beijnen JH. Hepatotoxicity and metabolism of trabectedin: a literature review. „Pharmacological research: the official journal of the Italian Pharmacological Society”. 5 (51), s. 391–398, maj 2005. DOI: 10.1016/j.phrs.2004.12.001. PMID: 15749453. 
  33. Sprawozdanie producenta preparatu (EPAR). [dostęp 27 kwietnia 2009].

Bibliografia[edytuj | edytuj kod]

Star of life.svg Zapoznaj się z zastrzeżeniami dotyczącymi pojęć medycznych i pokrewnych w Wikipedii.