Trabektedyna

Z Wikipedii, wolnej encyklopedii
Trabektedyna
Ogólne informacje
Wzór sumaryczny

C39H43N3O11S

Masa molowa

775,86 g/mol

Identyfikacja
Numer CAS

114899-77-3

PubChem

108150

DrugBank

DB05109 DB05109, DB05109

Klasyfikacja medyczna
ATC

L01CX01

Trabektedyna (łac. trabectedinum) – organiczny związek chemiczny wyizolowany z osłonic Ecteinascidia turbinata, stosowany jako lek przeciwnowotworowy.

Historia[edytuj | edytuj kod]

W latach 50. i 60. XX w. NCI prowadziło szerokie badania skriningowe roślin i zwierząt morskich w poszukiwaniu nowych substancji mogących mieć zastosowanie w medycynie. W 1969 roku doniesiono, że ekstrakt z osłonicy Ecteinascidia turbinata wykazuje działanie przeciwnowotworowe[1][2]. Dopiero wiele lat później wyizolowano i określono strukturę chemiczną związku, który odpowiada za aktywność cytostatyczną ekstraktu z Ecteinascidia turbinata – ekteinascydynę 743 (trabektedynę)[3][4]. Otrzymywanie leku z surowca naturalnego jest wysoce nieopłacalne – z jednej tony osłonic otrzymuje się tylko 1 gram trabektedyny[5]. Obecnie, lek syntezuje się z produktu wyjściowego pochodzenia naturalnego, jakim jest safracyna B – antybiotyk wytwarzany przez Pseudomonas fluorescens[6].

Mechanizm działania[edytuj | edytuj kod]

Trabektedyna wykazuje unikatowy mechanizm działania w porównaniu z innymi lekami cytostatycznymi. Lek wiąże się z małym rowkiem DNA i alkiluje guaninę w pozycji N2. Powstały addukt powoduje rozszerzenie małego rowka, co z kolei sprawia, że helisa DNA zagina się do głównego rowka w kierunku przeciwnym do kierunku wcześniejszej alkilacji. Uwalnia to kaskadę zdarzeń mających na celu naprawę uszkodzonego DNA. Komórka uruchamia mechanizmy naprawcze, opierające się na wycinaniu zasad (ang. base excision repair, BER), pomocne w przypadku oksydacji lub alkilacji pojedynczych zasad nukleotydowych, lub nukleotydów (ang. nucleotide excision repair, NER), usuwające addukty lub fotouszkodzenia wywołane promieniowaniem UV. W tych mechanizmach bierze udział ponad 30 białek, m.in. helikazy, nukleazy, polimerazy oraz ligaza DNA. NER ma dwojakie działanie, w zależności od tego, czy naprawie podlega transkrybowane (TC-NER) czy nie transkrybowane DNA (GG-NER). TC-NER jest całkowicie zależne od transkrypcji, a sygnałem jest zablokowanie polimerazy II RNA na uszkodzonym nukleotydzie. Do naprawy DNA konieczne jest jednak wcześniejsze odłączenie polimerazy. Addukt trabektedyna-DNA wiąże polimerazę II RNA, a następnie blokuje kompleksy enzymatyczne wchodzące w skład TC-NER. GG-NER powoduje uwolnienie nukleaz XPG i XPF, które wiążą się z kompleksem wskazującym miejsce uszkodzenia DNA. Zostają one jednak związane przez addukt trabektedyna-DNA, powodując pękanie nici DNA[7][8][9][10][11][12][13][14]. Trabektedyna przeciwdziała również nadmiernej ekspresji genu odpowiedzialnego za wielolekową oporność komórki (MDR-1)[15], kodującego P-glikoproteinę, która jest głównym czynnikiem oporności na leki cytostatyczne[16].
Trabektedyna blokuje cykl komórkowy w fazie G2. Badania kliniczne wskazują na antyproliferacyjne działanie leku, zarówno in vitro, jak i in vivo, wobec szeregu ludzkich linii komórek nowotworowych: mięsaków, raka piersi, niedrobnokomórkowego raka płuc, raka jajników i czerniaka[17].

Badania kliniczne[edytuj | edytuj kod]

Randomizowane badania kliniczne były prowadzone wśród 183 pacjentów, głównie z zaawansowanymi mięsakami (tłuszczakomięsakami i mięśniakomięsakami gładkokomórkowymi) oraz z przerzutami, u których stwierdzono nawrót choroby lub jej postęp po leczeniu antracyklinami lub ifosfamidem. Wykazano zmniejszenie ryzyka progresji choroby o ponad 26%, bez większego wpływu na przeżywalność po roku terapii[18][19][20].

Farmakokinetyka[edytuj | edytuj kod]

Trabektedyna podana dożylnie łączy się z białkami osocza w 94-98%. Lek metabolizowany jest w wątrobie, przy udziale CYP3A4. Nie stwierdzono, by inne izoenzymy cytochromu P450 były indukowane lub blokowane przez trabektedynę. Okres półtrwania leku jest długi i wynosi 180 godzin. Lek wydalany jest głównie z kałem[21][22].

Wskazania[edytuj | edytuj kod]

Leczenie chorych z zaawansowanym mięsakiem tkanek miękkich, leczonych wcześniej bez powodzenia antracyklinami lub ifosfamidem, a także pacjentów, u których leczenie to jest niewskazane[23][24].
Trwają badania kliniczne mające określić skuteczność trabektedyny w leczeniu innych nowotworów, m.in. raka piersi, prostaty, jajników, płuc, a także nowotworów występujących u dzieci.

Przeciwwskazania[edytuj | edytuj kod]

Ostrzeżenie specjalne[edytuj | edytuj kod]

  1. Leczenie preparatem można stosować tylko w przypadkach, gdy pacjent spełnia poniższe kryteria[a]:
  2. Trabektedyna bardzo często powoduje neutropenię[25] i trombocytopenię. Bardzo ważne jest więc kontrolowanie obrazu morfologicznego krwi w trakcie terapii. U pacjentów, u których pojawiła się gorączka, należy wdrożyć aktywne leczenie wspomagające. Znacznie rzadziej donoszono o występowaniu rabdomiolizy[26], związanej z mielotoksycznością. Należy bacznie obserwować pacjentów pod kątem wystąpienia tego objawu ubocznego.
  3. Na 30 minut przed każdorazowym podaniem trabektedyny, pacjentowi należy wstrzyknąć dożylnie 20 mg deksametazonu, nie tylko w celu profilaktyki przeciwwymiotnej, ale również w związku z jego ochronnym działaniem na wątrobę[27][28][29].
  4. Zaleca się podawanie leku przez cewnik założony do żyły centralnej.
  5. Mężczyźni zdolni do zapłodnienia i kobiety w wieku rozrodczym powinni stosować skuteczne metody antykoncepcji w trakcie leczenia oraz do 3 miesięcy (do 5 miesięcy w przypadku mężczyzn) po jego zakończeniu.

Interakcje[edytuj | edytuj kod]

Nie zaleca się równoczesnego podawania leków hamujących CYP3A4, takich jak ketokonazol, flukonazol, rytonawir lub klarytromycyna, ze względu na możliwość zmniejszenia metabolizmu trabektedyny i wzrost jej stężenia we krwi. Jeżeli nie jest to możliwe, należy koniecznie dostosować dawkę trabektedyny i monitorować występowanie objawów ubocznych.
Leki będące induktorami izoenzymu CYP3A4 (ryfampicyna, fenobarbital, ziele dziurawca) mogą powodować nasilenie metabolizmu trabektedyny i osłabiać jej działanie przeciwnowotworowe.
W trakcie leczenia trabektedyną nie należy spożywać etanolu, ze względu na toksyczne oddziaływanie leku na wątrobę[30].
Równoczesne podawanie inhibitorów glikoproteiny-P (cyklosporyna, werapamil) może wpływać na farmakokinetykę trabektedyny. W przypadku konieczności stosowania tych leków łącznie z trabektedyną, należy zachować szczególną ostrożność.
Trabektedyna zmniejsza wchłanianie fenytoiny, co spowodować może wystąpienie napadów drgawkowych.

Działania niepożądane[edytuj | edytuj kod]

Działania niepożądane[31]: Objawy uboczne występują u ok. 91% pacjentów leczonych trabektedyną. Mają one różne nasilenie i rzadko mogą być przyczyną zgonu pacjenta (1,9%). Do najczęściej występujących działań niepożądanych można zaliczyć:

  • neutropenię i trombocytopenię, które występują odpowiednio u 77% i 11% pacjentów; w większości przypadków leczenie wspomagające przynosi efekty lub też zaburzenia te okazują się odwracalne,
  • niedokrwistość, która występuje u 93% chorych leczonych trabektedyną; większość pacjentów cierpi na anemię już w trakcie podejmowania leczenia (46%),
  • przemijające zwiększenie aktywności AspAT i AlAT, które obserwuje się odpowiednio u 38% i 44% pacjentów,
  • przemijające zwiększenie stężenia bilirubiny, które jest obserwowane u 23% pacjentów i ustępuje po około 2 tygodniach od rozpoczęcia leczenia,
  • zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego, takie jak: nudności, wymioty, biegunki, zaparcia, zapalenie śluzówki jamy ustnej,
  • bóle głowy,
  • jadłowstręt.

Rzadziej występują:

Preparaty[edytuj | edytuj kod]

Uwagi[edytuj | edytuj kod]

  1. ↑ Te kryteria muszą być spełnione przed każdorazowym podaniem leku. W przeciwnym wypadku należy wstrzymać terapię maksymalnie na 3 tygodnie, do momentu uzyskania poprawy stanu pacjenta.

Przypisy[edytuj | edytuj kod]

  1. ↑ W. Lichter i inni, Biological activity exerted by extracts ofEcteinascidia turbinata, [w:] Food–drugs from the Sea: Proceedings, 1972, Marine Technology Society, 1973, s. 117–127 (ang.).
  2. ↑ K.L. Rinehart, Antitumor compounds from tunicates, „Medicinal Research Reviews”, 20 (1), 2000, s. 1–27, DOI: 10.1002/(sici)1098-1128(200001)20:1<1::aid-med1>3.0.co;2-a, PMID: 10608919 [dostęp 2024-05-22] (ang.).
  3. ↑ Ch van Kesteren i inni, Yondelis (trabectedin, ET-743): the development of an anticancer agent of marine origin, „Anti-Cancer Drugs”, 14 (7), 2003, s. 487–502, DOI: 10.1097/00001813-200308000-00001, PMID: 12960733 [dostęp 2024-05-22] (ang.).
  4. ↑ Thomas Manning i inni, ET743: Chemical analysis of the sea squirt Ecteinascidia turbinata ecosystem, „Natural Product Research”, 20 (5), 2006, s. 461–473, DOI: 10.1080/14786410500462462, PMID: 16644544 [dostęp 2024-05-22] (ang.).
  5. ↑ Stephanie Pain, Hostages of the deep - Prospectors are taking to the seas in search of new and promising chemicals. But the better the drugs turn out to be, the greater the threat to the animals that produce them. Stephanie Pain investigates [online], New Scientist, 14 września 1996 [dostęp 2024-05-22] (ang.).
  6. ↑ C. Cuevas i inni, Synthesis of ecteinascidin ET-743 and phthalascidin Pt-650 from cyanosafracin B, „Organic Letters”, 2 (16), 2000, s. 2545–2548, DOI: 10.1021/ol0062502, PMID: 10956543 [dostęp 2024-05-22] (ang.).
  7. ↑ Gregory J. Aune i inni, Von Hippel-Lindau-coupled and transcription-coupled nucleotide excision repair-dependent degradation of RNA polymerase II in response to trabectedin, „Clinical Cancer Research”, 14 (20), 2008, s. 6449–6455, DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-08-0730, PMID: 18927284, PMCID: PMC2662138 [dostęp 2024-05-22] (ang.).
  8. ↑ Josée Guirouilh-Barbat, Christophe Redon, Yves Pommier, Transcription-coupled DNA double-strand breaks are mediated via the nucleotide excision repair and the Mre11-Rad50-Nbs1 complex, „Molecular Biology of the Cell”, 19 (9), 2008, s. 3969–3981, DOI: 10.1091/mbc.e08-02-0215, PMID: 18632984, PMCID: PMC2526702 [dostęp 2024-05-22] (ang.).
  9. ↑ Trabectedin: Ecteinascidin 743, Ecteinascidin-743, ET 743, ET-743, NSC 684766.. [dostęp 2009-04-28]. (ang.).
  10. ↑ Piotr Widłak, Struktura chromatyny a powstawanie i naprawa uszkodzeń DNA, „Kosmos”, 51 (1), 2002, s. 5–12 [dostęp 2024-05-22].
  11. ↑ M. Tavecchio i inni, Dynamics of cell cycle phase perturbations by trabectedin (ET-743) in nucleotide excision repair (NER)-deficient and NER-proficient cells, unravelled by a novel mathematical simulation approach, „Cell Proliferation”, 40 (6), 2007, s. 885–904, DOI: 10.1111/j.1365-2184.2007.00469.x, PMID: 18021177, PMCID: PMC6760722 [dostęp 2024-05-22] (ang.).
  12. ↑ Daniele Grazziotin Soares i inni, Replication and homologous recombination repair regulate DNA double-strand break formation by the antitumor alkylator ecteinascidin 743, „Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America”, 104 (32), 2007, s. 13062–13067, DOI: 10.1073/pnas.0609877104, PMID: 17656556, PMCID: PMC1941813 [dostęp 2024-05-22] (ang.).
  13. ↑ Ana B. Herrero i inni, Cross-talk between nucleotide excision and homologous recombination DNA repair pathways in the mechanism of action of antitumor trabectedin, „Cancer Research”, 66 (16), 2006, s. 8155–8162, DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-06-0179, PMID: 16912194 [dostęp 2024-05-22] (ang.).
  14. ↑ M. Zewail-Foote, L.H. Hurley, Ecteinascidin 743: a minor groove alkylator that bends DNA toward the major groove, „Journal of Medicinal Chemistry”, 42 (14), 1999, s. 2493–2497, DOI: 10.1021/jm990241l, PMID: 10411470 [dostęp 2024-05-22] (ang.).
  15. ↑ K.W. Scotto, R.A. Johnson, Transcription of the multidrug resistance gene MDR1: A therapeutic target, „Molecular Interventions”, 1 (2), 2001, s. 117–125, PMID: 14993331 [dostęp 2024-05-22] (ang.).
  16. ↑ Jan-Hendrik Beumer i inni, Trabectedin (ET-743, Yondelis) is a substrate for P-glycoprotein, but only high expression of P-glycoprotein confers the multidrug resistance phenotype, „Investigational New Drugs”, 25 (1), 2007, s. 1–7, DOI: 10.1007/s10637-006-7773-9, PMID: 16633714 [dostęp 2024-05-22].
  17. ↑ H.R. Hendriks i inni, High antitumour activity of ET743 against human tumour xenografts from melanoma, non-small-cell lung and ovarian cancer, „Annals of Oncology”, 10 (10), 1999, s. 1233–1240, DOI: 10.1023/a:1008364727071, PMID: 10586342 [dostęp 2024-05-22] (ang.).
  18. ↑ A. Le Cesne i inni, Phase II study of ET-743 in advanced soft tissue sarcomas: a European Organisation for the Research and Treatment of Cancer (EORTC) soft tissue and bone sarcoma group trial, „Journal of Clinical Oncology”, 23 (3), 2005, s. 576–584, DOI: 10.1200/JCO.2005.01.180, PMID: 15659504 [dostęp 2024-05-22] (ang.).
  19. ↑ J.H. Beumer i inni, Trabectedin (Yondelis, formerly ET-743), a mass balance study in patients with advanced cancer, „Investigational New Drugs”, 23 (5), 2005, s. 429–436, DOI: 10.1007/s10637-005-2902-4, PMID: 16133794 [dostęp 2024-05-22] (ang.).
  20. ↑ Maurizio D'Incalci, José Jimeno, Preclinical and clinical results with the natural marine product ET-743, „Expert Opinion on Investigational Drugs”, 12 (11), 2003, s. 1843–1853, DOI: 10.1517/13543784.12.11.1843, PMID: 14585059 [dostęp 2024-05-22] (ang.).
  21. ↑ Juan Jose Perez-Ruixo i inni, Population pharmacokinetic meta-analysis of trabectedin (ET-743, Yondelis) in cancer patients, „Clinical Pharmacokinetics”, 46 (10), 2007, s. 867–884, DOI: 10.2165/00003088-200746100-00005, PMID: 17854236 [dostęp 2024-05-22] (ang.).
  22. ↑ Jan H. Beumer i inni, Metabolism of trabectedin (ET-743, Yondelis) in patients with advanced cancer, „Cancer Chemotherapy and Pharmacology”, 59 (6), 2007, s. 825–837, DOI: 10.1007/s00280-006-0342-2, PMID: 16988825 [dostęp 2024-05-22] (ang.).
  23. ↑ Jérôme Fayette i inni, ET-743: a novel agent with activity in soft tissue sarcomas, „The Oncologist”, 10 (10), 2005, s. 827–832, DOI: 10.1634/theoncologist.10-10-827, PMID: 16314293 [dostęp 2024-05-22] (ang.).
  24. ↑ I. Ray-Coquard, P. Biron, J.Y. Blay, Chimiothérapie à hautes doses dans les sarcomes des tissus mous de l'adulte, „Bulletin Du Cancer”, 88 (9), 2001, s. 858–862, PMID: 11604358 [dostęp 2024-05-22] (fr.).
  25. ↑ J. Hing i inni, Mechanism-based pharmacokinetic/pharmacodynamic meta-analysis of trabectedin (ET-743, Yondelis) induced neutropenia, „Clinical Pharmacology and Therapeutics”, 83 (1), 2008, s. 130–143, DOI: 10.1038/sj.clpt.6100259, PMID: 17597713 [dostęp 2024-05-22] (ang.).
  26. ↑ Amy Skorupa i inni, Fatal rhabdomyolysis as a complication of ET-743 (Yondelis) chemotherapy for sarcoma, „Cancer Biology & Therapy”, 6 (7), 2007, s. 1015–1017, DOI: 10.4161/cbt.6.7.4338, PMID: 17611408 [dostęp 2024-05-22] (ang.).
  27. ↑ Gerald J. Fetterly i inni, Semimechanistic pharmacokinetic/pharmacodynamic model for hepatoprotective effect of dexamethasone on transient transaminitis after trabectedin (ET-743) treatment, „Cancer Chemotherapy and Pharmacology”, 62 (1), 2008, s. 135–147, DOI: 10.1007/s00280-007-0583-8, PMID: 17922277 [dostęp 2024-05-22] (ang.).
  28. ↑ F. Grosso i inni, Steroid premedication markedly reduces liver and bone marrow toxicity of trabectedin in advanced sarcoma, „European Journal of Cancer”, 42 (10), 2006, s. 1484–1490, DOI: 10.1016/j.ejca.2006.02.010, PMID: 16737808 [dostęp 2024-05-22] (ang.).
  29. ↑ Sarah Donald i inni, Complete protection by high-dose dexamethasone against the hepatotoxicity of the novel antitumor drug yondelis (ET-743) in the rat, „Cancer Research”, 63 (18), 2003, s. 5902–5908, PMID: 14522916 [dostęp 2024-05-22] (ang.).
  30. ↑ J.H. Beumer, J.H.M. Schellens, J.H. Beijnen, Hepatotoxicity and metabolism of trabectedin: a literature review, „Pharmacological Research”, 51 (5), 2005, s. 391–398, DOI: 10.1016/j.phrs.2004.12.001, PMID: 15749453 [dostęp 2024-05-22] (ang.).
  31. ↑ Charakterystyka Produktu Leczniczego Yondelis [online], Europejska Agencja Leków, 2012 [dostęp 2024-05-22].

Bibliografia[edytuj | edytuj kod]

Substancja lecznicza w klasyfikacji anatomiczno-terapeutyczno-chemicznej (ATC)
L01: Cytostatyki
L01A – Leki alkilujące
L01AA – Analogi iperytu azotowego
L01AB – Estry kwasu sulfonowego
L01AC – Iminy etylenowe
L01AD – Pochodne nitrozomocznika
L01AG – Epitlenki
L01AX – Inne
L01B – Antymetabolity
L01BA – Analogi kwasu foliowego
L01BB – Analogi puryn
L01BC – Analogi pirymidyn
L01C – Alkaloidy roślinne i inne
związki pochodzenia naturalnego
L01CA – Alkaloidy Vinca i ich analogi
L01CB – Pochodne podofilotoksyny
L01CC – Pochodne kolchicyny
L01CD – Taksany
L01CE – Inhibitory topoizomerazy 1
L01CX – Inne
L01D – Antybiotyki cytotoksyczne i
związki pochodne
L01DA – Aktynomycyny
L01DB – Antracykliny i
związki pochodne
L01DC – Inne
L01E – Inhibitory kinazy białkowej
L01EA – Inhibitory kinazy
tyrozynowej BCR-Abl
L01EB – Inhibitory kinazy
tyrozynowej receptora nabłonkowego
czynnika wzrostu (EGFR)
L01EC – Inhibitory kinazy
seroninowo-treoninowej B-Raf (BRAF)
L01ED – Inhibitory kinazy
chłoniaka anaplastycznego (ALK)
L01EE – Inhibitory kinazy
aktywowanej mitogenami (MEK)
L01EF – Inhibitory kinaz
cyklino-zależnych (CDK)
L01EG – Inhibitory kinazy mTOR
L01EH – Inhibitory kinazy
receptora ludzkiego czynnika
wzrostu naskórka 2 (HER2)
L01EJ – Inhibitory kinazy
janusowej (JAK)
L01EK – Inhibitory kinazy
receptora czynnika wzrostu
śródbłonka naczyniowego (VEGFR)
L01EL – Inhibitory kinazy
tyrozynowej Brutona (BTK)
L01EM – Inhibitory kinazy
3-fosfatydyloinozytolu (Pi3K)
L01EN – Inhibitory kinazy tyrozynowej
receptora czynnika wzrostu fibroblastów (FGFR)
L01EX – Inne inhibitory
kinazy proteinowej
L01F – Przeciwciała monoklonalne
oraz przeciwciała
skoniugowane z cytostatykami
L01FA – Inhibitory CD20
L01FB – Inhibitory CD22
L01FC – Inhibitory CD38
L01FD – Inhibitory HER2
L01FE – Inhibitory EGFR
L01FF – Inhibitory PD–1/PD–L1
L01FG – Inhibitory PD–1/PD–L1
L01FX – Inne przeciwciała monoklonalne
oraz przeciwciała
skoniugowane z cytostatykami
L01FY – Połączenia przeciwciał monoklonalnych
oraz przeciwciał
skoniugowanych z cytostatykami
L01X – Pozostałe
leki przeciwnowotworowe
L01XA – Związki platyny
L01XB – Metylohydrazyny
L01XD – Środki stosowane w
terapii fotodynamicznej
L01XF – Retinoidy stosowane w
terapii przeciwnowotworowej
L01XG – Inhibitory proteasomu
L01XH – Inhibitory deacetylaz
histonów (HDAC)
L01XJ – Inhibitory szlaku Hedgehog
L01XK – Inhibitory polimeraz
poli-ADP-rybozy (PARP)
L01XL – Przeciwnowotworowa terapia
komórkowa lub genowa
L01XX – Inne
L01XY – Połączenia leków
przeciwnowotworowych

Przeczytaj ostrzeżenie dotyczące informacji medycznych i pokrewnych zamieszczonych w Wikipedii.

Źródło: „https://pl.wikipedia.org/w/index.php?title=Trabektedyna&oldid=73829472”