Kombretastatyny

Kombretastatyny – pochodne stilbenu występujące w drzewie Combretum caffrum (Eckl. & Zeyh.) Kuntze, (stąd nazwa związków), zwanym też "wierzba afrykańska", rosnącym we wschodniej części przylądka południowoafrykańskiego. Posiadają one 3 wspólne cechy strukturalne: pierścień A z 3 grupami metoksylowymi, pierścień B często z grupami podstawionymi w pozycjach 3' i 4' oraz między nimi mostek etanowy jak w R-(-)-kombretastatynie lub etenowy, (który zapewnia potrzebną sztywność struktury).

Nazwy	Wzór	Masa cząsteczkowa	Numer CAS	Numer PubChem
Kombretastatyna A-1 3-metoksy-6-[(E)-2-(3,4,5-trimetoksyfenylo)etenylo]benzeno-1,2-diol		332,13	109971-63-3	6078282
Kombretastatyna A-4 (używany bywa skrót CA-4 lub CA4) 3-metoksy-6-[(Z)-2-(3,4,5-trimetoksyfenylo)etenylo]benzeno-2-ol		316,35
(R)-(-)-Kombretastatyna 5-[(2R)-2-hydroks-2-(3,4,5-trimetoksyfenylo)etylo]-2-metoksyfenol		334,14	82855-09-2	9895264

Charakterystyczne dla związków z mostkiem etenowym (kombestatyna A-1, A-4 and B-1) jest działanie przeciwnowotworowe, dokładniej antyangiogenne przez destabilizowanie tubuliny wskutek przyłączenia do jej podjednostki β, co wywołuje apoptozę namnażających się komórek śródbłonka oraz cytotoksyczne. Spośród związków występujących w naturze najsilniej wiążącą do tubuliny i cytotoksyczną wydaje się być cis-kombrestatyna A-4 (tj. izomer Z), ale silnie cytotoksycznie działa też A-1. Stwierdzono, że cząsteczki podstawione w pozycji 3' grupą aminową i hydroksylową są bardzo aktywne, a w pozycji 4' grupą hydroksylowa albo metoksylową także cytotoksyczne. Obecnie trwają badania III fazy klinicznej fosforanu kombretastatyny A-4 (CA-4-P) w połączeniu innymi cytostatykami w leczeniu różnych nowotworów, (np. anaplastycznego raka tarczycy z karboplatyną w porównaniu do paklitakselu z karboplatyną ).

Bibliografia

• Dark G.G., Hill S.A., Prise V.E., Tozer G.M., Pettit G.R., Chaplin D.J. „Combretastatin A4, an agent that displays potent and selective toxicity towards tumour vasculature.” Cancer Res 57, str. 1829–1834, 1997.
• Galbraith SM, Taylor NJ, Lodge M, Tozer GM, Baddeley H, Wilson I, Prise VE, Rustin GJS Combretastatin A4 phosphate targets vasculature in animal and human tumours. Br J Cancer 83 (1): 12,2000.
• Grosios K, Holwell SE, McGown AT, Pettit GR, Bibby MC In vivo and in vitro evaluation of combretastatin A4 and its sodium phosphate prodrug. Br J Cancer 81: 1318–1327,1999.
• McGown A.T., Fox B.W. Structural and biochemical comparison of the anti-mitotic agents colchicine, combretastatin A4 and amphethinile. Anti-Cancer Drug Des 3, str. 249–254, 1989.
• Monk, Keith A; Siles, Rogelio; Hadimani, Mallinath B; Mugabe, Benon E; et al. Design, Synthesis, and Biological Evaluation of Combretastatin Nitrogen-Containing Derivatives as Inhibitors of Tubulin Assembly and Vascular Disrupting Agents Bioorg. Med. Chem, 14, 3231-3244, 2006.
• Pati, H; Taherbhai, Z; Forrest, L; Wicks, M; Bailey, S; Staples, A; et al. A Stereospecific Route for the Preparation of Trans-Combretastatin Analogs: Synthesis and Cytotoxicity Letters in Drug Design & Discovery, 2004, 1, 275-278.
• Pettit G.R., Singh S.B., Niven M.L., Hamel E., Schmidt J.M. „Isolation, structure, and synthesis of combretastatins A-1 and B-1, potent new inhibitors of microtubule assembly, derived from Combretum caffrum.”, Journal of Natural Products, Tom 50, nr 1, str. 119-31, I-II 1987
• Pettit G.R., Cragg G.M., Singh S.B. „Antineoplastic agents, 122. Constituents of Combretum caffrum”. Journal of Natural Products Tom 50, nr 3, str. 386–391, V-VI 1987. doi:10.1021/np50051a008.
• Pettit GR, Singh SB, Hamel E, Lin CM, Alberts DS, Garia-Kendall D Isolation and structure of the strong cell growth and tubulin inhibitor combretastatin A4. Experientia 45: 209–211, 1989.
• Pettit GR, Temple C, Narayanan Vl, Varma R, Simpson MJ, Boyd MR, Rener GA, Bansal N Antineoplastic agents 322. Synthesis of combretastatin A4 prodrugs. Anti-Cancer Drug Des 10: 299–309,1995.
• Stevenson JP, Gallagher M, Sun W, Algazy K, Vaughn DJ, Haller DG, Hiller K, Halloran L, O'Dwyer J Phase I/pharmacokinetic trial of the endothelial toxin combretastatin A4P (CA4P) administered as an IV bolus on a daily 5 schedule every 21 days. Proc Am Assoc Cancer Res 41: 54, 2000.
• Thompson M. „Combrestatin - Molecule of the month”. Bristol University Chemistry Dept Home Page. Bristol University. Publikacja 6 IX 2005 kopia z 20 IX 2006.