Czynnik XI

Czynnik XI, zwany też: osoczowym prekursorem tromboplastyny PTA (ang. plasma thromboplastin antecedent); czynnikiem przeciwhemofilowym C; czynnikiem Rosenthala, jest zymogenną postacią czynnika XIa, jednego z enzymów kaskady krzepnięcia. Podobnie jak wiele innych czynników krzepnięcia, jest proteazą serynową. U ludzi czynnik XI jest kodowany przez gen F11.

Fizjologia

Czynnik XI (FXI) jest wytwarzany przez wątrobę i krąży jako homo-dimer w nieaktywnej postaci. [9] Okres półtrwania FXI w osoczu wynosi około 52 godziny. Postać zymogenu jest aktywowana do czynnika XIa przez czynnik XIIa (FXIIa), trombinę i sam FXIa. Ze względu na swoją aktywację przez FXIIa, FXI jest członkiem „szlaku kontaktowego” (który obejmuje HMWK, prekallikreinę, czynnik XII, czynnik XI i czynnik IX). Czynnik XIa aktywuje czynnik IX poprzez selektywne rozszczepienie wiązań peptydowych arg-ala i arg-val. Z kolei czynnik IXa tworzy kompleks z czynnikiem VIIIa (FIXa-FVIIIa) i aktywuje czynnik X. Inhibitory czynnika XIa obejmują inhibitor proteazy zależnej od białka Z . Jest on niezależny od białka Z, ale jego działanie na czynnik X jest zależne od białka Z, stąd jego nazwa.

Struktura

FXI syntetyzowany jest jako pojedynczy łańcuch polipeptydowy, ale krąży jako homodimer. Każdy łańcuch ma względną masę cząsteczkową około 80 000. Przeciętne stężenie FXI w osoczu wynosi 5 μg / ml, co odpowiada stężeniu w osoczu (dimerów FXI) około 30 nM. Gen FXI ma 23 kb długości, 15 eksonów i znajduje się na chromosomie 4q32-35.

Czynnik XI składa się z czterech domen, które tworzą, podobną do dysku, platformę wokół podstawy piątej, katalitycznej domeny proteazy serynowej. Jedna z domen posiada miejsce wiązania dla trombiny, druga dla kininogenu o wysokiej masie cząsteczkowej, trzecia dla czynnika IX, heparyny i glikoproteiny Ib, a czwarta jest zaangażowana w tworzenie homodimeru czynnika XI. W homodimerze domeny tworzą dwie podobne do dysków platformy połączone ze sobą pod kątem, z domenami katalitycznymi wystającymi z każdej strony dimeru.

Aktywację przez trombinę lub czynnik XIIa uzyskuje się przez rozszczepienie wiązań peptydowych Arg369-Ile370 na obu podjednostkach dimeru. Powoduje to częściowe oderwanie domeny katalitycznej od dyskowych domen, wciąż połączonych z czwartą domeną wiązaniem dwusiarczkowym, ale dalej od trzeciej domeny. Uważa się, że odsłania to miejsce wiązania czynnika IX w trzeciej domenie, umożliwiając uaktywnienie na nim proteazy czynnika XI.

Rola w chorobie

Niedobór czynnika XI powoduje rzadką hemofilię C, występującą głównie u Żydów aszkenazyjskich i uważa się, że dotyczy ona około 8% tej populacji. Rzadziej hemofilię C można znaleźć u Żydów pochodzenia irackiego oraz u izraelskich Arabów. Stan ten został opisany w innych populacjach w około 1% przypadków. Jest to zaburzenie autosomalne recesywne, któremu objawia się niewielkimi samoistnymi krwawieniami, ale zabiegi chirurgiczne mogą powodować nadmierną utratę krwi, toteż wymagana jest profilaktyka.

Niski poziom czynnika XI występuje również w wielu innych stanach chorobowych, w tym w zespole Noonan.

Wysoki poziom czynnika XI jest powiązany z zakrzepicą, chociaż nie jest pewne, co determinuje te zaburzenia i jak poważny jest stan prokoagulacyjny.