Selektyna P

Z Wikipedii, wolnej encyklopedii
Skocz do: nawigacji, wyszukiwania
Struktura selektyny P

Selektyna P jest białkiem, które jest kodowane u ludzi przez gen SELP[1].

Selektyna P jest cząsteczką adhezji komórkowej (ang. cell adhesion molecule, CAM) obecną na powierzchni aktywowanych komórek śródbłonka naczyniowego, która odpowiada za interakcje wewnętrznej warstwy naczynia krwionośnego z aktywowanymi trombocytami. Jest zmagazynowana w ziarnistościach zwanych ciałkami Weibel-Palade’a w nieaktywowanych komórkach śródbłonka oraz w ziarnistościach α nieaktywowanych trombocytów.

Inne nazwy selektyny P to: CD62P, GMP-140 i PADGEM. Zidentyfikowano ją po raz pierwszy na komórkach śródbłonka naczyniowego w 1989 roku[2].

Gen selektyny P i jego ekspresja[edytuj | edytuj kod]

U człowieka gen selektyny P jest zlokalizowany na chromosomie 1q21-q24, ma długość powyżej 50 kb i składa się z 17 eksonów[3]. Selektyna P ulega ekspresji na powierzchni megakariocytów (prekursor trombocytów) i komórkach śródbłonka naczyniowego[4]. Ekspresja selektyny P jest zdeterminowana przez dwa odrębne procesy. Po pierwsze, selektyna P jest syntetyzowana przez megakariocyty i komórki śródbłonka naczyniowego. W obrębie tych komórek dochodzi do regulacji ekspresji selektyny P przy udziale błony pęcherzyków wydzielniczych[5]. Kiedy dochodzi do aktywacji megakariocytów i komórek śródbłonka naczyniowego przez agonistów, takich jak trombina, dochodzi do szybkiej translokacji selektyny P z ziarnistości wydzielniczej[6]. Po drugie, zwiększone stężenie mRNA oraz białka selektyny P jest wywoływane przez mediatory zapalenia, takie jak: czynnik martwicy guza-α (TNF-α), LPS, interleukinę-4 (IL-4). W przeciwieństwie do mysich komórek śródbłonka naczyniowego TNF-α i LPS nie zwiększają ekspresji selektyny P w ludzkich komórkach śródbłonka naczyniowego[7][8]..[9]. Zwiększenie syntezy selektyny P może odgrywać kluczową rolę w wymuszeniu ekspresji tej cząsteczki na powierzchni komórki.

Struktura[edytuj | edytuj kod]

Selektyna P została wykryta w komórkach śródbłonka naczyniowego i trombocytach, w których jest zmagazynowana odpowiednio w ciałkach Wiebel-Palade’a i ziarnistościach α. W odpowiedzi na cytokiny prozapalne zwłaszcza IL-4 i IL-13 selektyna P ulega przemieszczeniu z wnętrza komórek śródbłonka naczyniowego na ich powierzchnię[10]. Zewnątrzkomórkowa część selektyny P składa się z 3 różnych domen (homologicznie do innych selektyn); domeny lektynowej (koniec aminowy), domeny EGF-podobnej i domeny homologicznej z białkami regulującymi dopełniacz – krótkie powtórzenia konsensusowe (~ 60 aminokwasów). Liczba powtórzeń domeny homologicznej z białkami regulującymi dopełniacz jest główną cechą różnicującą typ selektyny. U ludzi, selektyna P posiada 9 powtórzeń, selektyna E sześć, natomiast selektyna L tylko 2. Selektyna P poza częścią zewnątrzkomórkową posiada część przezbłonową i następujący po niej krótki ogon cytoplazmatyczny (koniec karboksylowy)[11]

Ligand[edytuj | edytuj kod]

Głównym ligandem selektyny P jest glikoproteinowy ligand 1 selektyny P (PSGL-1), którego ekspresję wykryto na prawie wszystkich leukocytach. Ponadto selektyna P wiąże się również z siarczanem heparanu i fukoidyną. PSGL-1 występuje na powierzchni komórek krwiotwórczych, jak również neutrofili, eozynofili, limfocytów i monocytów pośrednicząc w wiązaniu i adhezji tych komórek. Jednakże należy podkreślić, że PSGL-1 nie jest specyficznym ligandem dla selektyny P, może się wiązać również z innymi typami selektyn[12]

Funkcja[edytuj | edytuj kod]

Selektyna P odgrywa główną rolę w zapoczątkowaniu przemieszczenia się leukocytów (białych krwinek) do ogniska zapalnego. Selektyna P przemiesza się z wnętrza na powierzchnię komórek śródbłonka naczyniowego, gdy jego komórki ulegną aktywacji podczas zapalenia pod wpływem histaminy bądź trombiny.

Trombina jest induktorem stymulującym komórki śródbłonka naczyniowego do uwolnienia selektyny P. Ostatnie badania wykazują, że istnieje jeszcze inny szlak zależny od jonów wapniowych (Ca2+) zaangażowany w jej uwalnianie[13]

Ligandy selektyny P na eozynofilach i neutrofilach są podobnymi sialowanymi strukturami, które są wrażliwe na proteazy oraz oporne na endo-beta-galaktozydazy. Cechy te istotnie odróżniają je od ligandów dla selektyny E i sugerują odmienne role selektyny E oraz P w zapoczątkowywaniu odpowiedzi na zapalenie[14]

Selektyna P odgrywa również bardzo ważną rolę w aktywacji i agregacji płytek krwi do miejsca, w którym doszło do uszkodzenia naczynia krwionośnego. W nieaktywowanej płytce krwi, selektyna P znajduje się w wewnętrznej ścianie ziarnistości α. Aktywacja płytek krwi (przez agonistów takich jak trombina, kolagen typu II i ADP) powoduje „odwrócenie błony” i płytka uwalnia ziarnistości α i ziarnistości gęste (wewnętrzna warstwa błony z ziarnistościami znajduje się na zewnątrz komórki). Następnie selektyna P promuje płytki krwi do agregacji poprzez wiązanie płytki z płytką oraz płytki z fibryną.

Selektyna P ma również zdolność wiązania się z cytoszkieletem aktynowym poprzez białka kotwiczące, jednak mechanizm jest do tej pory jest nieznany.

Rola w nowotworzeniu[edytuj | edytuj kod]

Selektyna P wykazuje podobną rolę w powstawaniu przerzutów guza do selektyny E[15]. Selektyna P ulega ekspresji zarówno na powierzchni aktywowanych komórek śródbłonka naczyniowego, jak również na aktywowanych płytkach krwi, ułatwiając inwazję do krwiobiegu komórkom nowotworowym pod warunkiem wpółdziałania z nią wielu czynników wzrostu[16]. Ponadto wiadomo, że płytki krwi ułatwiają tworzenie się przerzutów nowotworowych przez tworzenie kompleksów z komórek nowotworowych i leukocytów w układzie naczyniowym, które przyczyniają się do powstawania mikrozatorowości i zatrzymania komórek nowotworowych w odległych narządach[17]. Doświadczenia na myszach in vivo potwierdzają, że zmniejszenie liczby krążących płytek krwi może redukować powstawanie przerzutów nowotworu[18]

Sialowany oligosacharyd Lewis x podlega ekspresji na powierzchni komórek nowotworowych i jest rozpoznawany przez selektynę E oraz selektynę P. Odgrywa on kluczową rolę w powstawaniu przerzutów. Jednakże linii komórkowej raka piersi 4T1, zaobserwowano, że aktywność selektyny E jest zależna od sLe(x), podczas gdy aktywność selektyny P jest sLe(x) niezależna. Wyniki te sugerują, że wiązanie selektyny P jest zależne od jonów wapniowych (Ca2+) usiarczynowania[19]. Jeden z siarczanowych ligandów siarczan chondroityny, glikozaminoglikan (GAG) posiada zdolność do tworzenia przerzutów. Przy zastosowaniu heparyny ta aktywność została zahamowana. Natomiast, w obecności mucyny GAG w interakcji z selektyną P był zaangażowany w tworzenie przerzutów[20]. Selektywne usunięcie mucyny powodowało zmniejszenie interakcji między selektyną P a płytkami krwi in vivo i in vitro[17]

Heparyna jest znana ze swojej aktywności jako antyheparynazy, wynikiem czego jest powstrzymywanie tej endoglikozydazy od degradacji siarczanu heparanu (jeden z glikozaminoglikanów) i efektywne hamowanie działalności selektyny P[21]. Mimo dobrych efektów hamowania progresji nowotworu przez heparynę, potwierszoną w wielu próbach klinicznych[22]. użycie heparyny w leczeniu przeciwnowotworowym jest ograniczone, ponieważ istnieje ryzyko wywołania u chorych krwotoków. W wyniku tego, dochodzi do rozwijania nowych metod w leczeniu przeciwnowotworowym, które są skierowane przeciwko selektynie P. W związku z tym, wykryto hamujące działanie półsyntetycznych dimerów STMCs (ang. sulfated tri mannose C-C linked dimers) na selektynę P, co potwierdza zatrzymanie tworzenia się przerzutów w badaniach na zwierzętach in vivo. Zahamowanie tworzenia przerzutów jest tłumaczone inhibicją interakcji między komórkami nowotworowymi a śródbłonkiem naczyniowym, co znacząco hamuje rozsiew nowotworu[23]

Zobacz też[edytuj | edytuj kod]

Przypisy

  1. Ryan US, Worthington RE. Cell-cell contact mechanisms. . 4 (1), s. 33–7, February 1992. doi:10.1016/0952-7915(92)90120-4. PMID 1375831. 
  2. McEver RP, Beckstead JH, Moore KL, Marshall-Carlson L, Bainton DF. GMP-140, a platelet alpha-granule membrane protein, is also synthesized by vascular endothelial cells and is localized in Weibel-Palade bodies. . 84 (1), s. 92–9, July 1989. doi:10.1172/JCI114175. PMID 2472431. PMC:303957. 
  3. Herrmann SM, Ricard S, Nicaud V, Mallet C, Evans A, Ruidavets JB, Arveiler D, Luc G, Cambien F. The P-selectin gene is highly polymorphic: reduced frequency of the Pro715 allele carriers in patients with myocardial infarction. . 7 (8), s. 1277–84, August 1998. doi:10.1093/hmg/7.8.1277. PMID 9668170. 
  4. Pan J, Xia L, McEver RP. Comparison of promoters for the murine and human P-selectin genes suggests species-specific and conserved mechanisms for transcriptional regulation in endothelial cells. . 273 (16), s. 10058–67, April 1998. doi:10.1074/jbc.273.16.10058. PMID 9545353. 
  5. Disdier M, Morrissey JH, Fugate RD, Bainton DF, McEver RP. Cytoplasmic domain of P-selectin (CD62) contains the signal for sorting into the regulated secretory pathway. . 3 (3), s. 309–21, March 1992. PMID 1378326. PMC:275532. 
  6. Hattori R, Hamilton KK, Fugate RD, McEver RP, Sims PJ. Stimulated secretion of endothelial von Willebrand factor is accompanied by rapid redistribution to the cell surface of the intracellular granule membrane protein GMP-140. . 264 (14), s. 7768–71, May 1989. PMID 2470733. 
  7. Hahne M, Jäger U, Isenmann S, Hallmann R, Vestweber D. Five tumor necrosis factor-inducible cell adhesion mechanisms on the surface of mouse endothelioma cells mediate the binding of leukocytes. . 121 (3), s. 655–64, May 1993. doi:10.1083/jcb.121.3.655. PMID 7683689. PMC:2119562. 
  8. Liu et al., J. Exp. Med. Vol. 207 No. 13 2975-2987 www.jem.org/cgi/doi/10.1084/jem.20101545.
  9. Panes et al., Br J Pharmacol. 1999 February; 126(3): 537–550. at page 538 doi: 10.1038/sj.bjp.0702328.
  10. Woltmann G, McNulty CA, Dewson G, Symon FA, Wardlaw AJ. Interleukin-13 induces PSGL-1/P-selectin-dependent adhesion of eosinophils, but not neutrophils, to human umbilical vein endothelial cells under flow. . 95 (10), s. 3146–52, May 2000. PMID 10807781. 
  11. Vestweber D, Blanks JE. Mechanisms that regulate the function of the selectins and their ligands. . 79 (1), s. 181–213, January 1999. PMID 9922371. 
  12. Lorenzon P, Vecile E, Nardon E, Ferrero E, Harlan JM, Tedesco F, Dobrina A. Endothelial cell E- and P-selectin and vascular cell adhesion molecule-1 function as signaling receptors. . 142 (5), s. 1381–91, September 1998. doi:10.1083/jcb.142.5.1381. PMID 9732297. PMC:2149355. 
  13. Cleator JH, Zhu WQ, Vaughan DE, Hamm HE. Differential regulation of endothelial exocytosis of P-selectin and von Willebrand factor by protease-activated receptors and cAMP. . 107 (7), s. 2736–44, April 2006. doi:10.1182/blood-2004-07-2698. PMID 16332977. PMC:1895372. 
  14. Wein M, Sterbinsky SA, Bickel CA, Schleimer RP, Bochner BS. Comparison of human eosinophil and neutrophil ligands for P-selectin: ligands for P-selectin differ from those for E-selectin. . 12 (3), March 1995. PMID 7532979. 
  15. Köhler S, Ullrich S, Richter U, Schumacher U. E-/P-selectins and colon carcinoma metastasis: first in vivo evidence for their crucial role in a clinically relevant model of spontaneous metastasis formation in the lung. . 102 (3), s. 602–9, February 2010. doi:10.1038/sj.bjc.6605492. PMID 20010946. PMC:2822933. 
  16. Chen M, Geng JG. P-selectin mediates adhesion of leukocytes, platelets, and cancer cells in inflammation, thrombosis, and cancer growth and metastasis. . 54 (2), s. 75–84, 2006. doi:10.1007/s00005-006-0010-6. PMID 16648968. 
  17. 17,0 17,1 Borsig L, Wong R, Feramisco J, Nadeau DR, Varki NM, Varki A. Heparin and cancer revisited: mechanistic connections involving platelets, P-selectin, carcinoma mucins, and tumor metastasis. . 98 (6), s. 3352–7, March 2001. doi:10.1073/pnas.061615598. PMID 11248082. PMC:30657. 
  18. Gasic GJ. Role of plasma, platelets, and endothelial cells in tumor metastasis. . 3 (2), s. 99–114, 1984. doi:10.1007/BF00047657. PMID 6386144. 
  19. Monzavi-Karbassi B, Stanley JS, Hennings L, Jousheghany F, Artaud C, Shaaf S, Kieber-Emmons T. Chondroitin sulfate glycosaminoglycans as major P-selectin ligands on metastatic breast cancer cell lines. . 120 (6), s. 1179–91, March 2007. doi:10.1002/ijc.22424. PMID 17154173. 
  20. Garcia J, Callewaert N, Borsig L. P-selectin mediates metastatic progression through binding to sulfatides on tumor cells. . 17 (2), s. 185–96, February 2007. doi:10.1093/glycob/cwl059. PMID 17043066. 
  21. Bar-Ner M, Eldor A, Wasserman L, Matzner Y, Cohen IR, Fuks Z, Vlodavsky I. Inhibition of heparanase-mediated degradation of extracellular matrix heparan sulfate by non-anticoagulant heparin species. . 70 (2), s. 551–7, August 1987. PMID 2955820. 
  22. Lazo-Langner A, Goss GD, Spaans JN, Rodger MA. The effect of low-molecular-weight heparin on cancer survival. A systematic review and meta-analysis of randomized trials. . 5 (4), s. 729–37, April 2007. doi:10.1111/j.1538-7836.2007.02427.x. PMID 17408406. 
  23. Borsig L, Vlodavsky I, Ishai-Michaeli R, Torri G, Vismara E. Sulfated hexasaccharides attenuate metastasis by inhibition of P-selectin and heparanase. . 13 (5), s. 445–52, May 2011. PMID 21532885. PMC:3084621.