Klub został założony 20 czerwca 1908 roku pod węgierską nazwą Zsolnai Testgyakorlók Köre[1]. W 1919 roku nazwa klubu została zmieniona z ZsTS Zsolna na SK Žilina[2]. Po zakończeniu I wojny światowej w nieoficjalnych mistrzostwach Słowacji, ówczesna SK Žilina dwa razy zdobywała mistrzostwo (1928, 1929)[3].
Po rozpadzie Czechosłowacji ŠK Žilina znalazła się w nowo powstałej Superlidze[10], którą jednak opuściła po dwóch sezonach[11]. W roku 1996 po jednym sezonie spędzonym na zapleczu pierwszej ligi MŠK Žilina (rok wcześniej klub dokonał zmiany nazwy[2]) powróciła na superligowe boiska[12]. W 1997 MŠK Žilina zakwalifikowała się do Pucharu Intertoto, w którym zagrała m.in. z polską Odrą Wodzisław[13].
W sezonie 2001/2002, pod wodzą Leoša Kalvody, MŠK Žilina zdobyła pierwszy tytuł mistrzowski[14]. Kolejne tytuły mistrzowskie klub zdobywał w latach 2003, 2004, 2007 i 2010[3]. Ponadto klub triumfował czterokrotnie w rozgrywkach o Superpuchar Słowacji[15].
W sezonie 2010/11 MŠK Żylina po raz pierwszy zakwalifikowała się do Ligi Mistrzów[16]. Udział w rozgrywkach zakończyła na fazie grupowej zajmując ostatnie miejsce w grupie F[17].