Trastuzumab: Różnice pomiędzy wersjami

Z Wikipedii, wolnej encyklopedii
następna edycja →
Usunięta treść Dodana treść
WizualnieWikikod
n. art.
(Brak różnic)

Wersja z 00:38, 20 sie 2010

{{{nazwa}}}
[[Plik:{{{1. grafika}}}|120x240px|{{{opis 1. grafiki}}}|alt=]] [[Plik:{{{2. grafika}}}|120x240px|{{{opis 2. grafiki}}}|alt=]]
{{{opis 1. grafiki}}} {{{opis 2. grafiki}}}
[[Plik:{{{3. grafika}}}|180x240px|{{{opis 3. grafiki}}}|alt=]]
{{{opis 3. grafiki}}}
Identyfikacja
Numer CAS

{{{numer CAS}}}Brak numeru CAS

DrugBank

BTD00098

Multimedia w Wikimedia Commons

Trastuzumab (nazwa handlowa: Herceptin) – rekombinowane, humanizowane przeciwciało monoklonalne IgG1, łączące się wybiórczo z receptorem ludzkiego naskórkowego czynnika wzrostu typu 2 (Human Growth Factor Receptor - HER2). Preparat jest stosowany do leczenia przypadków raka piersi z przerzutami, w których stwierdzono nadekspresję HER2. W kombinacji z innymi chemoterapeutykami istotnie zmniejsza ryzyko nawrotu choroby i stopień odpowiedzi na leczenie[1]. Kontrowersje wzbudzają jednak duże koszty takiej terapii (dochodzące do 100,000 USD rocznie)[2].

Mechanizm działania

HER2 jest przezbłonowym receptorem o aktywności kinazy tyrozynowej, zaangażowanym w przewodzenie sygnałów, mających indukować wzrost i różnicowanie komórki. Do szlaków wewnątrzkomórkowych aktywowanych tą drogą należą: PI3K/Akt oraz MAPK. [3]Fosforylacja Akt wstrzymuje m.in. transport białka p27Kip1 do jądra komórkowego, gdzie pełni ono funkcję regulacyjną względem cyklu komórkowego (jest inhibitorem CDK2)[4].

Trastuzumab, będąc przeciwciałem monoklonalnym, ma zdolność do specyficznego wiązania się z domeną IV pozakomórkowej części białka HER2[5]. Blokując receptor, hamuje nadmierną proliferację komórek, które wykazują jego nadekspresję[6]. Wyniki badań sugerują, że odbywa się to przez zatrzymanie cyklu w fazie G1; osłabiony zostaje również proces angiogenezy. Trastuzumab okazał się silnym mediatorem cytotoksyczności komórkowej zależnej od przeciwciał (ADCC), co oznacza, że komórki będące jego celem są sprawnie usuwane przez leukocyty[7][8].

Amplifikacja HER2 występuje w 20-30% przypadków pierwotnych nowotworów piersi[9]. Pacjenci, u których to zjawisko występuje, mają krótszy czas przeżycia całkowitego w porównaniu do pacjentów z nowotworami bez nadekspresji. Dotychczasowe rokowania dla tej grupy pacjentek były nieprzychylne, ponieważ nadaktywność HER2 korelowała z opornością na niektóre popularne schematy chemioterapii i hormonoterapii[10]. Trastuzumab pomógł zmniejszyć tą niekorzystną różnicę[11].

Kryteria doboru pacjentów

Kuracja przeciwciałami monoklonalnymi musi być zasadna z terapeutycznego i ekonomicznego punktu widzenia. Aby przewidzieć odpowiedź guza na leczenie, należy określić stopień ekspresji białka receptora. Nawet wówczas do 70% osób skierowanych do leczenia może bardzo szybko uodpornić się na działanie trastuzumabu; sprzyjają temu mutacje genów dalszych elementów szlaku przewodzenia sygnału[4].

W praktyce klinicznej do analizy profilu ekspresji HER2 używa się metod immunohistochemicznych (IHC) oraz - w przypadku niejednoznacznego wyniku - fluorescencyjnej hybrydyzacji in situ (SISH/CISH/FISH). Do alternatywnych metod można zaliczyć: sporządzanie wirtualnego kariotypu komórek guza oraz, ciągle rozwijane, procedury opierające się na technice PCR.

Standardowego oznaczenia metodą immunohistochemiczną dokonuje się za pomocą jednego z zestawów odczynników dopuszczonych do użycia przez FDA: Dako HercepTest[12] lub Ventana Pathway[13]. Za pomocą arkusza referencyjnego ze standaryzowanymi wynikami klasyfikuje się preparat w zależności od uwidocznionego stopnia ekspresji receptora w skali od 0 (brak zabarwienia próby) do 3+ (wybarwienie wszystkich widocznych błon komórkowych). Wskazaniem do leczenia trastuzumabem jest tylko wynik 3+; przypadki ocenione jako 2+ są określane jako wątpliwe i podlegają badaniu metodą FISH[14].

Fluoroscencyjna hybrydyzacja in situ (FISH) to tzw. złoty standard wśród procedur identyfikacji pacjentów, którzy odnieśliby korzyść z terapii trastuzumabem. Wymaga ona jednak użycia kosztownego systemu, składającego się z mikroskopu fluorescencyjnego i odpowiednich urządzeń do przechwytywania obrazu. Również techniki SISH/CISH wymagają zakupu drogich, dopuszczonych przez FDA odczynników molekularnych; nie ma za to potrzeby stosowania mikroskopu fluorescencyjnego, a slajdy mogą być dłużej przechowywane. Wyniki uzyskiwane wszystkimi wspomnianymi metodami wykazują doskonałą korelację[15][16].

Herceptyna (Fab) - widoczne łańcuchy lekkie i ciężkie cząsteczki

Rezultaty

Niedawne badania wykazały, że trastuzumab redukuje ryzyko nawrotu u pacjentek chorych na raka piersi o 50%, jeżeli jest stosowany jako adjuwant (tzn. w terapii uzupełniającej, po przebytej operacji) na przestrzeni jednego roku. W jednym z badań przekłada się to na następujące statystyki: 7,5% nawrotów w grupie pacjentek leczonych trastuzumabem w porównaniu do 13% nawrotów w grupie odniesienia. Całkowita śmiertelność na przestrzeni tego czasu badania była porównywalna: wyniosła w obu grupach ok. 2%[17][18].

Również z innych wielkoskalowych badań wynika, iż całkowite korzyści ze stosowania trastuzumabu nie są przesadnie duże, jeżeli wziąć pod uwagę zestawienia śmiertelności uwzględniające wszystkie przyczyny zgonów. Zmniejszone ryzyko śmierci z powodu raka jest przyćmione przez działania niepożądane leku, szczególnie potencjalną kardiotoksyczność. Aby uniknąć śmierci dodatkowo jednej osoby w okresie 2-4 lat (tzw. number needed to treat, NNT), należy podjąć leczenie (wg. różnych szacunków) u 25-100 pacjentów[19][20]. Na każde uratowane życie przypada jednak 10-25 przypadków rozwinięcia choroby serca, która w skutkach może okazać się śmiertelna. W łączonych analizach N9831 (regiment C) i NSABP B31 na 3 uratowane życia przypadają 2 zgony z powodów komplikacji[21].

Z powyższych powodów od 2006 rozwija się debata na temat realnej skuteczności i celowości terapii trastuzumabem[22][23]. Koszt pełnego rzutu terapii wynosi około 70,000 USD[24]; jednakże np. Australia zdołała wynegocjować niższą cenę specyfiku (50,000 USD/rzut)[25]. Dofinansowanie terapii bywało wymuszane (na terenie UK, USA czy Nowej Zelandii) przez organizacje zrzeszających chorych na raka, które żądały dopłat do leczenia, pomimo braku pełnych dowodów potwierdzających oczekiwane korzyści. [26][27][28][29]Producent, amerykańska firma Genentech (Roche), uchyla się przez prośbami o uzasadnienie wysokiej ceny specyfiku. W samym tylko czwartym kwartale 2007 trastuzumab przyniósł 327 milionów USD dochodu[30].

Wskazania

Preparat jest obecnie (w Polsce) wskazany w leczeniu raka piersi z przerzutami, przy stwierdzonej nadekspresji receptora HER2. W monoterapii używa się go do leczenia tych pacjentów, którzy otrzymywali dotychczas co najmniej dwa schematy chemioterapii (zawierające min. antracyklinę i taksyny). U pacjentów z dodatnim wynikiem badania na obecność receptorów hormonalnych, u których nie powiodła się hormonoterapia, może zostać przypisany, o ile nie było wcześniej przeciwwskazań do tego typu leczenia.

Druga grupa zaleceń dotyczy wczesnego stadium raka piersi (EBC - Early Breast Cancer). Preparat jest wskazany do leczenia chorych z HER-dodatnim rakiem piersi po operacji, chemioterapii (neoadiuwantowej lub adiuwantowej) oraz radioterapii (jeżeli jest włączona). Preparat powinien być stosowany wyłącznie u pacjentów, u których stwierdzono, za pomocą odpowiednio walidowanych testów, w komórkach guza albo nadekspresję receptora HER2 albo amplifikację odpowiedniego genu[31][32].

Działania niepożądane

Najbardziej znamiennym działaniem niepożądanym trastuzumabu jest negatywny wpływ na funkcję serca. Jego stosowanie jest powiązane z poważnymi zakłóceniami pracy w 2-7% przypadków. Wszyscy pacjenci zakwalifikowani wstępnie do leczenia powinni mieć wykonaną ocenę wydolności narządu oraz badanie ECHO. Szkodliwość trastuzumabu uwidacznia się szczególnie w połączeniu z antracyklinami; pacjenci, którzy byli leczeni antracyklinami wcześniej, są również narażeni na ryzyko wystąpienia kardiotoksyczności w trakcie terapii lekiem, jest ono jednak mniejsze niż w wypadku jednoczesnego podawania. Działania niepożądane związane z wlewem dożylnym, takie jak gorączka i dreszcze, zwykle ujawniają się w następstwie pierwszej infuzji.

Z częstością >10% występują: objawy ogólne (ból brzucha, osłabienie, ból w klatce piersiowej, dreszcze, gorączka, ból głowy); biegunka, nudności, wymioty; bóle stawów, bóle mięśni; wysypka skórna.

Z częstością 1-10%: objawy ogólne (objawy grypopodobne, bóle pleców, infekcja, ból karku, złe samopoczucie, reakcje nadwrażliwości, zapalenie piersi, zmniejszenie masy ciała); rozszerzenie naczyń, tachyarytmia nadkomorowa, nagłe obniżenie ciśnienia tętniczego krwi, niewydolność mięśnia sercowego, kardiomiopatia, kołatanie serca; brak apetytu, zaparcie, niestrawność, tkliwość wątroby, suchość błon śluzowych jamy ustnej, choroby odbytnicy (żylaki odbytu); leukopenia, wybroczyny krwawe; obrzęki obwodowe, obrzęki; bóle kostne, kurcze mięśni kończyn dolnych, zapalenie stawów; zawroty głowy, parestezje, nadmierna senność, zwiększone napięcie mięśni, neuropatia obwodowa, drżenie; lęk, depresja, bezsenność; astma, nasilenie kaszlu, duszność, krwawienie z nosa, choroby płuc, zapalenie gardła, katar, zapalenie zatok; zakażenie układu moczowego; świąd, pocenie się, choroby paznokci, suchość skóry, łysienie, trądzik, wysypka grudkowo-plamista; zaburzenia smaku[31][32].

Perspektywy

Trastuzumab może być również szansą dla pacjentów z innymi rodzajami nowotworów, w które występuje analogiczna nadekspresja receptora ludzkiego naskórkowego czynnika wzrostu. Przykładowo, HER2 jest wytwarzany w nadmiarze u 22% chorych na raka żołądka. Trastuzumab okazał się pierwszym lekiem biologicznym, który zdołał przedłużyć okres przeżycia u tych osób o 3 miesiące (RR równe 26%)[33]. Bierze się go więc pod uwagę w planowaniu chemoterapii dla osób HER2-dodatnich, będących w zaawansowanym stadium choroby[34]. Pewne sukcesy zostały też odniesione w walce z rakiem błony śluzowej macicy (uterine serous carcinoma, USC)[35].

W trakcie prób klinicznych znajduje się kolejne przeciwciało skierowane przeciwko receptorom HER2 i HER3. Pertuzumab ma działać przez zapobieganie dimeryzacji wspomnianych cząsteczek, co również przerywa szlak sygnalizacyjny[36].

Szablon:Hmed

Zobacz też

  1. ↑ R Nahta, Esteva1 FJ. HER-2-Targeted Therapy – Lessons Learned and Future Directions. „Clinical Cancer Research”. 9 (14), s. 5078 – 5048, 2003. PMID: 14613984. 
  2. ↑ Herceptin or Trastuzumab: Efficacy, Side Effects. Health and Life.
  3. ↑ S Ménard, Pupa SM, Campiglio M, Tagliabue E. Biologic and therapeutic role of HER2 in cancer. „Oncogene”. 22 (42), s. 6570 – 6578, 2003. DOI: 10.1038/sj.onc.1206779. PMID: 14528282. 
  4. ↑ a b T Kute, Lack CM, Willingham M, Bishwokama B, Williams H, Barrett K, Mitchell T, Vaughn JP. Development of herceptin resistance in breast cancer cells. „Cytometry”. 57A (2), s. 86 – 93, 2004. DOI: 10.1002/cyto.a.10095. PMID: 14750129. 
  5. ↑ www.nature.com/nature/journal/v421/n6924/full/nature01392.html
  6. ↑ CA Hudis. Trastuzumab--mechanism of action and use in clinical practice. „N Engl J Med.”. 357 (1), s. 39–51, 2007. DOI: 10.1056/NEJMra043186. PMID: 17611206. 
  7. ↑ J Albanell, Codony J, Rovira A, Mellado B, Gascon P.. Mechanism of action of anti-HER2 monoclonal antibodies: scientific update on trastuzumab and 2C4. „Advances in Experimental Medicine and Biology”. 532, s. 253 – 268, 2003. PMID: 12908564. 
  8. ↑ Inhibitory Fc receptors modulate in vivo cytoxicity against tumor targets. „Nat Med”. 6 (4), s. 443–6, 2000. DOI: 10.1038/74704. PMID: 10742152. 
  9. ↑ J Bange, Zwick E, Ullrich A.. Molecular targets for breast cancer therapy and prevention. „Nature Medicine”. 7 (5), s. 548 – 552, 2001. DOI: 10.1038/87872. PMID: 11329054. 
  10. ↑ DJ Slamon, Clark GM. Human breast cancer: correlation of relapse and survival with amplification of the HER-2/neu oncogene. „Science”. 235 ((4785)), s. 177-82, 1987. PMID: 3798106. 
  11. ↑ AR Tan, Swain SM. Ongoing adjuvant trials with trastuzumab in breast cancer. „Seminars in Oncology”. 30 (5 Suppl 16), s. 54 – 64, 2002. DOI: 10.1053/j.seminoncol.2003.08.008. PMID: 14613027. 
  12. ↑ Dako HercepTest
  13. ↑ Ventana Pathway
  14. ↑ AC Wolff, ME Hammond. American Society of Clinical Oncology/College of American Pathologists guideline recommendations for human epidermal growth factor receptor 2 testing in breast cancer. „J Clin Oncol”. (1) (25.), s. 118-45., 2007 Jan 1. 
  15. ↑ BG Papouchado, J Myles. Silver in situ hybridization (SISH) for determination of HER2 gene status in breast carcinoma: comparison with FISH and assessment of interobserver reproducibility. „Am J Surg Pathol”. (6) (34), s. 767-76, 2010 Jun. (ang.). 
  16. ↑ T García-Caballero, D Grabau. Determination of HER2 amplification in primary breast cancer using dual-colour chromogenic in situ hybridization is comparable to fluorescence in situ hybridization: a European multicentre study involving 168 specimens.. „Histopathology”. (4) (56), s. 472-80, 2010 Mar. 
  17. ↑ EH Romond, Perez EA, Bryant J, et al.. Trastuzumab plus adjuvant chemotherapy for operable HER2-positive breast cancer. „New England Journal of Medicine”. 353 (16), s. 1673 – 1684, 2005. DOI: 10.1056/NEJMoa052122. PMID: 16236738. 
  18. ↑ MJ Piccart-Gebhart MJ, Procter M, Leyland-Jones B, et al.. Trastuzumab after adjuvant chemotherapy in HER2-positive breast cancer. „New England Journal of Medicine”. 353 (16), s. 1659 – 1672, 2005. DOI: 10.1056/NEJMoa052306. PMID: 16236737. 
  19. ↑ http://www.bpac.org.nz/magazine/2007/april/herceptin.asp April 2007
  20. ↑ http://www.sws-pct.nhs.uk/PEC/2005/061205/Enc_08.pdf SWS-PCT
  21. ↑ [1]
  22. ↑ P Littlejohns. Trastuzumab for early breast cancer: evolution or revolution?. „Lancet Oncology”. 7 (1), s. 22 – 3, 2006. DOI: 10.1016/S1470-2045(05)70533-7. PMID: 16408378. 
  23. ↑ Herceptin Benefits and Risks. oraz Misleading press coverage of trastuzumab.
  24. ↑ Fleck L. The costs of caring: Who pays? Who profits? Who panders?. „Hastings Cent Rep”. 36 (3), s. 13–7, 2006. DOI: 10.1353/hcr.2006.0040. PMID: 16776017. 
  25. ↑ Listing of Herceptin on PBS. Australian Government, Dept of Health and Ageing, 2006-10-1.
  26. ↑ Breast cancer drug to remain unfunded. New Zealand Herald, 2006-10-16. [dostęp 2006-12-01].
  27. ↑ The trastuzumab judgement. BBC News, 2006-04-12. [dostęp 2006-12-01].
  28. ↑ Update on Herceptin appraisal. National Institute for Health and Clinical Excellence. [dostęp 2006-12-01].
  29. ↑ Ontario to pay for cancer drugs. Canadian Broadcasting Corporation, 2005-07-22. [dostęp 2006-12-01].
  30. ↑ Will Herceptin Media Blitz Help Or Harm Patients?. Scoop, 2006-02-14. [dostęp 2006-12-01].
  31. ↑ a b Praca zbiorowa: Indeks leków medycyny praktycznej. Kraków: Medycyna praktyczna, 2005. ISBN 83-7430-006-X.
  32. ↑ a b Pharmindex - internetowy spis leków. UMB Medica Polska. [dostęp 2010-08-19]. (pol.).
  33. ↑ J Meza-Junco, HJ Au. Trastuzumab for gastric cancer.. „Expert Opin Biol Ther.”. (12) (9), s. 1543-51., 2009 Dec. Informa Healthcare. 
  34. ↑ Vecchione L. Novel investigational drugs for gastric cancer. Expert Opin Investig Drugs. 2009 May 26. [Epub ahead of publication]. Review /article.
  35. ↑ Santin AD, Bellone S, Roman JJ, McKenney JK, Pecorelli S.. Trastuzumab treatment in patients with advanced or recurrent endometrial carcinoma overexpressing HER2/neu. „Int J Gynaecol Obstet”. 102 (2), s. 128–31, 2008. DOI: 10.1016/j.ijgo.2008.04.008. PMID: 18555254. 
  36. ↑ Pertuzumab

Bibliografia

  • Bazell, Robert. Her-2: the making of Herceptin, a revolutionary treatment for breast cancer. Random House, 1998. 214 pages. ISBN 0-679-45702-X.
  • The Guardian. The selling of a wonder drug. 29 March 2006
  • S Dent, Verma Sh, Latreille J, Rayson D, Clemons M, Mackey J, Verma S, Lemieux J, Provencher L, Chia S, Wang B, Pritchard K. The role of her2-targeted therapies in women with her2-overexpressing metastatic breast cancer. „Curr Oncol”. 16 (4), 2009. PMID: 19672422.  Free full-text article

Linki zewnętrzne

Źródło: „https://pl.wikipedia.org/w/index.php?title=Trastuzumab&oldid=22854602”