Mambalginy

Z Wikipedii, wolnej encyklopedii
Mambalgina-1
Widoczne skrócone pętle I (czerwona) i III (zielona) i wydłużona II (błękitna). Na żółto zaznaczone mostki siarczkowe.
Widoczne skrócone pętle I (czerwona) i III (zielona) i wydłużona II (błękitna). Na żółto zaznaczone mostki siarczkowe.
Identyfikacja
PDB

5DU1 (RCSB PDB PDBe PDBj)

Genetyka i fizjologia
Typ białka

toksyna

Mambalginy – peptydy występujące w jadzie mamby czarnej (Dendroaspis polylepis polylepis), opisane w 2012. Należą do rodziny białek toksyn trójpalczastych (3FTx) i mają charakterystyczną formę trzech pętli – palców (fingers).

Historia odkrycia[edytuj | edytuj kod]

Mambalginy zostały odkryte przez francuskich naukowców pracujących pod kierunkiem Erica Lingueglii[1] w Instytucie Farmakologii Molekularnej i Komórkowej (Institut de pharmacologie moléculaire et cellulaire) położonym w technopolii Sophia-Antipolis w południowej Francji[2][3]. W trakcie poszukiwań nowych środków przeciwbólowych zauważono, że 2 peptydy wyizolowane z jadu wykazują in vivo działanie przeciwbólowe, jednocześnie nie zwiększając ryzyka niewydolności oddechowej. Grupa myszy po podaniu mambalgin była w stanie wytrzymać zanurzenie ogona i łap w gorącej wodzie niemal dwukrotnie dłużej niż gryzonie z grupy kontrolnej. Po 5 dniach rosła tolerancja na lek, jednak wolniej niż w przypadku opioidów[2]. Proteiny z jadu mamby zmniejszyły również nadwrażliwość na ból związany z zapaleniem tkanek[3].

Po raz pierwszy doniesiono o nich w 2012 roku na łamach czasopisma Nature[4].

Struktura[edytuj | edytuj kod]

Mambalginy należą do kladu białek trójpalczastych (three-finger protein, 3FP) i rodziny białek toksyn trójpalczastych (three-finger toxin, 3FTx). Ich charakterystyczną cechą są 3 pętle (palce) o konformacji harmonijki beta, odchodzące od centralnego rdzenia stabilizowanego mostkami disiarczkowymi. Struktura ta różni się od większości białek 3FTx wydłużoną drugą i skróconymi pierwszą i trzecią pętlą[5]. Mambalginy wykazują stosunkowo niskie podobieństwo sekwencji (poniżej 50%) do innych białek 3FTx i są najbardziej zbliżone do podklasy 3FTx, znanej jako toksyny niekonwencjonalne lub słabe[4].

Znane mambalginy są zbudowane są z 57 reszt aminokwasowych. Pierwotnie opisano dwie izoformy, nazwane mambalgina-1 i mambalgina-2, różniące się jedną resztą aminokwasową na czwartej pozycji. Następnie w jadzie mamby pospolitej (Dendroaspis angusticeps) został zidentyfikowany kolejny peptyd, różniący się resztą aminokwasową na pozycji 23, nazwany mambalginą-3[6][7].

Porównanie sekwencji mambalgin

Działanie[edytuj | edytuj kod]

Działanie mambalgin nie jest znoszone przez nalokson, co dowodzi, że nie działają na receptory opioidowe[1]. Odkryto, że analgetyczne działanie mambalgin polega na oddziaływanie na kanałów jonowych wykrywających kwasy (acid-sensing ion channels, ASIC) i reagujących na zmiany pH[4]. Znajdują się one przede wszystkim w układzie nerwowym. ASIC1, ASIC2a, ASIC2b i ASIC4 występują zarówno w ośrodkowym, jak i obwodowym układzie nerwowym, natomiast ASIC1b i ASIC3 są zwykle zlokalizowane tylko w układzie obwodowym (w nocyceptorach)[8][9][10]. Układ domen podjednostek ASIC przypomina w pewnym stopniu wyprostowane przedramię i zaciśniętą dłoń trzymającą piłkę. Dlatego poszczególne części zostały nazwane: segmenty transbłonowe (trans-membran segments), kciuk (thumb), dłoń (palm), kłykieć (knuckle), palec (finger) i β-kulkę (β-ball)[6][10]. Kieszeń kwasową (acidic pocket, czujnik pH) tworzą kwaśne łańcuchy boczne kciuka, palca, pętli i kulki β[11].

Początkowo sądzono, że mambalgina-1 łączy się z kieszenią kwasową w położonej na zewnątrz komórki części kanału jonowego, a jej działanie jest oparte na blokadzie kanału poprzez mechanizm uwięzienia[5]. Późniejsze badania wykazały, że mambalgina-1 blokuje zawias pomiędzy helisami α4/α5 w domenie kciuka (thumb) ASIC1a, co uniemożliwia otwarcie kanału. Do tej interakcji są wymagane palce I i II. Prawdopodobnie lizyna na 8 pozycji w pierwszej pętli-palcu oddziałuje tyrozyną na pozycji 358 w domenie kciuka[12][13]. Mambalgina-1 działa również na ASIC2a[10].

Mambalgina-2 wiąże się wiąże się głównie z regionem ASIC1a obejmującym górną część kciuka (reszty Asp-349 i Phe-350), dłoni oraz β-kulki (reszty Arg-190, Asp-258 i Gln-259). Region ten pokrywa się z kieszenią kwasową kanału. Peptyd wywiera zarówno stymulujący, jak i hamujący wpływ na ASIC1a. Prawdopodobnie mambalgina-2 zatrzymuje kanał w zamkniętej konformacji[14].

Potencjalne zastosowania[edytuj | edytuj kod]

Mambalginy są tak samo skuteczne w tłumieniu bólu jak morfina, ale nie wywołują depresji oddechowej i nie są toksyczne. Mogłyby zatem znaleźć zastosowanie w medycynie jako bezpieczniejszy zamiennik opioidów[9][15]. Wykazują się szerokim spektrum oddziaływania: są skuteczne w uśmierzaniu bólu zapalnego, neuropatycznego i mechanicznego[16]. Badania opublikowane w 2020 i 2021 wskazują na skuteczność mambalginy-2 w zwalczaniu niektórych nowotworów[17][18].

Przypisy[edytuj | edytuj kod]

  1. ↑ a b Lev Osherovich, Black mamba takes away pain, „Science-Business eXchange” (5 (41)), 2012, DOI: 10.1038/scibx.2012.1073.
  2. ↑ a b Czarna mamba uśmierzy ból [online], Nauka w Polsce [dostęp 2022-03-11] (pol.).
  3. ↑ a b Alternatywa dla morfiny? [online], www.biomedical.pl [dostęp 2022-03-11] (pol.), W tym artykule uznano błędnie nazwę technopolii za imię i nazwisko badaczki.
  4. ↑ a b c Sylvie Diochot i inni, Black mamba venom peptides target acid-sensing ion channels to abolish pain, „Nature”, 490 (7421), 2012, s. 552–555, DOI: 10.1038/nature11494, ISSN 1476-4687 [dostęp 2022-03-11] (ang.).
  5. ↑ a b Gilles Mourier i inni, Mambalgin-1 Pain-relieving Peptide, Stepwise Solid-phase Synthesis, Crystal Structure, and Functional Domain for Acid-sensing Ion Channel 1a Inhibition, „Journal of Biological Chemistry”, 291 (6), 2016, s. 2616–2629, DOI: 10.1074/jbc.M115.702373, ISSN 0021-9258, PMID: 26680001, PMCID: PMC4742732 [dostęp 2022-03-11].
  6. ↑ a b Anne Baron i inni, Venom toxins in the exploration of molecular, physiological and pathophysiological functions of acid-sensing ion channels, „Toxicon” (75), Elsevier, 2013, s. 187–204, DOI: 10.1016/j.toxicon.2013.04.008, PMID: 23624383, hal-02268192.
  7. ↑ Line P. Lauridsen i inni, Toxicovenomics and antivenom profiling of the Eastern green mamba snake (Dendroaspis angusticeps), „Journal of Proteomics” (136), 2016, s. 248–261, DOI: 10.1016/j.jprot.2016.02.003.
  8. ↑ D.I. Osmakov, Y.A. Andreev, S.A. Kozlov, Acid-sensing ion channels and their modulators, „Biochemistry Moscow”, 2014, s. 1528–1545, DOI: 10.1134/S0006297914130069, PMID: 25749163.
  9. ↑ a b Toxicology – Prof. RNDr. Jiří Patočka, DrSc – Mambalginy, analgeticky účinné peptidy v jedu mamby černé [online], www.toxicology.cz [dostęp 2022-03-11].
  10. ↑ a b c Stephan Kellenberger, Laurent Schild, International Union of Basic and Clinical Pharmacology. XCI. Structure, Function, and Pharmacology of Acid-Sensing Ion Channels and the Epithelial Na+ Channel, „Pharmacological Reviews”, 67 (1), 2015, s. 1–35, DOI: 10.1124/pr.114.009225, ISSN 0031-6997, PMID: 25287517 [dostęp 2022-03-11] (ang.).
  11. ↑ Zob. fig. 3 i fig. 5 na https://pharmrev.aspetjournals.org/content/67/1/1/tab-figures-data.
  12. ↑ Miguel Salinas i inni, Mambalgin-1 pain-relieving peptide locks the hinge between α4 and α5 helices to inhibit rat acid-sensing ion channel 1a, „Neuropharmacology”, 185, 2021, s. 108453, DOI: 10.1016/j.neuropharm.2021.108453, ISSN 0028-3908 [dostęp 2022-03-11] (ang.).
  13. ↑ Demeng Sun i inni, Cryo-EM structure of the ASIC1a-mambalgin-1 complex reveals that the peptide toxin mambalgin-1 inhibits acid-sensing ion channels through an unusual allosteric effect, „Cell Discovery”, 4, 2018, s. 27, DOI: 10.1038/s41421-018-0026-1, ISSN 2056-5968, PMID: 29872539, PMCID: PMC5986765 [dostęp 2022-03-11].
  14. ↑ Miguel Salinas i inni, Binding Site and Inhibitory Mechanism of the Mambalgin-2 Pain-relieving Peptide on Acid-sensing Ion Channel 1a*, „Journal of Biological Chemistry”, 289 (19), 2014, s. 13363–13373, DOI: 10.1074/jbc.M114.561076, ISSN 0021-9258 [dostęp 2022-03-11] (ang.).
  15. ↑ Ben Cristofori-Armstrong, Elena Budusan, Lachlan D. Rash, Mambalgin-3 potentiates human acid-sensing ion channel 1b under mild to moderate acidosis: Implications as an analgesic lead, „Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America”, 118 (8), 2021, DOI: 10.1073/pnas.2021581118, ISSN 0027-8424, PMID: 33602819, PMCID: PMC7923528 [dostęp 2022-03-11].
  16. ↑ Maksymilian Aleksander Brzezicki, Przemyslaw Temistokles Zakowicz, Mambalgins, the Venom-origin Peptides as a Potentially Novel Group of Analgesics: Mini Review, „CNS & neurological disorders drug targets”, 17 (2), 2018, s. 87–97, DOI: 10.2174/1871527317666171221110419, ISSN 1996-3181, PMID: 29268691 [dostęp 2022-03-11].
  17. ↑ Maxim Bychkov i inni, Mambalgin-2 Induces Cell Cycle Arrest and Apoptosis in Glioma Cells via Interaction with ASIC1a, „Cancers”, 12 (7), 2020, s. 1837, DOI: 10.3390/cancers12071837, ISSN 2072-6694 [dostęp 2022-03-11] (ang.).
  18. ↑ M.L. Bychkov i inni, ASIC1a Inhibitor mambalgin-2 Suppresses the Growth of Leukemia Cells by Cell Cycle Arrest, „Acta Naturae”, 12 (2), 2020, s. 101–116, DOI: 10.32607/actanaturae.10949, ISSN 2075-8251, PMID: 32742733, PMCID: PMC7385094 [dostęp 2022-03-11].

Bibliografia[edytuj | edytuj kod]

Źródło: „https://pl.wikipedia.org/w/index.php?title=Mambalginy&oldid=71022628”