Fenyloketonuria

Fenyloketonuria
	; Fenyloalanina
	Klasyfikacje
ICD-10	E70.0; Klasyczna fenyloketonuria
DiseasesDB	9987
OMIM	261600
MedlinePlus	001166
MeSH	D010661

Fenyloketonuria, oligofrenia fenylopirogronowa (PKU, z ang. phenylketonuria) – wrodzona, uwarunkowana genetycznie enzymopatia prowadząca do gromadzenia się w organizmie nadmiaru aminokwasu fenyloalaniny (hiperfenyloalaninemia, typ I) i wynikających z niego toksycznych objawów chorobowych.
U podłoża choroby leży mutacja genu odpowiedzialnego za aktywność enzymu hydroksylazy fenyloalaninowej (PAH), który jest niezbędny w metabolizmie fenyloalaniny.

Epidemiologia

Średnia częstość występowania fenyloketonurii wynosi około 1 na 15 tys. urodzeń, ale pomiędzy różnymi populacjami występują różnice; przykładowo w Irlandii choroba występuje w 1 przypadku na 4500 urodzeń^[1], a wśród ludności Finlandii w mniej niż 1 przypadku na 100.000 urodzeń^[2].

W latach 2009–2015 w Polsce zarejestrowano łącznie 2706 pacjentów, w tym (1180 dzieci)^[3]

Etiopatogeneza

Fenyloketonuria jest spowodowana mutacją położonego na chromosomie 12 (12q22-q24.1) genu kodującego hydroksylazę fenyloalaninową (PAH, EC 1.14.16.1). Zmutowany enzym nieskutecznie przekształca fenyloalaninę w tyrozynę, w wyniku czego w organizmie gromadzi się fenyloalanina i produkty jej metabolizmu, przy względnym niedoborze tyrozyny. Przy braku odpowiedniego leczenia nieprawidłowe stężenia tych aminokwasów mogą prowadzić do uszkodzenia mózgu.

Choroba dziedziczy się w sposób autosomalny recesywny – oznacza to, że dziecko musi odziedziczyć wadliwy allel od obojga rodziców, żeby rozwinęła się choroba.

Objawy, diagnoza, zapobieganie

Objawami nieleczonej choroby są pogłębiające się zaburzenia neurologiczne z napadami padaczkowymi oraz znacznego stopnia niepełnosprawność intelektualna^[4] i upośledzenie rozwoju motorycznego^[5]. Poza tym mogą występować zaburzenia chodu i postawy, hipotonia mięśniowa, ruchy atetotyczne i zesztywnienie stawów. Do obrazu chorobowego dołącza charakterystyczny „mysi” zapach potu oraz częste występowanie wysypek.

Przy wczesnym rozpoznaniu choroby i odpowiednim leczeniu można zapobiec wystąpieniu objawów choroby. Powszechne stosowanie u noworodków w Polsce i wielu innych krajach, w trzecim dniu po urodzeniu, prostego badania przesiewowego krwi umożliwia wczesne rozpoznanie fenyloketonurii. Było to pierwszą zastosowaną na szeroką skalę akcją przeciwdziałania schorzeniu uwarunkowanemu genetycznie.

Do 1998 roku stosowano test Guthriego; współcześnie jest to badanie kolorymetryczne, umożliwiające bardziej precyzyjne oznaczenie stężenia fenyloalaniny we krwi. Inną metodą stosowaną niekiedy w diagnostyce fenyloketonurii jest badanie metabolitów fenyloalaniny w moczu z zastosowaniem FeCl₃. Zwiększone stężenie fenyloalaniny we krwi może nie pojawić się przed 3 dniem życia. Dodatkowo u wcześniaków stwierdza się występowanie wyników fałszywie dodatnich (ze względu na niedojrzałość układów enzymatycznych).

U chorego dziecka najpóźniej w ciągu 2 tygodni od urodzenia należy wprowadzić odpowiednią dietę eliminacyjną niskofenyloalaninową, w której stosuje się specjalne mieszanki zawierające białka o niskiej zawartości tego aminokwasu. Stężenie fenyloalaniny nie może przekraczać 3–7 mg/l^[6]. Przykładem preparatu białkowego o niskiej zawartości fenyloalaniny są hydrolizaty kazeiny (w kazeinie niska zawartość fenyloalaniny rekompensowana jest podwyższoną ilością tyrozyny). Niski poziom fenyloalaniny we krwi pozwala na wyeliminowanie jej szkodliwego wpływu na tkankę mózgową. Przy rygorystycznym zachowywaniu diety dziecko będzie rozwijać się prawidłowo, natomiast niewprowadzenie lub zbyt późne wprowadzenie leczenia prowadzi do nieodwracalnego uszkodzenia mózgu.

Opracowano podział kliniczny ciężkości fenyloketonurii w zależności od stężenia fenyloalaniny we krwi (co koreluje z aktywnością hydroksylazy fenyloalaninowej w bioptatach wątroby)^[7]:

klasyczna fenyloketonuria (aktywność PAH < 1%, stężenie fenyloalaniny we krwi na zwykłej diecie >1200 µmol/l)
łagodna fenyloketonuria (aktywność PAH 1–3%, stężenie fenyloalaniny we krwi na zwykłej diecie 600-1200 µmol/l)
łagodna hiperfenyloalaninemia (aktywność PAH 3–6%, stężenie fenyloalaniny we krwi na zwykłej diecie <600 µmol/l)

Fenyloketonuria matczyna

W przypadku obciążonej deficytem hydroksylazy fenyloalaniny kobiety ciężarnej, niestosującej podczas ciąży diety eliminacyjnej, może dojść do uszkodzenia płodu na skutek zwiększonego stężenia fenyloalaniny we krwi. Dziecko wykazuje opóźnienie rozwoju umysłowego i motorycznego, często występują też wady serca i małogłowie^[8].

Historia

Historia wiedzy o fenyloketonurii sięga początków lat 30. XX w., kiedy norweski chemik i lekarz Asbjørn Følling(inne języki) został poproszony o zbadanie dwojga rodzeństwa ze swojej dalekiej rodziny^[9] w wieku 4 i 7 lat^[10]. Oboje było opóźnione w rozwoju i miało specyficzny zapach^[9]. Ich mocz po dodaniu FeCl₃ przybrał barwę zieloną. W toku dalszych badań wyizolował z niego kwas fenylopirogronowy. Wkrótce potem Følling zidentyfikował kolejnych 8 analogicznych przypadków. Swoje obserwacje opisał w 1934 r., nazywając schorzenie imbecillitas phenylpyruvica^[9]. W 1935 r. brytyjski psychiatra i genetyk, Lionel Penrose(inne języki), nazwał opisane przez Föllinga zaburzenie fenyloketonurią^[11].

Choroby pokrewne fenyloketonurii

W około 2% przypadków przyczyną dziedzicznej hiperfenyloalaninemii jest niedobór tetrahydrobiopteryny, który jest spowodowany mutacją któregoś z szeregu enzymów^[7]^[12]:

reduktazy dihydrobiopterydyny
cyklohydrolazy GTP I(inne języki) (EC 3.5.4.16^[13])
syntazy 6-pirogronylotetrahydropteryny(inne języki) (EC 4.2.3.12^[14])
dehydratazy tetrahydropteryny(inne języki) (EC 4.2.1.96^[15])

Zobacz też

Przypisy

↑ A.G.A.G. DiLella A.G.A.G., S.C.S.C. Kwok S.C.S.C., F.D.F.D. Ledley F.D.F.D., J.J. Marvit J.J., S.L.S.L. Woo S.L.S.L., Molecular structure and polymorphic map of the human phenylalanine hydroxylase gene, „Biochemistry”, 25 (4), 1986, s. 743–749, DOI: 10.1021/bi00352a001, PMID: 3008810 [dostęp 2026-05-19] (ang.).
↑ P.P. Guldberg P.P., K.F.K.F. Henriksen K.F.K.F., I.I. Sipilä I.I., F.F. Güttler F.F., A. de laA. Chapelle A. de laA., Phenylketonuria in a low incidence population: molecular characterisation of mutations in Finland, „Journal of Medical Genetics”, 32 (12), 1995, s. 976–978, DOI: 10.1136/jmg.32.12.976, PMID: 8825928, PMCID: PMC1051781 [dostęp 2026-05-19] (ang.).
↑ AgnieszkaA. Szypowska AgnieszkaA. i inni, Treatment of classic phenylketonuria in Poland in the years 2009–2015 based on the database of the Polish National Health Fund, „Pediatric Endocrinology Diabetes and Metabolism”, 26 (3), 2020, s. 118–124, DOI: 10.5114/pedm.2020.97464 [dostęp 2026-05-19] (ang.).
↑ J.J. Pietz J.J. i inni, Large neutral amino acids block phenylalanine transport into brain tissue in patients with phenylketonuria, „The Journal of Clinical Investigation”, 103 (8), 1999, s. 1169–1178, DOI: 10.1172/JCI5017, PMID: 10207169, PMCID: PMC408272 [dostęp 2026-05-19] (ang.).
↑ Wrodzone błędy metabolizmu, [w:] Bruce R.B.R. Korf Bruce R.B.R., Genetyka człowieka. Rozwiązywanie problemów medycznych, Warszawa: Wydawnictwo Naukowe PWN, 2003, s. 8–14, ISBN 978-83-01-14075-5 .
↑ KrystynaK. Kubicka KrystynaK., WandaW. Kawalec WandaW. (red.), Pediatria, t. 1, Warszawa: Wydawnictwo Lekarskie PZWL, ISBN 978-83-200-3786-9 .
1 2 TadeuszT. Mazurczak TadeuszT., CezaryC. Żekanowski CezaryC., MariaM. Nowacka MariaM., JerzyJ. Bal JerzyJ., Zasady diagnostyki molekularnej dziedzicznej hiperfenyloalaninemii. Charakterystyka molekularna zmian w genach kodujących hydroksylazę fenyloalaninową oraz syntazę tetrahydrobiopterynową w populacji polskiej, Ekspertyza naukowa wykonana dla Ministerstwa Zdrowia, Warszawa: Instytut Matki i Dziecka, Zakład Genetyki Medycznej, 2000 [zarchiwizowane 2007-02-21] .
↑ B.B. Rouse B.B. i inni, Maternal Phenylketonuria Collaborative Study (MPKUCS) offspring: facial anomalies, malformations, and early neurological sequelae, „American Journal of Medical Genetics”, 69 (1), 1997, s. 89–95, DOI: 10.1002/(sici)1096-8628(19970303)69:1<89::aid-ajmg17>3.0.co;2-k, PMID: 9066890 [dostęp 2026-05-19] (ang.).
1 2 3 Willard R.W.R. Centerwall Willard R.W.R., Phenylketonuria . A General Review, „Journal of the American Dietetic Association”, 36 (3), 1960, s. 201–205, DOI: 10.1016/S0002-8223(21)18112-X [dostęp 2026-05-19] (ang.).
↑ AsbjörnA. Fölling AsbjörnA., Über Ausscheidung von Phenylbrenztraubensäure in den Harn als Stoffwechselanomalie in Verbindung mit Imbezillität, „Hoppe-Seyler's Zeitschrift für physiologische Chemie”, 227 (1-4), 1934, s. 169–181, DOI: 10.1515/bchm2.1934.227.1-4.169 [dostęp 2026-05-19] (niem.).
↑ L.S.L.S. Penrose L.S.L.S., Inheritance of phenylpyruvic amentia (phenylketonuria), „The Lancet”, 226 (5839), 1935, s. 192–194, DOI: 10.1016/S0140-6736(01)04897-8 [dostęp 2026-05-19] (ang.).
↑ RobertR. Surtees RobertR., NenadN. Blau NenadN., The neurochemistry of phenylketonuria, „European Journal of Pediatrics”, 159 (S2), 2000, S109–S113, DOI: 10.1007/PL00014370, PMID: 11043156 [dostęp 2026-05-19] (ang.).
↑ 3.5.4.16 GTP cyclohydrolase I [online], Expasy [dostęp 2026-05-19] (ang.).
↑ 4.2.3.12 6-pyruvoyltetrahydropterin synthase [online], Expasy [dostęp 2026-05-19] (ang.).
↑ 4.2.1.96 4a-hydroxytetrahydrobiopterin dehydratase [online], Expasy [dostęp 2026-05-19] (ang.).

Linki zewnętrzne

Fenyloketonuria w bazie Online Mendelian Inheritance in Man (ang.)
Artykuł z eMedicine (ang.)
Polskie Stowarzyszenie Pomocy Chorym na Fenyloketonurię i Choroby Rzadkie "Ars Vivendi" (pol.)

Przeczytaj ostrzeżenie dotyczące informacji medycznych i pokrewnych zamieszczonych w Wikipedii.

[1] A.G.A.G. DiLella A.G.A.G., S.C.S.C. Kwok S.C.S.C., F.D.F.D. Ledley F.D.F.D., J.J. Marvit J.J., S.L.S.L. Woo S.L.S.L., Molecular structure and polymorphic map of the human phenylalanine hydroxylase gene, „Biochemistry”, 25 (4), 1986, s. 743–749, DOI: 10.1021/bi00352a001, PMID: 3008810 [dostęp 2026-05-19] (ang.).

[2] P.P. Guldberg P.P., K.F.K.F. Henriksen K.F.K.F., I.I. Sipilä I.I., F.F. Güttler F.F., A. de laA. Chapelle A. de laA., Phenylketonuria in a low incidence population: molecular characterisation of mutations in Finland, „Journal of Medical Genetics”, 32 (12), 1995, s. 976–978, DOI: 10.1136/jmg.32.12.976, PMID: 8825928, PMCID: PMC1051781 [dostęp 2026-05-19] (ang.).

[3] AgnieszkaA. Szypowska AgnieszkaA. i inni, Treatment of classic phenylketonuria in Poland in the years 2009–2015 based on the database of the Polish National Health Fund, „Pediatric Endocrinology Diabetes and Metabolism”, 26 (3), 2020, s. 118–124, DOI: 10.5114/pedm.2020.97464 [dostęp 2026-05-19] (ang.).

[4] J.J. Pietz J.J. i inni, Large neutral amino acids block phenylalanine transport into brain tissue in patients with phenylketonuria, „The Journal of Clinical Investigation”, 103 (8), 1999, s. 1169–1178, DOI: 10.1172/JCI5017, PMID: 10207169, PMCID: PMC408272 [dostęp 2026-05-19] (ang.).

[5] Wrodzone błędy metabolizmu, [w:] Bruce R.B.R. Korf Bruce R.B.R., Genetyka człowieka. Rozwiązywanie problemów medycznych, Warszawa: Wydawnictwo Naukowe PWN, 2003, s. 8–14, ISBN 978-83-01-14075-5 .

[Kubicka-6] KrystynaK. Kubicka KrystynaK., WandaW. Kawalec WandaW. (red.), Pediatria, t. 1, Warszawa: Wydawnictwo Lekarskie PZWL, ISBN 978-83-200-3786-9 .

[IMiD-7] 1 2 TadeuszT. Mazurczak TadeuszT., CezaryC. Żekanowski CezaryC., MariaM. Nowacka MariaM., JerzyJ. Bal JerzyJ., Zasady diagnostyki molekularnej dziedzicznej hiperfenyloalaninemii. Charakterystyka molekularna zmian w genach kodujących hydroksylazę fenyloalaninową oraz syntazę tetrahydrobiopterynową w populacji polskiej, Ekspertyza naukowa wykonana dla Ministerstwa Zdrowia, Warszawa: Instytut Matki i Dziecka, Zakład Genetyki Medycznej, 2000 [zarchiwizowane 2007-02-21] .

[8] B.B. Rouse B.B. i inni, Maternal Phenylketonuria Collaborative Study (MPKUCS) offspring: facial anomalies, malformations, and early neurological sequelae, „American Journal of Medical Genetics”, 69 (1), 1997, s. 89–95, DOI: 10.1002/(sici)1096-8628(19970303)69:1<89::aid-ajmg17>3.0.co;2-k, PMID: 9066890 [dostęp 2026-05-19] (ang.).

[Centerwall-9] 1 2 3 Willard R.W.R. Centerwall Willard R.W.R., Phenylketonuria . A General Review, „Journal of the American Dietetic Association”, 36 (3), 1960, s. 201–205, DOI: 10.1016/S0002-8223(21)18112-X [dostęp 2026-05-19] (ang.).

[Folling-10] AsbjörnA. Fölling AsbjörnA., Über Ausscheidung von Phenylbrenztraubensäure in den Harn als Stoffwechselanomalie in Verbindung mit Imbezillität, „Hoppe-Seyler's Zeitschrift für physiologische Chemie”, 227 (1-4), 1934, s. 169–181, DOI: 10.1515/bchm2.1934.227.1-4.169 [dostęp 2026-05-19] (niem.).

[11] L.S.L.S. Penrose L.S.L.S., Inheritance of phenylpyruvic amentia (phenylketonuria), „The Lancet”, 226 (5839), 1935, s. 192–194, DOI: 10.1016/S0140-6736(01)04897-8 [dostęp 2026-05-19] (ang.).

[12] RobertR. Surtees RobertR., NenadN. Blau NenadN., The neurochemistry of phenylketonuria, „European Journal of Pediatrics”, 159 (S2), 2000, S109–S113, DOI: 10.1007/PL00014370, PMID: 11043156 [dostęp 2026-05-19] (ang.).

[13] 3.5.4.16 GTP cyclohydrolase I [online], Expasy [dostęp 2026-05-19] (ang.).

[14] 4.2.3.12 6-pyruvoyltetrahydropterin synthase [online], Expasy [dostęp 2026-05-19] (ang.).

[15] 4.2.1.96 4a-hydroxytetrahydrobiopterin dehydratase [online], Expasy [dostęp 2026-05-19] (ang.).

[1]

[2]

[3]

[4]

[5]

[6]

[7]

[8]

[9]

[10]

[11]

[12]

[13]

[14]

[15]