Limfocyty T

Z Wikipedii, wolnej encyklopedii
(Przekierowano z Limfocyt T)
Skocz do: nawigacja, szukaj
Zdjęcie limfocytu wykonane skaningowym mikroskopem elektronowym
Zdjęcie komórek krwi wykonane skaningowym mikroskopem elektronowym. Limfocyt T (po prawej), trombocyt (środek), erytrocyt (po lewej)

Limfocyty T (od łac. thymus, grasica), limfocyty grasicozależne – komórki układu odpornościowego należące do limfocytów odpowiedzialne za komórkową odpowiedź odpornościową. Komórki prekursorowe, nieposiadające cech limfocytów T, wytwarzane są w czerwonym szpiku kostnym, następnie dojrzewają głównie w grasicy, skąd migrują do krwi obwodowej oraz narządów limfatycznych. Stężenie limfocytów T we krwi obwodowej wynosi 0,77–2,68 x 109/l. Czas życia limfocytów T wynosi od kilku miesięcy do kilku lat.

Swoistymi markerami limfocytów T są receptory limfocytów T oraz CD3, natomiast dalszy podział na mniejsze populacje jest możliwy poprzez oznaczenie cząsteczek CD4, CD5, CD7, CD8, CD28, CD154 (ligand dla CD40).

Podział i podstawowe właściwości[edytuj]

Limfocyty dzieli się na:

  • Ze względu na funkcję:
    • Limfocyty Tc - są odpowiedzialne za niszczenie komórek zakażonych przez drobnoustroje oraz za niszczenie komórek nowotworowych. Większość tych limfocytów posiada na swojej powierzchni antygen CD8. Rozpoznają antygeny w kontekście cząsteczek głównego układu zgodności tkankowej (MHC) klasy I
    • Limfocyty Th - wspomagają odpowiedź humoralną i komórkową poprzez bezpośredni kontakt oraz wydzielanie cytokin. Ponadto ułatwiają aktywację limfocytów B i makrofagów. 90% tych limfocytów posiada marker CD4. Rozpoznają antygeny związane z białkami MHC klasy II.
      • Limfocyty Th0 - limfocyty będące na wczesnym etapie rozwoju. Wydzielają wiele różnych cytokin. Z definicji komórki te po pobudzeniu stanowią źródło bardziej ukierunkowanych limfocytów Th, szczególnie Th1 i Th2;
      • Limfocyty Th1 - wspomagają odpowiedź komórkową. Aktywują makrofagi i limfocyty Tc, stymulują wytwarzanie przeciwciał IgG1 i IgG3 aktywujących dopełniacz. Wydzielają cytokiny IL-2 oraz interferon γ;
      • Limfocyty Th2 - wspomagają odpowiedź humoralną. Stymulują rozwój reakcji alergicznych, pobudzają wytwarzanie przeciwciał IgA, IgE i IgG4. Wydzielają cytokiny IL-4, IL-5, IL-10, IL-13, które są czynnikami wzrostu i różnicowania limfocytów B;
      • Limfocyty Th9 - produkują IL-9 i IL-10, przy jednoczesnym braku czynnika transkrypcyjnego FoxP3. Wspierają odpowiedź zapalną[1];
      • Limfocyty Th17 - dzięki wydzielanej IL-17 są odpowiedzialne za szybki rozwój reakcji zapalnej i pojawienie się neutrofilów;
      • Limfocyty Th22 - wydzielają cytokiny TNF i IL-22, ale nie interferon γ[2];
    • Limfocyty Treg (regulatorowe) - są odpowiedzialne za hamowanie nadmiernej reakcji przeciwzapalnej i reakcji nadwrażliwości, zabezpieczają organizm przed autoagresją, zwiększają tolerancję na zewnętrzne antygeny, chronią płód przed odrzuceniem przez układ odpornościowy matki. Ogólnie limfocyty T regulatorowe charakteryzują się ekspresją czynnika transkrypcyjnego FoxP3 i dzielą się na:
      • Naturalne limfocyty Treg, wytwarzane w grasicy, wykazujące obecność czynnika transkrypcyjnego Helios[3];
      • Limfocyty regulatorowe indukowane - są wytwarzane w wyniku odpowiedzi odpornościowej. Poza komórkami o fenotypie CD3+CD4+FoxP3+ znane są również populacje wydzielane na podstawie profilu wydzielanych cytokin, np.:
  • Ze względu na budowę receptora limfocytu T
    • Limfocyty Tαβ - 90% limfocytów w organizmie człowieka
    • Limfocyty Tγδ - uczestniczą w odpowiedzi przeciwzakaźnej (przeciw wirusom, bakteriom i pierwotniakom) oraz w odpowiedzi przeciwnowotworowej, rozpoznają białka szoku cieplnego
  • Ze względu na ekspresję cząsteczek CD4 i CD8
    • Limfocyty T CD4+ - rozpoznają MHC klasy II - najczęściej są to limfocyty Th
    • Limfocyty T CD8+ - rozpoznają MHC klasy I - głównie limfocyty Tc
  • Pozostałe subpopulacje
    • Limfocyty NKT - subpopulacja limfocytów T mających cechy zarówno limfocytów T, jak i komórek NK
    • Komórki VETO - komórki mające zdolność do wprowadzania w stan anergii, a nawet zabijania rozpoznających je limfocytów T

Powstawanie[edytuj]

Grasica i jej położenie w klatce piersiowej

U płodu rozwijają się w pęcherzyku żółtkowym oraz w wątrobie. Limfocyty T u dorosłego człowieka najczęściej powstają w grasicy. Ogólnie wspólne komórki progenitorowe limfopoezy, które wytwarzane są w szpiku kostnym, migrują do grasicy, gdzie następuje dalsze ich różnicowanie, między innymi w kierunku limfocytów T.

Limfocyty Tγδ powstają w grasicy jako pierwsze, jednak na wcześniejszych stadiach rozwoju migrują do innych narządów, w szczególności błon śluzowych, i rozwijają się inaczej.

Dojrzewanie[edytuj]

Obraz histologiczny węzła chłonnego

W większości prekursory limfocytów T napływają do grasicy już w 7-8 tygodniu ciąży. W czasie dojrzewania tymocytów dochodzi do selekcji, w wyniku której ginie 95% dojrzewających komórek. Pula powstałych limfocytów jest ogromna, ponieważ konieczne jest wytworzenie jak największej liczby kombinacji struktury receptora TCR( ok 2,5 x 107 kombinacji receptora). Tylko dzięki temu dziewicze limfocyty będą mogły rozpoznawać antygeny, z którymi nigdy nie miały styczności, a mimo to przypadkowo udało się im wytworzyć odpowiednio reagujący receptor.

W procesie dojrzewania wyróżniamy fazy:

  • Faza wczesna - faza mająca na celu utworzenie wielu komórek z prawidłowymi ale różnymi receptorami TCR oraz posiadających CD4 i CD8 (podwójnie dodatnich)
  1. Proliferacja tymocytów
  2. Rearanżacja genów kodujących łańcuch β receptora TCR - proces mający na celu stworzenie jak największej liczby kombinacji segmentów genów V,D,J, co umożliwia utworzenie wielu milionów komórek z różnymi łańcuchami β w receptorze TCR
  3. Selekcja β - proces mający na celu sprawdzenie poprawności rearanżacji
  4. Wyłączenie alleliczne - w limfocytach, które pozytywnie przeszły selekcję β dochodzi do zablokowania rearanżacji genów kodujących łańcuch β receptora TCR
  5. Wytwarzanie CD4 i CD8
  6. Rearanżacja genów kodujących łańcuch α receptora TCR
  • Faza późna - faza prowadząca do wyłonienia limfocytów prawidłowo rozpoznających obce MHC.
  1. Tolerancja centralna
    1. Selekcja pozytywna - jej celem jest wyłonienie komórek które posiadają receptor TCR zdolny do rozpoznawania antygenów MHC klasy I swojego organizmu obecnych na korowych komórkach nabłonkowych grasicy. Selekcji pozytywnej poddawane są limfocyty podwójnie dodatnie (CD4+ CD8+) o prawidłowo już wykształconym receptorze TCR
    2. Selekcja negatywna inaczej delecja klonalna - prowadzi do usunięcia komórek, które rozpoznają własne antygeny MHC klasy I ze zwiększonym powinowactwem, co mogłoby skutkować uznaniem komórek własnego organizmu za obce. 80% tymocytów ginie w wyniku selekcji negatywnej.
  2. Restrykcja MHC - w przebiegu selekcji pozytywnej dochodzi jednocześnie do restrykcji MHC, w przebiegu której limfocyty które będą rozpoznawać MHC klasy I, zachowują ekspresję CD8, a te które MHC klasy II zachowają ekspresję CD4

Limfocyty Treg są komórkami które przeszły selekcję negatywną mimo zwiększenia powinowactwa do własnych antygenów.

Krążenie[edytuj]

Rozmieszczenie głównych węzłów i naczyń chłonnych.

Dziewicze limfocyty T opuszczając grasicę krwią przedostają się do węzłów chłonnych. Następnie limfocyty T posiadające na swojej powierzchni selektynę L oraz receptor CCR7 wnikają żyłkami z wysokim śródbłonkiem do strefy przykorowej węzła i oczekują na prezentację antygenów przez komórkę prezentującą antygen (APC). Kiedy limfocyty prawidłowo rozpoznają antygen dochodzi powstania na ich powierzchni cząsteczek CD69, które blokują receptor S1P1, co umożliwia chwilowe zatrzymanie limfocytów w węźle chłonnym. W kolejnym etapie dochodzi do ich proliferacji i różnicowania w kierunku komórek efektorowych bądź komórek pamięci.

Z powierzchni limfocytów T efektorowych znika receptor CCR7 ,co powoduje, że tracą one zdolność do zasiedlania tkanek limfatycznych i są zmuszone do migracji na obwód. Natomiast komórki pamięci, zachowują cząsteczkę CCR7, co umożliwia im przemieszczanie się w obrębie całego układu limfatycznego. Kiedy dojdzie do ponownego kontaktu z antygenem, komórki pamięci mogą szybko proliferować i różnicować się w kierunku limfocytów efektorowych. Pozwala to skutecznie skrócić czas odpowiedzi immunologicznej skierowanej przeciwko rozpoznanym już w przeszłości antygenom.

Migracja[edytuj]

Limfocyty T efektorowe naczyniami limfatycznymi, a następnie krwionośnymi docierają do powierzchni śródbłonka żyłek pozawłosowatych gdzie rozpoczyna się migracja limfocytów do tkanek docelowych. Przebiega ona w następujących etapach:

  1. Toczenie się - limfocyty rozpoznając selektynę L,P i E oraz białka adhezyjne ICAM-1, VCAM-1 stykają się ze ścianą śródbłonka
  2. Aktywacja - pod wpływem chemokin prozapalnych na powierzchni limfocytów dochodzi zmiany właściwości integryn, które przekształcają się w receptory.
  3. Ścisła adhezja - integryny leukocytów wiążą się z białkami adhezyjnymi ICAM oraz VCAM-1
  4. Diapedeza - poprzez interakcje cząsteczek PECAM-1 dochodzi wytwarzania enzymów i białek adhezyjnych, które umożliwiają poruszanie się limfocytów w przestrzeniach międzykomórkowych
 Zobacz więcej w artykule Zapalenie, w sekcji Migracja leukocytów do miejsca zapalenia.

Aktywacja[edytuj]

Aby dziewicze limfocyty T mogły spełniać swoją funkcję, muszą zostać aktywowane. Aktywacja jest procesem złożonym i przebiegającym przez wiele etapów powstawania i dojrzewania limfocytów:

  1. Wytworzenie synapsy immunologicznej
  2. Przekazanie dwóch sygnałów aktywacji
  3. Dojrzewanie synapsy immunologicznej
  4. Przekazywanie sygnału do wnętrza komórki
  5. Transkrypcja genów i produkcja białek
  6. Wydzielanie cytokin i proliferacja

Większość limofcytów T w organizmie człowieka znajduje się w fazie G0 cyklu komórkowego. Aktywując się przechodzą do fazy G1 cyklu i zaczynają się intensywnie dzielić. Morfologicznie wiąże się to ze zwiększeniem objętości komórki i jądra, zmianami w obrębie chromatyny oraz jąderek. Proces ten określamy mianem transformacji blastycznej.

Wytworzenie synapsy immunogicznej[edytuj]

Dziewicze limfocyty T znajdujące się w obwodowych narządach limfatycznych mają styczność z komórkami prezentującymi antygen. Aby jednak mogło dojść do kontaktu pomiędzy obojgiem komórek, musi zostać wytworzona synapsa immunologiczna, która jest powierzchnią pomiędzy limfocytem T a komórką APC wzbogaconą przez białka adhezyjne. Właściwy sygnał aktywacji przekazywany jest przez receptor TCR rozpoznający swoisty antygen oraz przez cząsteczki kostymulujące.

Przekazanie dwóch sygnałów aktywacji[edytuj]

Aby mogło dojść do pełnej aktywacji limfocytu T muszą zostać przekazane dwa sygnały wewnątrz synapsy immunologicznej. Jeżeli dojdzie do przekazania tylko jednego sygnału, komórka wchodzi w stan anergii. Jeżeli nie dojdzie przekazania żadnego z sygnałów limfocyt T nie ulegnie aktywacji.

  • Jednym z sygnałów jest rozpoznanie przez receptor TCR na limfocycie T swoistego antygenu na komórce APC w kontekście MHC.
  • Kolejnym sygnałem jest interakcja cząsteczek kostymulujących na obu komórkach.
    • Na powierzchni limfocytów T są to cząsteczki kostymulujące będące receptorami (CD28, ICOS1, CD2).
    • Na powierzchni komórek APC wyróżniamy cząsteczki będące ligandami (CD80, CD86, ICOS-L, LFA-3 oraz CD48).

Istnieją jednak wyjątki od reguły dwóch sygnałów. Limfocyty pozostające w stanie aktywacji oraz komórki pamięci wymagają jedynie jednego sygnału do pełnej aktywacji.

Dojrzewanie synapsy immunologicznej[edytuj]

Aby sygnał przekazywany do wnętrza komórki przez synapsę immunologiczną nie okazał się zbyt słaby, dochodzi do powstania mikroskupisk aktywujących. Dochodzi tym samym do przegrupowań białkowo-lipidowych i tworzenia konglomeratów receptorów i cząsteczek kostymulujących, co znacznie przyspiesza proces aktywacji limfocytów T. Wyróżnia się następujące elementy dojrzałej synapsy:

  • centrum synapsy - cSMAC (ang. supramolecular activaction clusters) - tworzą ją:
  • część peryferyjna synapsy - pSMAC - tworzy ją pierścień cząsteczek adhezyjnych (LFA1, VLA-4, białka ADAP, tialina oraz receptor dla transferryny)
  • część dystalna synapsy - dSMAC - tworzą ją cząsteczki CD43 oraz fosfatazy

Przekazywanie sygnału do wnętrza komórki[edytuj]

Ze względu na brak miejsc katalitycznych w receptorze limfocytów T pierwszym etapem przekazania sygnału do wnętrza komórki jest fosforylacja przez kinazy tyrozynowe reszt tyrozynowych sekwencji ITAM (ang. immunoreceptor tyrosine-based activation motif), które znajdują się w obrębie CD3 receptora TCR. W tym etapie biorą udział kinazy ZAP-70, Syk, Lck, Fyn, Itk oraz Csk, z których warto wyróżnić kinazę ZAP-70, która jest konieczna do prawidłowego dojrzewania i aktywacji tymocytów[4].

Następnie sygnał może zostać przekazany dalej szlakiem IP3, bądź kaskadą kinaz białkowych MAPK[5][6].

Transkrypcja genów i produkcja białek[edytuj]

W aktywowanym limfocycie już po 15 minutach dochodzi do ekspresji genów odpowiedzialnych za indukowanie wydzielania białek odpowiedzialnych za dalszą odpowiedź immunologiczną.

W ciągu pierwszych 24 godzin dochodzi do ekspresji genów dla wielu białek (min. Fos, NFAT, NF-кB, INF-γ, TGF-β, IL-3, LTα, IL-2R, aktyna, IL-4, IL-5, IL-6, transferryna, GM-CSF, receptor dla transferryny, receptor dla glikokortykosteroidów).

Cytotoksycznosć limfocytów T[edytuj]

Do efektu cytytoksycznego są zdolne limfocyty Tc, limfocyty CD8+, komórki NK, limfocyty NKT oraz limfocyty Tγδ. Mechanizm cytotoksyczności limfocytów polega na na wydzielaniu ziaren cytolitycznych oraz poprzez aktywację cząsteczek z nadrodziny TNF.

 Zobacz więcej w artykule Limfocyty Tc, w sekcji Czynniki cytotoksyczności.

Prezentacja antygenów limfocytom T[edytuj]

Schemat komórek prezentujących antygen

Do właściwej reakcji odpornościowej konieczna jest prezentacja antygenów limfocytom T. W przeciwieństwie do limfocytów B, antygen musi być związany z cząsteczkami MHC na błonie komórek prezentujących antygen (APC). Aby do tego doszło, komórki APC mogą zostać zakażone, lub fagocytować antygeny, na przykład z komórek zabitych przez wirusy. Limfocyty T nie wiążą całego antygenu, lecz jedynie jego fragment zwany epitopem, który bezpośrednio łączy się z receptorem TCR. Antygen zakotwiczony jest w cząsteczce MHC komórek APC, a miejsce wiązania z cząsteczką określa się mianem agretopu.

Limfocytom Tc CD8+ prezentowane są antygeny w kontekście MHC klasy I. Te cząsteczki znajdują się na większości komórek organizmu, jednak limfocyty rozpoznają jedynie obce antygeny głównie pochodzące od patogenów wewnątrzkomórkowych (wirusów, bakterii i pasożytów). Natomiast limfocyty Th CD4+ rozpoznają antygeny MHC klasy II, które prezentowane są przez APC po zetknięciu się każdym rozpoznanym drobnoustrojem. Wirusowe antygeny mogą być prezentowane przez komórkę APC zarówno kontekście MHC klasy I, jak i MHC klasy II. To zjawisko nazywamy prezentacją krzyżową.

Zanim limfocyty T będą zdolne do rozpoznania antygenów, przechodzą selekcję pozytywną, aby skutecznie rozpoznawać antygeny, oraz selekcję negatywną, aby nie kierowały odpowiedzi immunologicznej przeciwko własnemu organizmowi.

Przypisy

  1. V Dardalhon. IL-4 inhibits TGF-beta-induced Foxp3+ T cells and, together with TGF-beta, generates IL-9+ IL-10+ Foxp3(-) effector T cells.. „Nat Immunol”. 9 (12), s. 1347-55, 2008. DOI: 10.1038/ni.1677. PMID: 18997793. 
  2. S Eyerich. Th22 cells represent a distinct human T cell subset involved in epidermal immunity and remodeling.. „J Clin Invest”. 119 (12). s. 3573-85. DOI: 10.1172/JCI40202. PMID: 19920355. 
  3. AM Thornton. Expression of Helios, an Ikaros transcription factor family member, differentiates thymic-derived from peripherally induced Foxp3+ T regulatory cells.. „Journal of Immunology”. 184 (7), s. 3433-41, 2013. DOI: 10.4049/jimmunol.0904028. PMID: 20181882. 
  4. Joanna Kopeć-Szlęzak. Znaczenie CD38 i ZAP-70 jako czynników rokowniczych w przewlekłej białaczce limfocytowej B (PBL-B). „Borgis - Postępy Nauk Medycznych”. 7-8, s. 309-314, 2007. 
  5. Małgorzata Krzyżowska. Rola kinaz MAP w odpowiedzi immunologicznej. „Postępy biologii komórki”. 2 t.36, s. 295-308, 2009. [dostęp 2012-02-01]. 
  6. Kalina Świst. Wpływ czynników transkrypcyjnych na różnicowanie limfocytów T CD4+. „Postępy Higieny i Dedycyny doświadczalnej”. 65, s. 414-426, 2011. [dostęp 2012-02-01]. 

Bibliografia[edytuj]