Czynnik indukowany hipoksją 2

Dodaj linki
Z Wikipedii, wolnej encyklopedii
(Przekierowano z HIF-2)

Czynnik indukowany hipoksją 2 (HIF-2, z ang. hipoxia inducible factor 2) – jeden z kilku czynników transkrypcyjnych indukowanych hipoksją (niedotlenieniem). HIF-2 składa się z dwóch różnych podjednostek białkowych (HIF-2α i HIF-2β) tworzących funkcjonalny heterodimer. Ten kompleks białkowy charakteryzuje się dużą konserwatywnością (zachowaniem struktury i funkcji) wśród różnych organizmów aerobowych. Wraz z czynnikiem HIF-1 odgrywa ważną rolę w utrzymaniu homeostazy tlenowej w komórkach. Obie podjednostki białkowe cechuje strukturalne podobieństwo[1].

Odmiany HIF-2[edytuj | edytuj kod]

HIF-2α
HIF-2α znany jest również jako śródbłonkowe białko 1 zawierające domenę PAS (EPAS1, z ang. endothelial PAS domain-containing protein 1)[2]. Białko to u człowieka kodowane jest przez gen EPAS1 zlokalizowany między 16 a 21 prążkiem krótkiego ramienia chromosomu 2[3]. Zbudowane jest ono z 870 reszt aminokwasowych o łącznej masie 96,459 kDa[4]. Charakterystyczną cechą jest występowanie N-końcowej domeny helisa-pętla-helisa wiążącej określone, docelowe sekwencje DNA będące pod kontrolą tego czynnika transkrypcyjnego. Ta domena odróżnia HIF-2 od HIF-1, w którym analogiczny motyw rozpoznaje odmienne sekwencje DNA, w efekcie geny podlegające regulacji przez te czynniki mogą być różne[5]. Środkowy region tego białka zawiera domenę PAS (od nazwy białek w których występuje: Per, ARNT, Sim) odpowiedzialną za heterodimeryzację HIF-2α z HIF-2β. C-końcowa domena TAD (ang. transactivation domain) białka HIF-2α jest homologiczna z HIF-2β i odpowiada za wiązanie tych samych sekwencji DNA[6].
HIF-2β
Podjednostka HIF-2β to inaczej białko translokacyjne wiążące jądrowy receptor dla węglowodorów aromatycznych typu 2 (ARNT2, z ang. aryl hydrocarbon receptor nuclear translocator 2). Jest to białko kodowane u człowieka przez gen ARNT2 zlokalizowany na 24 prążku długiego ramienia chromosomu 15[7]. Zbudowane jest z 717 reszt aminokwasowych o łącznej masie 78,691 kDa[8]. Białko to zawiera podobne motywy białkowe jak EPAS1 (patrz wyżej)[6]. Specyficznie rozpoznaje ono sekwencje DNA odpowiadające na obecność ksenobiotyków (ang, XRE, Xenobiotic Response Element)[9].

Rola HIF-2[edytuj | edytuj kod]

Najważniejszą rolą HIF-2 jest utrzymanie homeostazy tlenowej w komórkach aerobów. Działanie HIF-2 może być odmienne od HIF-1. Doświadczenie przeprowadzone na myszach z brakiem genów kodujących HIF-2α lub HIF-2β pokazało, iż usunięcie tych genów jest letalne. Patomorfologiczny obraz tych zaburzeń był odmienny. Myszy z brakiem HIF-2α wykazywały ciężkie defekty naczyń krwionośnych oraz śmiertelność w okresie prenatalnym, natomiast myszy o genotypie HIF-2β-/- cechowała bradykardia, nieprawidłowy rozwój płuc i naczyń krwionośnych, niektóre osobniki z tą delecją były jednak zdolne przetrwać do czasu porodu. Jest to wynikiem wspomnianych już rozbieżności w oddziaływaniu HIF-2α i HIF-2β z różnymi obszarami genomu. Przykładowo HIF-2 w stanach hipoksji zwiększa poziom ekspresji IL-8, podczas gdy HIF-1 w tych warunkach go obniża[10].

HIF-2 reguluje ekspresję genów istotnych dla m.in. wzrostu guzów, postępu cyklu komórkowego (cyklina D1), utrzymywania plejotropowego charakteru komórek macierzystych (geny cMyc, OCT-3/4)[10][11][12]. Wpływa on również na regulację rozwoju serca w okresie embrionalnym. Jego ekspresję wykazano również w śródbłonku tworzącym naczynia pępowiny. Spełnia istotną rolę w utrzymaniu homeostazy katecholamin (adrenaliny i noradrenaliny) podczas rozwoju serca u płodu[13]. Ważną rolą HIF-2 jest regulacja angiogenezy. Ten ostatni proces jest skomplikowany i angażuje udział innych białek podlegających regulacji HIF-2, takich jak: VEGF, IL-8, PIGF[14][15].

Mechanizmy działania[edytuj | edytuj kod]

Mechanizm 1 – poprzez PHD[edytuj | edytuj kod]

Podjednostka HIF-α jest w normalnych warunkach bardzo niestabilna (jej czas życia jest krótszy niż 5 minut), prowadzi to do szybkiej degradacji tego białka[16]. Podjednostka beta jest natomiast względnie stabilna i, w normalnych warunkach, utrzymywany jest jej stały poziom. Regulacja HIF polega na stabilizacji podjednostki alfa. W obrębie N-końcowej domeny HIF-2α znajdują się reszty proliny (Pro405 oraz Pro531), które podlegają hydroksylacji przez hydroksylazy prolinowe (ang. PHDs, prolyl hydroxylases). HIF-2α po hydroksylacji reszt prolinowych jest rekrutowany przez grupę białek (np. pVHL, elongin B, Cul2, RBX-1 etc.) do degradacji w proteasomach. Pełna aktywność hydroksylazy prolinowej wymaga obecności tlenu, 2-oksoglutaranu (substrat w cyklu Krebsa), oraz takich kofaktorów jak żelazo i askorbinian.

W warunkach hipoksji dochodzi do znacznego zubożenia w tlen w komórce. Prowadzi to do zniesienia aktywności PHD (enzym ten do swojej pełnej aktywności wymaga obecności tlenu oraz α-ketoglutaranu), a w efekcie do braku hydroksylacji prolin podjednostki alfa. Zatem w warunkach bardzo niskiej zawartości tlenu w komórce, białko HIF-2α staje się dużo stabilniejsze, co umożliwia asocjację z HIF-2β. Po utworzeniu heterodimeru dochodzi do jego translokacji do jądra (sygnały do translokacji do jądra obecne są w strukturze N- i C-końca podjednostki alfa). Kompleks HIF-2 oddziałuje następnie z sekwencjami HRE (hypoxia responsive elements) obecnymi w promotorach lub enhancerach genów regulując ich ekspresję[15][17].

Mechanizm 2 – poprzez FIH-1[edytuj | edytuj kod]

Inny mechanizm regulacji HIF-2 opiera się na hydroksylacji C-końcowej reszty asparaginy (N-851 dla HIF-2α) poprzez odpowiednia hydroksylazę FIH-1 (factor inhibiting HIF). FIH-1 podobnie jak PHD jest wrażliwa na niedobór tlenu (FIH-1 podobnie do PHD należy do hydroksylaz zależnych od α-ketoglutaranu). Hydroksylacja tej reszty asparaginy uniemożliwia oddziaływanie domeny C-TAD (ale nie N-TAD) z koaktywatorem – białkiem p300/CBP. W efekcie uniemożliwia to oddziaływanie C-TAD z DNA i regulacje genów przez nią kontrolowanych. Warto wspomnieć, iż HIF-2α jest znacznie mniej wrażliwy na hydroksylację asparaginy, niż HIF-1α[15][18][19].

Zobacz też[edytuj | edytuj kod]

Przypisy[edytuj | edytuj kod]

  1. ↑ Thomas G. Smith, Peter A. Robbins, Peter J. Ratcliffe, The human side of hypoxia-inducible factor, „British Journal of Haematology”, 141 (3), 2008, s. 325–334, DOI: 10.1111/j.1365-2141.2008.07029.x, PMID: 18410568, PMCID: PMC2408651.
  2. ↑ H. Tian, S.L. McKnight, D.W. Russell, Endothelial PAS domain protein 1 (EPAS1), a transcription factor selectively expressed in endothelial cells, „Genes & Development”, 11 (1), 1997, s. 72–82, DOI: 10.1101/gad.11.1.72, PMID: 9000051.
  3. ↑ EPAS1 endothelial PAS domain protein 1 [Homo sapiens (human)] - Gene - NCBI [online], www.ncbi.nlm.nih.gov [dostęp 2019-09-10].
  4. ↑ EPAS1 - Endothelial PAS domain-containing protein 1 - Homo sapiens (Human) - EPAS1 gene & protein [online], www.uniprot.org [dostęp 2019-09-10].
  5. ↑ Cheng-Jun Hu i inni, The N-terminal transactivation domain confers target gene specificity of hypoxia-inducible factors HIF-1α and HIF-2α, „Molecular Biology of the Cell”, 18 (11), 2007, s. 4528–4542, DOI: 10.1091/mbc.e06-05-0419, PMID: 17804822, PMCID: PMC2043574.
  6. ↑ a b YJinsong Yang i inni, Functions of the Per/ARNT/Sim domains of the hypoxia-inducible factor, „Journal of Biological Chemistry”, 280 (43), 2005, s. 36047–36054, DOI: 10.1074/jbc.M501755200, PMID: 16129688.
  7. ↑ ARNT2 aryl hydrocarbon receptor nuclear translocator 2 [Homo sapiens (human)] - Gene - NCBI [online], www.ncbi.nlm.nih.gov [dostęp 2019-09-10].
  8. ↑ ARNT2 - Aryl hydrocarbon receptor nuclear translocator 2 - Homo sapiens (Human) - ARNT2 gene & protein [online], www.uniprot.org [dostęp 2019-09-10].
  9. ↑ Paul C. Boutros i inni, Dioxin-responsive AHRE-II gene battery: identification by phylogenetic footprinting, „Biochemical and Biophysical Research Communications”, 321 (3), 2004, s. 707–715, DOI: 10.1016/j.bbrc.2004.06.177, PMID: 15358164.
  10. ↑ a b Urszula Florczyk i inni, Opposite effects of HIF-1α and HIF-2α on the regulation of IL-8 expression in endothelial cells, „Free Radical Biology & Medicine”, 51 (10), 2011, s. 1882–1892, DOI: 10.1016/j.freeradbiomed.2011.08.023, PMID: 21925595, PMCID: PMC3202637.
  11. ↑ John D. Gordan i inni, HIF-2α promotes hypoxic cell proliferation by enhancing c-myc transcriptional activity, „Cancer Cell”, 11 (4), 2007, s. 335–347, DOI: 10.1016/j.ccr.2007.02.006, PMID: 17418410, PMCID: PMC3145406.
  12. ↑ Kelly L. Covello i inni, HIF-2α regulates Oct-4: effects of hypoxia on stem cell function, embryonic development, and tumor growth, „Genes & Development”, 20 (5), 2006, s. 557–570, DOI: 10.1101/gad.1399906, PMID: 16510872, PMCID: PMC1410808.
  13. ↑ H. Tian i inni, The hypoxia-responsive transcription factor EPAS1 is essential for catecholamine homeostasis and protection against heart failure during embryonic development, „Genes & Development”, 12 (21), 1998, s. 3320–3324, DOI: 10.1101/gad.12.21.3320, PMID: 9808618, PMCID: PMC317225.
  14. ↑ Agnieszka Loboda i inni, Angiogenic transcriptome of human microvascular endothelial cells: Effect of hypoxia, modulation by atorvastatin, „Vascular Pharmacology”, 44 (4), 2006, s. 206–214, DOI: 10.1016/j.vph.2005.11.007, PMID: 16481221, PMCID: PMC1626524.
  15. ↑ a b c Agnieszka Loboda, Alicja Jozkowicz, Jozef Dulak, HIF-1 versus HIF-2--is one more important than the other?, „Vascular Pharmacology”, 56 (5-6), 2012, s. 245–251, DOI: 10.1016/j.vph.2012.02.006, PMID: 22366374.
  16. ↑ L.E. Huang i inni, Activation of hypoxia-inducible transcription factor depends primarily upon redox-sensitive stabilization of its α subunit, „Journal of Biological Chemistry”, 271 (50), 1996, s. 32253–32259, DOI: 10.1074/jbc.271.50.32253, PMID: 8943284.
  17. ↑ Anna Zagórska, Józef Dulak, HIF-1: the knowns and unknowns of hypoxia sensing, „Acta Biochimica Polonica”, 51 (3), 2004, s. 563–585, DOI: 10.18388/abp.2004_3545, PMID: 15448722.
  18. ↑ David Lando i inni, FIH-1 is an asparaginyl hydroxylase enzyme that regulates the transcriptional activity of hypoxia-inducible factor, „Genes & Development”, 16 (12), 2002, s. 1466–1471, DOI: 10.1101/gad.991402, PMID: 12080085, PMCID: PMC186346.
  19. ↑ Cameron P. Bracken i inni, Cell-specific regulation of hypoxia-inducible factor (HIF)-1α and HIF-2α stabilization and transactivation in a graded oxygen environment, „Journal of Biological Chemistry”, 281 (32), 2006, s. 22575–22585, DOI: 10.1074/jbc.M600288200, PMID: 16760477.
Źródło: „https://pl.wikipedia.org/w/index.php?title=Czynnik_indukowany_hipoksją_2&oldid=72667868”