Kwas α-ketoglutarowy

Z Wikipedii, wolnej encyklopedii
Przejdź do nawigacji Przejdź do wyszukiwania
Kwas α-ketoglutarowy
Niepodpisana grafika związku chemicznego; prawdopodobnie struktura chemiczna bądź trójwymiarowy model cząsteczki
Ogólne informacje
Wzór sumaryczny C5H6O5
Inne wzory HOOC−(CO)−(CH2)2−COOH
Masa molowa 146,10 g/mol
Identyfikacja
Numer CAS 328-50-7
PubChem 51[1]
DrugBank DB03806[2]
Jeżeli nie podano inaczej, dane dotyczą
stanu standardowego (25 °C, 1000 hPa)

Kwas α-ketoglutarowyorganiczny związek chemiczny z grupy dikarboksylowych ketokwasów, ketonowa pochodna kwasu glutarowego. W swojej strukturze zawiera zarówno grupę karboksylową jak i ketonową. Obecność powyższych grup wpływa na właściwości cząsteczki. Grupa karboksylowa nadaje jej charakter kwasowy, natomiast grupa ketonowa wpływa na reaktywność związku. AKG charakteryzuje się dobrą rozpuszczalnością w wodzie i jest nietoksyczny.

Występowanie[edytuj | edytuj kod]

AKG występuje naturalnie w organizmie człowieka. Jest związkiem pośrednim w cyklu Krebsa, w którym podlega dekarboksylacji oksydatywnej katalizowanej przez kompleks dehydrogenazy kwasu alfa-ketoglutarowego - kluczowy punkt kontrolny cyklu. W wyniku reakcji powstaje sukcynylo-CoA, który podlega dalszym przemianom. AKG powstaje w obecności izocytrynianu w wyniku utlenienia i dekarboksylacji katalizowanych przez dehydrogenazę izocytrynianu. AKG jest w pełni metabolizowany w cyklu Krebsa. Obecny w organizmie człowieka AKG jest metabolizowany w enterocytach błony śluzowej jelita. W organizmie AKG krótki czas występuje w postaci wolnej, co jest prawdopodobnie związane z szybkim metabolizmem w enterocytach oraz wątrobie. W enterocytach AKG przekształcany jest w prolinę, leucynę i inne aminokwasy. Z uwagi na fakt, iż codzienna dieta nie zawiera AKG, a jedynie jego prekursory, jedynym źródłem tego związku dla ustroju jest jego synteza przez mikroflorę jelitową lub suplementacja wraz z dietą[5][6][7][8][9][10].

Funkcja fizjologiczna w organizmie[edytuj | edytuj kod]

Metabolizm białek[edytuj | edytuj kod]

AKG jest kluczową cząsteczką w metabolizmie białek. Bierze udział w transaminacji aminokwasów jako główny akceptor grup aminowych. W wyniku tych transformacji powstają glutaminian i ketokwas. Glutaminian następnie podlega oksydatywnej deaminacji, która prowadzi do całkowitego usunięcia z organizmu grup aminowych w postaci amoniaku. Natomiast powstający w wyniku transaminacji ketokwas może być wykorzystany do produkcji energii lub stanowić substrat w syntezie kwasów tłuszczowych lub glukozy. Utlenienie glutaminianu przez dehydrogenazę glutaminianową jest główną reakcją umożliwiającą usunięcie azotu z ustrojowej puli aminokwasów w formie toksycznego amoniaku (ściślej: jonów NH+
4
), który następnie zostaje przekształcony do mniej toksycznego mocznika w cyklu mocznikowym w wątrobie. W reakcji utleniania glutaminianu akceptorem protonu i dwóch elektronów jest NAD+ lub NADP+. Wynikiem tej transformacji oprócz amoniaku jest alfa-ketoglutaran. Wysoki poziom amoniaku we krwi aktywuje reakcję katalizowaną przez syntazę glutaminową, w wyniku której grupa aminowa zostaje przyłączona do kwasu glutaminowego i powstaje glutamina. Wówczas spada stężenie kwasu glutaminowego w organizmie, który jest ważnym neuroprzekaźnikiem oraz prekursorem syntezy GABA[5][8][11][9].

Źródło glutaminianu i glutaminy[edytuj | edytuj kod]

W metabolizmie komórkowym AKG stanowi ważne źródło glutaminianu oraz glutaminy, które stymulują syntezę białek, hamują rozkład białek (aktyny i miozyny) w mięśniach szkieletowych oraz są istotnym źródłem energii dla enterocytów. W stanach niedoboru glukozy w organizmie, glutamina dostarcza energii dla wszystkich komórek stanowiąc więcej niż 60% całkowitej puli aminokwasów, tak więc AKG jako prekursor dla glutaminy jest znaczącym metabolitem energetycznym nie tylko dla enterocytów, ale także dla innych komórek organizmu[12].

Synteza kolagenu[edytuj | edytuj kod]

AKG przyczynia się do intensyfikacji syntezy kolagenu poprzez trzy mechanizmy. Pierwszy związany jest z funkcją AKG jako kofaktora prolilo-4-hydroksylazy. Enzym katalizuje przekształcenie proliny w 4-hydroksyprolinę, kluczowy związek pośredni w formowaniu potrójnej helisy kolagenu. Drugi związany jest z faktem, że AKG zwiększa pulę reszt proliny przez glutaminian. Około 25% AKG, który dostaje się do organizmu wraz z dietą jest przekształcane do proliny w enterocytach. Trzeci mechanizm jest związany z wpływem AKG na układ endokrynny organizmu. W tym przypadku glutamina i glutaminian są przekształcane do ornityny i argininy, które stymulują wydzielanie hormonu wzrostu oraz insulinopodobnego czynnika wzrostu I[13].

Przyrost masy mięśniowej[edytuj | edytuj kod]

AKG może stanowić niesterydowy, naturalny anabolik, produkt zwiększający masę mięśniową na drodze hipertrofii przy jednoczesnym obniżeniu masy tkanki tłuszczowej[9].

Inne istotne funkcje w organizmie[edytuj | edytuj kod]

  • Wpływa na zwiększoną produkcję białka mleka poprzez modulowanie szlaków sygnałowych mTOR i ERS w komórkach nabłonkowych sutka[14].
  • Zwiększa gęstość mineralną tkanki kostnej i poprawia odporność mechaniczną kości oraz prowadzi do wzrostu ilość kolagenu kostnego. Pozytywny wpływ AKG na metabolizm kostny może być również wynikiem zwiększonej produkcji niektórych peptydów regulatorowych jak np. IGF-1, czy też poprawy regulacji homeostazy kostnej pod wpływem czynników neurohormonalnych (np. kwas glutaminowy)[15][16].
  • Może odgrywać znaczącą rolę w tworzeniu kości poprzez wpływ na wzrost syntezy proliny, która z kolei odgrywa główną rolę w syntezie kolagenu, a więc w tworzeniu macierzy kostnej[15].
  • Ma zdolność zwiększania absorpcji jonów żelaza[potrzebny przypis].
  • Bierze udział w stabilizacji układu odpornościowego, jako homolog oraz pochodna glutaminy stanowi ważne „paliwo” dla limfocytów oraz makrofagów[potrzebny przypis].
  • Dzięki właściwościom antyoksydacyjnym wpływa ochronnie na układ nerwowy[potrzebny przypis].
  • Pełni w organizmie rolę naturalnego „odtruwacza” poprzez transport azotu (drogą transaminacji). Jest odpowiedzialny za obniżenie stężenia wolnego amoniaku w organizmie przez co wpływa na obniżenie ryzyka niedokrwienia mózgu[potrzebny przypis].

Otrzymywanie[edytuj | edytuj kod]

Synteza chemiczna[edytuj | edytuj kod]

AKG może być syntetyzowany z estrów dietylowych kwasów bursztynowego i szczawiowego lub przez hydrolizę cyjanków acylowych. Są to wieloetapowe procesy, które mają wiele wad, takich jak konieczność stosowania niebezpiecznych chemikaliów (np. cyjanków), generowanie toksycznych odpadów, udział katalizatora zawierającego miedź. Wadą syntezy chemicznej jest także niska selektywność produktu, co związane jest z powstawaniem takich produktów ubocznych, jak glicyna i kwasy organiczne[potrzebny przypis][17][brak potwierdzenia w źródle].

Metody biotechnologiczne[edytuj | edytuj kod]

Atrakcyjną alternatywą dla syntezy chemicznej są procesy biotechnologiczne z wykorzystaniem mikroorganizmów. Do naturalnych producentów zalicza się bakterie z gatunku Arthrobacter paraffineus, Bacillus natto, Bacillus megatherium, Bacterium succinicum, Escherichia coli, Pseudomonas fluorescens i Serratia marcescens, a także drożdży Yarrowia lipolytica. Najwyższe stężenia AKG wykazano podczas hodowli szczepu Y. lipolytica H355, który hodowany w pożywce zawierającej n-alkany produkował AKG w stężeniu 195 g/l. W przypadku bakterii najlepszym producentem AKG jest gatunek Arthrobacter paraffineus, który wykazuje zdolność syntezy AKG w stężeniu 70 g/l[18][8][19][20].

Zastosowanie[edytuj | edytuj kod]

AKG jest używany w produkcji dodatków do żywności, suplementów diety, farmaceutyków, polimerów biodegradowalnych i preparatów stosowanych w rolnictwie oraz jako substrat w syntezie chemicznej związków heterocyklicznych[18].

Suplementy diety[edytuj | edytuj kod]

Na rynku (głownie amerykańskim) występują suplementy diety zawierające sole AKG, głównie sole argininy, pirydoksyny, ornityny, kreatyny, histydyny i cytruliny. Dostępne są także środki zawierające kreatynę połączoną z AKG[16].

Czynnik terapeutyczny[edytuj | edytuj kod]

  • W połączeniu z 5-hydroksymetylenofurfuralem jest doskonałym antyoksydantem przyczyniającym się do obniżenia stresu oksydacyjnego spowodowanego wolnymi rodnikami[potrzebny przypis].
  • Wpływa na utrzymanie obniżonego poziomu glukozy w leczeniu neuropatii cukrzycowych[potrzebny przypis].
  • Pozytywnie wpływa na układ krążenia przez co zwiększa się wydajność mięśni (bardziej efektywne dostarczenie energii do komórek podczas wysiłku fizycznego)[potrzebny przypis].
  • Przeciwdziała zasiedlaniu żołądka przez Helicobacter pylori oraz zakażeniom dróg moczowo-płciowych wywoływanych bakteriami ureolityczynymi[9].
  • W połączeniu z ornityną może mieć znaczenie w leczeniu sarkopenii poprzez zahamowanie rozwoju choroby oraz zmniejszenie utraty tkanki mięśniowej postępującej wraz z wiekiem[16].
  • Bierze udział w regeneracji (oczyszczaniu i odtruwaniu) wątroby[potrzebny przypis].
  • Niweluje stany osłabienia organizmu[potrzebny przypis].

Zastosowania techniczne[edytuj | edytuj kod]

AKG może być wykorzystywany do modyfikacji magnetycznych nanocząstek opłaszczonych chitozanem, które z kolei mogą służyć jako nanoadsorbenty zdolne do usuwania barwników oraz toksycznych jonów Cu2+ z roztworów wodnych[21]. Ponadto, w połączeniu z jednym z trzech trioli (glicerol, 1,2,4-butanotriol, 1,2,6-heksanotriol) poddany termicznej polikondensacji pozwala na otrzymanie elastomerów o cennych właściwościach mechanicznych. Poli(triolo α-ketoglutaran) ze względu na swoje właściwości posiada duży potencjał aplikacyjny jako biomateriał (inżynieria tkankowa farmacja)[22]. Jest też wykorzystywany jako substrat w biochemicznej diagnostyce wielu chorób (zapalenia wątroby, zawału mięśnia sercowego, dystrofii mięśniowej i in.)[9].

Na rynku polskim oprócz produktów w postaci soli kwasu alfa-ketoglutarowego pojawiła się nowa gama produktów multifunkcjonalnych, stanowiących połączenie kwasu alfa-ketoglutarowego otrzymywanego na drodze syntezy mikrobiologicznej, unikatowego zestawu surowców pochodzenia roślinnego i kompleksu bakterii probiotycznych[20]

Przypisy[edytuj | edytuj kod]

  1. Kwas α-ketoglutarowy (CID: 51) (ang.) w bazie PubChem, United States National Library of Medicine.
  2. Kwas α-ketoglutarowy (DB03806) – informacje o substancji aktywnej (ang.). DrugBank.
  3. a b c d Kwas α-ketoglutarowy (nr 75890) – karta charakterystyki produktu Sigma-Aldrich (Merck KGaA) na obszar Polski. [dostęp 2012-03-14].
  4. Kwas α-ketoglutarowy (nr 75890) (ang.) – karta charakterystyki produktu Sigma-Aldrich (Merck KGaA) na obszar Stanów Zjednoczonych. [dostęp 2012-03-14].
  5. a b Maciejewska P., Ciemniak K., Szymanowska D., Charakterystyka, biosynteza i znaczenie funkcjonalne kwasu alfa-ketoglutarowego. Technologia żywności i żywienie człowieka – przegląd i badania. Red. Janiszewska M., Maciąg K., ISBN-978-83-65932-18-1 Wydawnictwo Tygiel, Lublin, 2018
  6. Buddington R.K. i inni, Absorption of alpha-ketoglutarate by the gastrointestinal tract of pigs, „Comp Biochem Physiol A: Mol Integr Physiol.”, 138, 2004, s. 215-220, DOI10.1016/j.cbpb.2004.03.007, PMID15275656.
  7. Publikacja w otwartym dostępie – możesz ją bezpłatnie przeczytać N. Wu i inni, Alpha-Ketoglutarate: Physiological Functions and Applications, „Biomol Ther”, 1, 24, 2016, s. 1-8, DOI10.4062/biomolther.2015.078, PMID26759695, PMCIDPMC4703346.
  8. a b c Dąbek M. i inni, α-Ketoglutarate (AKG) absorption from pig intestine and plasma pharmacokinetics, Journal of Animal Physiology and Animal Nutrition 89, 2005, s. 419–426.
  9. a b c d e Kruszewska D., Nowe medyczne zastosowanie alfa-ketoglutaranu, Patent PL/EP 1917959, 2007 [dostęp 2018-12-13].
  10. Zhang G., Process for preparation of α-ketoglutaric acid, Patent US8680329, 2014 [dostęp 2018-12-13].
  11. Kristensen N. B. i inni, Absorption and metabolism of α-ketoglutarate in growing pigs, „J. Anim. Physiol. Anim. Nutr.”, 86, 2002, s. 239-245, DOI10.1046/j.1439-0396.2002.00380.x, PMID15379910.
  12. Publikacja w otwartym dostępie – możesz ją bezpłatnie przeczytać Filip R., Pierzynowski S.G., The role of glutamine and α-ketoglutarate in gut metabolism and the potential application in medicine and nutrition, „Journal of Pre-Clinical and Clinical Research”, 1, 2007, s. 9-15 [dostęp 2018-12-13].
  13. Publikacja w otwartym dostępie – możesz ją bezpłatnie przeczytać Kowalik S. i inni, Relation between growth and bone collagen content in young pigs; effects of dietary α- ketoglutarate supplementation, „Bull Vet Inst Pulawy 55”, 2011, s. 287-292 [dostęp 2018-12-13].
  14. Publikacja w otwartym dostępie – możesz ją bezpłatnie przeczytać Chin R. M. i inni, The metabolite α-ketoglutarate extends lifespan by inhibiting ATP synthase and TOR, „Nature”, 510, 2014, s. 397-401, DOI10.1038/nature13264, PMID24828042, PMCIDPMC4263271.
  15. a b Publikacja w otwartym dostępie – możesz ją bezpłatnie przeczytać Filip R., Kwas α-ketoglutarowy a metabolizm tkanki kostnej, „Med Sci Tech”, 1, 48, 2007, s. 3-9 [dostęp 2018-12-13].
  16. a b c S. Walrand, Ornithine alpha-ketoglutarate: couldit be a new therapeutic option for sarcopenia?, „J Nutr Health Aging.”, 2010, s. 570-577, DOI10.1007/s12603-010-0109-7, PMID20818473.
  17. Publikacja w otwartym dostępie – możesz ją bezpłatnie przeczytać Asai T. i inni, On α-ketoglutaric acid fermentation, „J Gen Appl Microbiol” (1), 1955, s. 308–346, DOI10.2323/jgam.1.308.
  18. a b Christina Otto, Venelina Yovkova, Gerold Barth, Overproduction and secretion of α-ketoglutaric acid by microorganisms, „Applied Microbiology and Biotechnology”, 92 (4), 2011, s. 689–695, DOI10.1007/s00253-011-3597-4, PMID21964641.
  19. Publikacja w otwartym dostępie – możesz ją bezpłatnie przeczytać Cybulski K. i inni, Dobór warunków hodowlanych do biosyntezy kwasu α-ketoglutarowego przez drożdże ''Yarrowia lipolytica'', „Inż. Ap. Chem”, 54 (3), 2015, s. 74-76 [dostęp 2018-12-13].
  20. a b Maciejewska P. i inni, Probiotyczny suplement diety z kwasem alfa-ketoglutarowym zwłaszcza dla diety ssaków i/lub drobiu i sposób wytwarzania probiotycznego suplementu diety z kwasem alfa-ketoglutarowym zwłaszcza dla diety ssaków i/lub drobiu, Zgłoszenie patentowe nr. P.426529.
  21. Zhou Y-T. i inni, Removal of Cu2+ from aqueous solution by chitosan-coated magnetic nanoparticles modified with α-ketoglutaric acid, „J. Colloid Interf. Sci.” (330), 2009, s. 29–37, DOI10.1016/j.jcis.2008.10.026, PMID18990406.
  22. Barrett D.G., Yousaf M.N., Poly(triol α-ketoglutarate) as biodegradable, chemoselective, and mechanically tunable elastomers, „Macromolecules”, 41 (17), 2008, s. 6347–6352, DOI10.1021/ma8009728.