W zespole Vélez Sársfield Otamendi zadebiutował 10 maja 2008 roku w meczu z Rosario Central, wchodząc w 84 minucie meczu z ławki rezerwowych[2]. Jego zespół wygrał w tym samym roku rozgrywki Clausury i Apertury. 18 października 2008 roku Otamendi po raz pierwszy zagrał w całym spotkaniu, był to mecz z Arsenal Sarandí[2]. Łącznie w całym sezonie 2008/2009 rozegrał 18 meczów[3]. Vélez Sársfield wygrało także rozgrywki Clausury i zostało mistrzem Argentyny. 29 sierpnia 2009 roku w spotkaniu z Arsenal Sarandí Otamendi strzelił pierwszą bramkę w zawodowej karierze[2].
Latem 2010 roku został zawodnikiem portugalskiego FC Porto,gdzie po trzech latach otrzymał portugalski paszport. W lutym 2014 roku podpisał pięcioletni kontrakt z hiszpańską Valencią[4], skąd został do końca sezonu 2013/14 wypożyczony do brazylijskiego Atlético Mineiro.
Otamendi w reprezentacji Argentyny zadebiutował 20 maja 2009 roku w wygranym 3:1 towarzyskim meczu z Panamą[5]. Łącznie w barwach narodowych zagrał 25 razy[3].
