CD3

Z Wikipedii, wolnej encyklopedii
Skocz do: nawigacja, szukaj
Struktura kompleksu TCR-CD3. Łańcuchy peptydowe α i β tworzą razem TCR, łańcuchy γ, δ, ε i ζ stanowią kompleks CD3.

CD3 (ang. cluster of differentiation 3, dawniej także T3) – główny marker limfocytów T. Jest to złożony z kilku cząsteczek białkowych koreceptor tych komórek, składający się z czterech różnych łańcuchów peptydowych. U ssaków w skład kompleksu CD3 wchodzą: łańcuch CD3γ, łańcuch CD3δ, dwa łańcuchy CD3ζ i dwa łańcuchy CD3ε [1]. Razem z receptorem komórek T tworzą one tzw. kompleks TCR, który jest odpowiedzialny za dostarczenie aktywującego sygnału do limfocytów T[2]. Mimo że w literaturze naukowej łańuch ζ jest wciąż nazywany jako CD3ζ, oficjalna nazwa tego peptydu w nomenklaturze CD to CD247 [3].

Historia[edytuj | edytuj kod]

W roku 1979, w wyniku prac nad izolacją przeciwciał monoklonalnych produkowanych na bazie limfocytów B uzyskiwanych od zwierząt immunizowanych ludzkimi leukocytami, zidentyfikowano przeciwciało oznaczone jako OKT3, które wiązało się z ludzkimi limfocytami T, ale nie z limfocytami B, granulocytami, monocytami i komórkami NK [4]. Przeciwciało OKT3 okazało się istotne nie tylko ze względu na reaktywność względem określonej grupy leukocytów, ale także ze względu na wywoływanie aktywacji limfocytów T [5]. W roku 1980 wykazano, że przeciwciało OKT3 reaguje swoiście z limfocytami T wykrywanymi standardowo wówczas stosowanym testem rozetkowym [6]. Rok później Chang i wsp. [7] opisali antygen reagujący z przeciwciałem OKT3 jako element kompleksu odpowiedzialnego za rozpoznawanie antygenów przez komórki T. Na podstawie tych i innych badań przeciwciało OKT3 zostało uznane za cząsteczkę reagującą z molekułą swoistą dla limfocytów T i w ramach prac konferencji Human Leukocyte Differentiation Antigens (HLDA), która ustala nomenklaturę CD, antygen rozpoznawany przez przeciwciało OKT3 uzyskał oficjalną nazwę CD3 [8]

Ekspresja[edytuj | edytuj kod]

Każdy z łańuchów CD3 jest kodowany przez osobny gen:

  • łańcuch CD3γ jest kodowany przez gen CD3G, u człowieka zlokalizowany na chromosomie 11q23 [9],
  • łańcuch CD3δ jest kodowany przez gen CD3D, również zlokalizowany na chromosomie 11q23 [10],
  • łańcuch CD3ζ jest kodowany przez gen CD247 (dawniej CD3Z), znajdujący się na chromosomie 1q22-q25 [3]. W wyniku alternatywnego splicingu łańcuch CD3ζ może być wytwarzany w formie zawierającej mniej motywów aktywujących limfocyty i jest wtedy określany jako CD3η. Ta forma białka jest produkowana głównie w tymocytach i zastępuje częściowo CD3ζ w kompleksach TCR. mRNA dla CD3η wykrywany jest także w dojrzałych limfocytach T, jednak jego zawartość jest znacznie mniejsza (10 razy i więcej), niż mRNA dla CD3ζ, stąd też uważa się, iż CD3η pełni swe funkcje głównie w trakcie rozwoju limfocytów T [11].

W trakcie rozwoju limfocytów T w grasicy ekspresję białek CD3 stwierdzić można na etapie pro-tymocytu, jednak tylko w cytoplazmie komórki. Podobna sytuacja występuje na etapie pre-tymocytu, jednak z chwilą zapoczątkowania ekspresji łańcuchów TCRα i TCRβ cząsteczki CD3 pojawiają się również w błonie komórkowej. Błonowa (powierzchniowa) ekspresja CD3 jest charakterystyczna dla każdego dalszego stadium rozwojowego limfocytów T i utrzymuje się do końca życia komórki [12].

Poza limfocytami T słabą ekspresję CD3, zlokalizowaną jedynie w cytoplazmie, stwierdzono w komórkach Purkiniego [13].

Struktura[edytuj | edytuj kod]

Łańcuchy peptydowe CD3γ, CD3δ i CD3ε należą do tej samej nadrodziny immunoglobulin i wykazują silne podobieństwo w sekwencji aminokwasowej i strukturze. Wszystkie one posiadają zewnątrzkomórkową domenę immunoglobulinopodobną, następnie helikalny fragment przechodzący przez błonę komórkową oraz ogon cytoplazmatyczny, zawierający aktywujące sekwencje ITAM. Każdy z łańuchów γ,δ i ε zawiera dwa motywy ITAM. Z kolei łańcuch CD3ζ nie posiada zewnątrzkomórkowej domeny immunoglobulinowej, zawiera natomiast cztery motywy ITAM w części cytoplazmatycznej. Wariant CD3η posiada trzy motywy ITAM [14]. Region transbłonowy każdej z cząsteczek CD3 jest ujemnie naładowany, co w rezultacie prowadzi do tworzenia kompleksu z dodatnio naładowanymi łańcuchami TCR. W ten sposób dochodzi do tworzenia kompleksów: TCRα-CD3γ-CD3ε-CD3ζ-CD3ζ oraz TCRβ-CD3δ-CD3ε, które razem tworzą pełny kompleks TCR [15].

Funkcja[edytuj | edytuj kod]

Same łańcuchy TCR posiadają jedynie krótką sekwencję cytoplazmatyczną, która nie przekazuje sygnału. Funkcję tę spełniają właśnie łańcuchy CD3, które po związaniu antygenu przez TCR zapoczątkowują kaskadę sygnałową w limfocytach T poprzez rekrutację kinazy ZAP70 na skutek fosforylacji reszt tyrozyny w motywach ITAM [16].

CD3 jako cel terapeutyczny[edytuj | edytuj kod]

Limfocyty T są komórkami, które w znacznej mierze odpowiadają za rozwój zapalenia. Z tego względu czynniki, których działanie w założeniu miałoby hamować aktywację CD3 (a w związku z tym limfocytów T), są testowane pod kątem właściwości przeciwzapalnych w chorobach autoimmunizacyjnych[17] i cukrzycy typu 1 [18][19].

Zastosowanie w badaniach naukowych i diagnostyce[edytuj | edytuj kod]

Ze względu na fakt, że białko CD3 jest charakterystyczne dla limfocytów T, jego oznaczanie znajduje szerokie zastosowanie w badaniach naukowych. Przeciwciała monoklonalne skierowane przeciwko CD3 i koniugowane z barwnikami fluorescencyjnymi lub enzymami umożliwiają oznaczenie frekwencji lub liczby tych komórek we krwi i tkankach przy użyciu metod cytometrycznych oraz immunohistochemicznych.

W diagnostyce oznaczanie CD3 jest szczególnie użyteczne w przypadku białaczek[20].

Zobacz też[edytuj | edytuj kod]

Przypisy

  1. MS. Kuhns, HB. Badgandi. Piecing together the family portrait of TCR-CD3 complexes.. „Immunol Rev”. 250 (1), s. 120-43, Nov 2012. doi:10.1111/imr.12000. PMID 23046126. 
  2. CS. Guy, DA. Vignali. Organization of proximal signal initiation at the TCR:CD3 complex.. „Immunol Rev”. 232 (1), s. 7-21, Nov 2009. doi:10.1111/j.1600-065X.2009.00843.x. PMID 19909352. 
  3. 3,0 3,1 CD247 CD247 molecule [Homo sapiens (human) - Gene - NCBI]. [dostęp 2013-05-25].
  4. P. Kung, G. Goldstein, EL. Reinherz, SF. Schlossman. Monoclonal antibodies defining distinctive human T cell surface antigens.. „Science”. 206 (4416), s. 347-9, Oct 1979. PMID 314668. 
  5. JP. Van Wauwe, JR. De Mey, JG. Goossens. OKT3: a monoclonal anti-human T lymphocyte antibody with potent mitogenic properties.. „J Immunol”. 124 (6), s. 2708-13, Jun 1980. PMID 6966296. 
  6. W. de Cock, J. de Cree, H. Verhaegen. Enumeration of human peripheral T lymphocytes with E-rosettes and OKT3. PAN monoclonal antibody: a close correlation.. „Thymus”. 2 (3), s. 133-7, Dec 1980. PMID 7008282. 
  7. TW. Chang, PC. Kung, SP. Gingras, G. Goldstein. Does OKT3 monoclonal antibody react with an antigen-recognition structure on human T cells?. „Proc Natl Acad Sci U S A”. 78 (3), s. 1805-8, Mar 1981. PMID 6165018. 
  8. ML. Dustin. Opening the frontier of the T cell surface: schlossman and goldstein.. „J Immunol”. 190 (11), s. 5343-5, Jun 2013. doi:10.4049/jimmunol.1300951. PMID 23687190. 
  9. CD3G CD3g molecule, gamma (CD3-TCR complex) [Homo sapiens (human) - Gene - NCBI]. [dostęp 2013-05-25].
  10. CD3D CD3d molecule, delta (CD3-TCR complex) [Homo sapiens (human) - Gene - NCBI]. [dostęp 2013-05-25].
  11. LK. Clayton, L. D'Adamio, FD. Howard, M. Sieh i inni. CD3 eta and CD3 zeta are alternatively spliced products of a common genetic locus and are transcriptionally and/or post-transcriptionally regulated during T-cell development.. „Proc Natl Acad Sci U S A”. 88 (12), s. 5202-6, Jun 1991. PMID 1828894. 
  12. Fetal tissue transplants in medicine. Cambridge: Cambridge University Press, 1992, s. 115-118. ISBN 978-0-521-41075-5.
  13. C. Gerloff, R. Knoth, B. Volk. Cytoplasmic expression of the leu-4 (CD3) antigen in developing Purkinje cells in the rat cerebellum.. „Neuropathol Appl Neurobiol”. 19 (4), s. 313-23, Aug 1993. PMID 8232751. 
  14. Marie-Paule Lefranc, Gerard Lefranc: The T Cell Receptor FactsBook. Burlington: Elsevier, 2001, s. 18. ISBN 978-0-08-054264-5.
  15. Daisuke Kitamura: How the Immune System Recognizes Self and Nonself: Immunoreceptors and Their Signaling. Springer, 2008, s. 138. ISBN 9784431738848.
  16. BB. Au-Yeung, S. Deindl, LY. Hsu, EH. Palacios i inni. The structure, regulation, and function of ZAP-70.. „Immunol Rev”. 228 (1), s. 41-57, Mar 2009. doi:10.1111/j.1600-065X.2008.00753.x. PMID 19290920. 
  17. Y. Dean, F. Dépis, M. Kosco-Vilbois. Combination therapies in the context of anti-CD3 antibodies for the treatment of autoimmune diseases.. „Swiss Med Wkly”. 142, s. w13711, 2012. doi:10.4414/smw.2012.13711. PMID 23254986. 
  18. A. Kaufman, KC. Herold. Anti-CD3 mAbs for treatment of type 1 diabetes.. „Diabetes Metab Res Rev”. 25 (4), s. 302-6, May 2009. doi:10.1002/dmrr.933. PMID 19319985. 
  19. C. Penaranda, Q. Tang, JA. Bluestone. Anti-CD3 therapy promotes tolerance by selectively depleting pathogenic cells while preserving regulatory T cells.. „J Immunol”. 187 (4), s. 2015-22, Aug 2011. doi:10.4049/jimmunol.1100713. PMID 21742976. 
  20. JJ. van Dongen, GW. Krissansen, IL. Wolvers-Tettero, WM. Comans-Bitter i inni. Cytoplasmic expression of the CD3 antigen as a diagnostic marker for immature T-cell malignancies.. „Blood”. 71 (3), s. 603-12, Mar 1988. PMID 3278747.