RB1

Z Wikipedii, wolnej encyklopedii
Skocz do: nawigacja, szukaj
Domeny wiążące białka RB1: domena A (reszty aminokwasowe 372-589, łańcuchy A, C, E i G) oraz domena B (reszty aminokwasowe 636-787, łańcuchy B,D,F,H) wiążące białko E2F-1 (fioletowe, zaznaczone łańcuchy P,Q,R,S obejmujące reszty aminokwasowe 409-426)[1].

RB (pRb, Rb) – białko kodowane przez gen supresorowy RB1. Gen RB1 jest zmutowany w wielu typach nowotworów człowieka[2]. Nazwa białka RB pochodzi od siatkówczaka (retinoblastoma), nowotworu spowodowanego mutacjami w obydwu allelach kodującego białko genu RB1. Białko RB w komórkach jest obecne zazwyczaj jako fosfoproteina, i jest substratem reakcji fosforylacji przeprowadzanej przez liczne białka enzymatyczne z rodziny kinaz. Udowodnioną funkcją białka RB jest zapobieganie podziałowi komórki przez zatrzymanie cyklu komórkowego. Niefunkcjonalne białko RB nie zapobiega podziałom komórek, stąd udowodniony związek między mutacjami z utratą funkcji w genie RB1 a niekontrolowanymi podziałami komórek nowotworu.

RB należy do rodziny białek "kieszeniowych" (ang. pocket protein family), tak jak białka p107 i p130, wiąże bowiem inne białka w kieszeni utworzonej przez łańcuchy polipeptydowe[3][4]. Onkogenne białka jak te produkowane przez komórki zainfekowane wysoce onkogennymi typami wirusów brodawczaka ludzkiego mogą wiązać i unieczynniać białko RB, prowadząc do rozwoju nowotworu.

Gen[edytuj | edytuj kod]

Gen RB1 był pierwszym sklonowanym genem supresorowym[5]. Gen RB1 posiada 27 eksonów kodujących ponad 200 kpz genomowego DNA[6].

Supresja cyklu komórkowego[edytuj | edytuj kod]

Białko RB zapobiega przejściu komórki z uszkodzonym DNA przez fazę G1 i jej wejściu w fazę S, dzięki czemu uszkodzone geny nie są replikowane[7]. RB wiąże i inhibuje czynniki transkrypcyjne należące do rodziny E2F. Czynniki transkrypcyjne rodziny E2F są dimerami białek E2F i białek DP[8]. Kompleksy E2F-DP (ang. E2 promoter binding protein-dimerization partners) mogą promować wejście komórki w fazę S[9][10][11][12][13]. Tak długo, jak kompleks E2F-DP jest inaktywowany, komórka jest zatrzymana w fazie G1. Gdy RB wiąże E2F, powstały kompleks działa jak supresor wzrostu[4]. Kompleks RB-E2F-DP przyciąga również białko deacetylazy histonów (HDAC) do chromatyny, zapobiegając syntezie DNA.

Aktywacja i inaktywacja[edytuj | edytuj kod]

Białko RB może czynnie hamować progresję cyklu komórkowego w postaci nieufosforylowanej i nie pełni tej funkcji gdy zostaje ufosforylowane. Aktywacja RB zachodzi przed końcem mitozy (faza M cyklu) gdy fosfataza defosforyluje białko, umożliwiając mu związanie czynnika E2F[4][14].

Gdy komórka wchodzi w fazę S cyklu, kinazy zależne od cyklin (CDK) i cykliny fosforylują RB, pozbawiając je aktywności[3][4][7][15]. Białko jest najpierw fosforylowane przez cyklinę D/ CDK4 i CDK6, a potem dodatkowo przez cyklinę E/ CDK2. RB pozostaje ufosforylowane w fazach cyklu S, G2 i M[4].

Fosforylacja RB pozwala kompleksowi E2F-DP oddysocjować od RB i pełnić funkcje czynnika transkrypcyjnego[4][10][7]. Gdy E2F jest uwolniony, aktywuje czynniki białkowe takie jak cykliny E i A , które przeprowadzają komórkę przez cykl komórkowy aktywując kinazy zależne od cyklin, lub PCNA, przyspieszający replikację i naprawę DNA wspomagając wiązanie polimerazy DNA do DNA[9][7][12].

Rola w procesach patologicznych[edytuj | edytuj kod]

Mutacje somatyczne w jednym z alleli genu RB1 poprzedzone mutacją germinalną w drugim allelu przyczyniają się do rozwoju siatkówczaka. Mutacje somatyczne w genie RB1 przebiegające z utratą funkcji genu są jednak spotykane w wielu innych, sporadycznych nowotworach: raku sutka[16][17], prostaty[18] i żołądka[19].

Przypisy

  1. Model utworzony na podstawie danych z Xiao, B, Spencer, J, Clements, A, Ali-Khan, N, Mittnacht, S, Broceno, C, Burghammer, M, Perrakis, A, Marmorstein, R, Gamblin, S. Crystal Structure of the Retinoblastoma Tumor Suppressor Protein Bound to E2F and the Molecular Basis of its Regulation. „Proc Natl Acad Sci USA”. 100. 5, s. 2363-2368, 2003. PMID 12598654.  (PDBid=1O9K), przy wykorzystaniu MBT Protein Workshop.
  2. Murphree, AL, Benedict, WF. Retinoblastoma: clues to human oncogenesis. „Science”. 223. 4640, s. 1028-1033, 1984. PMID 6320372. 
  3. 3,0 3,1 Korenjak, M, Brehm, A. E2F–Rb complexes regulating transcription of genes important for differentiation and development. „Current Opinion in Genetics & Development”. 15. 5, s. 520-527, 2005. 
  4. 4,0 4,1 4,2 4,3 4,4 4,5 Münger, K, Howley, PM. Human papillomavirus immortalization and transformation functions. „Virus Research”. 89. 2, s. 213–228, 2002. PMID 12445661. 
  5. Toguchida, J, McGee, TL, Paterson, JC, Eagle, JR, Tucker, S, Yandell, DW, Dryja, TP. Complete genomic sequence of the human retinoblastoma susceptibility gene. „Genomics”. 17, s. 535-543, 1993. PMID 7902321. 
  6. Hong, FD, Huang, HJS, To, H, Young, LJS, Oro, A, Bookstein, R, Lee, EY, Lee, WH. Structure of the human retinoblastoma gene. „Proc Nat Acad Sci”. 86, s. 5502-5506, 1989. PMID 2748600. 
  7. 7,0 7,1 7,2 7,3 Das SK, Hashimoto T, Shimizu K, Yoshida T, Sakai T, Sowa Y, Komoto A, Kanazawa K. Fucoxanthin induces cell cycle arrest at G0/G1 phase in human colon carcinoma cells through up-regulation of p21WAF1/Cip1. „Biochimica et Biophysica Acta”. 1726. 3, s. 328-335, 2005. PMID 16236452. 
  8. Wu, CL, Zukerberg, LR, Ngwu, C, Harlow, E, Lees, JA. In vivo association of E2F and DP family proteins. „Molecular and Cellular Biology”. 15. 5, s. 2536-2546, 1995. PMID 7739537. 
  9. 9,0 9,1 Funk, JO, Waga, S, Harry, JB, Espling, E, Stillman, B, Galloway, DA. Inhibition of CDK activity and PCNA-dependent DNA replication by p21 is blocked by interaction with the HPV-16 E7 oncoprotein. „Genes Dev”. 11. 16, s. 2090-2100, 1997. PMID 9284048. 
  10. 10,0 10,1 De Veylder, L, Joubès, J, Inzé, D. Plant cell cycle transitions. „Current Opinion in Plant Biology”. 6. 6, s. 536-543, 2003. 
  11. de Jager, SM, Maughan, S, Dewitte, W, Scofield, S, Murray, JAH. The developmental context of cell-cycle control in plants. „Seminars in Cell & Developmental Biology”. 16. 3, s. 385-396, 2005. PMID 15840447. 
  12. 12,0 12,1 Greenblatt, RJ. Human papillomaviruses: Diseases, diagnosis, and a possible vaccine. „Clinical Microbiology Newsletter”. 27. 18, s. 139-145, 2005. 
  13. Sinal SH, Woods CR. Human papillomavirus infections of the genital and respiratory tracts in young children. „Seminars in Pediatric Infectious Diseases”. 16. 4, s. 306-316, 2005. PMID 16210110. 
  14. Vietri M, Bianchi M, Ludlow JW, Mittnacht S, Villa-Moruzzi E. Direct interaction between the catalytic subunit of Protein Phosphatase 1 and pRb. „Cancer Cell International”. 6. 3, 2006. PMID 16466572. 
  15. Bartkova, J, Grøn, B, Dabelsteen, E, Bartek, J. Cell-cycle regulatory proteins in human wound healing. „Archives of Oral Biology”. 48. 2, s. 125-132, 2003. PMID 12642231. 
  16. Hamann U, Herbold C, Costa S, Solomayer EF, Kaufmann M, Bastert G, Ulmer HU, Frenzel H, Komitowski D. Allelic imbalance on chromosome 13q: evidence for the involvement of BRCA2 and RB1 in sporadic breast cancer. „Cancer Res”. 56. 9, s. 1988-90, 1996. PMID 8616837. 
  17. Varley JM, Armour J, Swallow JE, Jeffreys AJ, Ponder BA, T'Ang A, Fung YK, Brammar WJ, Walker RA. The retinoblastoma gene is frequently altered leading to loss of expression in primary breast tumours. „Oncogene”. 4. 6, s. 725-729, 1989. PMID 2543943. 
  18. Phillips, SM, Barton, CM, Lee, SJ, Morton, DG, Wallace, DM, Lemoine, NR, Neoptolemos, JP. Loss of the retinoblastoma susceptibility gene (RB1) is a frequent and early event in prostatic tumorigenesis. „Br J Cancer”. 70. 6, s. 1252-1257, 1994. PMID 7526887. 
  19. Constancia M, Seruca R, Carneiro F, Silva F, Castedo S. Retinoblastoma gene structure and product expression in human gastric carcinomas. „Br J Cancer”. 70. 5, s. 1018-1024, 1994. PMID 7947078. 

Linki zewnętrzne[edytuj | edytuj kod]