Højbjerg rozpoczął swoją karierę w BK Skjold, oraz w akademii piłkarskiej FC København, jednak w 2010 roku w wieku 14 lat przeniósł się do Brøndby IF[2]. Jak sam mówił jego wzorem był Zinédine Zidane[3] . W 2013 roku został odznaczony przez Duński Związek Piłki Nożnej "Honorowym talentem roku".
W lipcu 2012 roku wyjechał z kraju i dołączył do niemieckiego Bayernu Monachium[4]. W marcu 2013 roku podczas meczu ligowego z Bayerem 04 Leverkusen po raz pierwszy znalazł się na ławce rezerwowych pierwszej drużyny[5]. 13 kwietnia 2013 roku, w wieku 17 lat i 251 dni, oficjalnie zadebiutował w barwach klubu w spotkaniu ligowym z 1. FC Nürnberg[6], dzięki czemu został najmłodszym w historii piłkarzem, który wystąpił w barwach Bayernu w meczu Bundesligi[7]. Sezon 2012/13 zakończył z dorobkiem 8 goli w drużynie rezerw, a w dorosłej kadrze wystąpił dwukrotnie[8]. W grudniu tego roku znalazł się w składzie Bayernu na turniej Klubowych Mistrzostw Świata 2013 w Maroku[9]. Nie wystąpił jednak w żadnym spotkaniu, a Bayern triumfował w tych rozgrywkach. 14 maja 2014 roku zagrał w finale Pucharu Niemiec przeciwko Borussi Dortmund, rozgrywając 102 minuty[10]. Sezon 2013/14 zakończył z dorobkiem siedmiu meczów ligowych, oraz dwóch w Pucharze Niemiec[11]. 13 sierpnia wystąpił w podstawowym składzie w meczu o Superpuchar Niemiec, a w 60 minucie meczu zastąpił go Mario Götze[12]. 15 stycznia 2015 roku Bayern postanowił przedłużyć z nim umowę do 2018 roku[13]. Sezon 2014/15 ukończył z rozegranymi ośmioma meczami w Bundeslidze, trzykrotnie grał w Lidze Mistrzów i raz w Pucharze Niemiec[14]. 7 stycznia 2015 roku został wypożyczony do Augsburga[15]. Zadebiutował w dniu 1 lutego przeciwko TSG 1899 Hoffenheim. 11 kwietnia zdobył swoją pierwszą bramkę w przegranym 2-1 meczu z Paderborn. W ramach wypożyczenia rozegrał szesnaście spotkań i trafił dwukrotnie do siatki rywala. 28 sierpnia 2015 roku ponownie udał się na wypożyczenie – tym razem do FC Schalke 04[16].
11 lipca 2016 roku Højbjerg podpisał pięcioletnią umowę z Southampton, a kwota transferu wyniosła 12,8 mln funtów[17]. 13 sierpnia zadebiutował w meczu Premier League z Watfordem, wchodząc na boisko w drugiej połowie. W sezonie 2016/17 był wiodącą postacią drużyny w rozgrywkach Pucharu Ligi Angielskiej, rozgrywając wszystkie pięć spotkań w drodze do finału tych rozgrywek. Podczas ostatecznego starcia z Manchesterem United zawodnik zasiadł na ławce rezerwowych, a Southampton przegrał 2:3[18]. 18 marca 2018 roku zdobył swoją pierwszą bramkę dla Świętych w wygranym ćwierćfinale Pucharu Anglii przeciwko Wigan Athletic[19].
Højbjerg urodził się w Danii, jego ojciec jest Duńczykiem a matka francuską[20] . W maju 2014 roku po raz pierwszy został powołany do kadry Danii na mecze z Węgrami, oraz Szwecją. Zadebiutował przeciwko Szwecji 28 maja, rozgrywając 90 minut[21]. 7 września 2014 roku zdobył swoją pierwszą bramkę dla reprezentacji podczas kwalifikacji do Euro 2016, przyczyniając się do zwycięstwa nad Armenią 2-1[22].
Højbjerg urodził się w Kopenhadze i dorastał w mieście Østerbro. Jest drugim z trójki dzieci. Po raz pierwszy zaczął grać w piłę w wieku pięciu lat. W kwietniu 2014 roku zmarł jego ojciec na raka żołądka[23]. Zamieszkuje w Winchester i często spotyka się ze swoją dziewczyną Josephine, która studiuje i mieszka w Danii[24].
