To jest dobry artykuł

Rak żołądka

Z Wikipedii, wolnej encyklopedii
Skocz do: nawigacja, szukaj
Rak żołądka
carcinoma ventriculi
Gruczolakorak żołądka u czterdziestoletniej kobiety, obraz endoskopowy
Gruczolakorak żołądka u czterdziestoletniej kobiety, obraz endoskopowy
ICD-10 C16
Nowotwór złośliwy żołądka
C16.0 Wpust
C16.1 Dno żołądka
C16.2 Trzon żołądka
C16.3 Ujście odźwiernika
C16.4 Odźwiernik
C16.5 Krzywizna mniejsza żołądka, nieokreślona
C16.6 Krzywizna większa żołądka, nieokreślona
C16.8 Zmiana przekraczająca granice jednego umiejscowienia w obrębie żołądka
C16.9 Żołądek, umiejscowienie nieokreślone
DiseasesDB 12445
OMIM 137215
MedlinePlus 000223
MeSH D013274

Rak żołądka (łac. carcinoma ventriculi) – pierwotny nowotwór złośliwy żołądka wywodzący się z nabłonka błony śluzowej żołądka. Histopatologicznie około 90% wszystkich nowotworów złośliwych żołądka stanowi gruczolakorak. Należy do najczęściej występujących nowotworów złośliwych u ludzi. Stanowi piąty nowotwór złośliwy pod względem zapadalności i trzeci pod względem śmiertelności, co przekłada się na 1 000 000 nowych zachorowań i 740 000 zgonów rocznie na całym świecie. Wskaźniki zachorowalności różnią się geograficznie i najwyższe dotyczą krajów azjatyckich, przede wszystkim Japonii i Korei.

Rak żołądka zwykle jest rozpoznawany w zaawansowanym stadium. Do wczesnych objawów należą niecharakterystyczne objawy niestrawności, niewskazujące na poważną patologię. We wczesnym raku żołądka występują ból, pobolewanie lub dyskomfort w nadbrzuszu środkowym, uczucie wczesnej pełności czy sytości po jedzeniu, nudności i wymioty. Klasyczne objawy raka żołądka pojawiają się w stadium zaawansowanym. Często stwierdzanym objawem jest znaczny spadek masy ciała. Ból brzucha może mieć stały charakter, lecz częściej jest okresowy i pojawia się po posiłku. Nudności i wymioty są najbardziej nasilone w przypadku raka zlokalizowanego w pobliżu odźwiernika, natomiast rak zlokalizowany w okolicy wpustu może powodować zaburzenie połykania. Przewlekłe krwawienie może być przyczyną niedokrwistości z niedoboru żelaza. Nierzadko zaawansowana choroba może być rozpoznana przez stwierdzenie palpacyjnie wyczuwalnej masy w nadbrzuszu lub poprzez rozpoznanie przerzutów odległych.

W powstawaniu raka kluczowe znaczenie ma przewlekłe zanikowe zapalenie żołądka spowodowane przez zakażenie Helicobacter pylori oraz nieprawidłowa dieta bogata w produkty słone, konserwowane azotanami i ubogą w świeże warzywa i owoce. Stanem przednowotworowym jest neoplazja śródnabłonkowa.

W rozpoznaniu choroby kluczowe znaczenie ma gastroskopia, która umożliwia wstępne rozpoznanie nowotworu i pobranie biopsji do badania histopatologicznego, umożliwiającego rozpoznanie typu histologicznego raka. W rozpoznaniu wczesnego raka w endoskopii przydatne jest barwienie błony śluzowej żołądka. W ocenie zaawansowania wykorzystuje się ultrasonografię endoskopową, tomografię komputerową i pozytonową tomografię emisyjną (PET). Markery nowotworowe pełnią pomocniczą rolę w diagnostyce raka żołądka.

Wycięcie żołądka z marginesem zdrowych tkanek z odpowiednio rozległym usunięciem węzłów chłonnych jest jedyną metodą pozwalającą na wyleczenie raka żołądka. Niewielkie wczesne zmiany są możliwe do usunięcia podczas gastroskopii. W większości przypadków konieczna jest okołooperacyjna chemioterapia, która składa się z kilku cykli chemioterapii przedoperacyjnej (neoadiuwantowej) i chemioterapii uzupełniającej (adiuwantowej). Chemioradioterapia jest stosowana u chorych, którzy nie otrzymali chemioterapii neoadiuwantowej. W chorobie zaawansowanej miejscowo i uogólnionej stosuje się paliatywną chemioterapię, która wydłuża przeżycie leczonych oraz poprawia jakość życia.

Spis treści

Objawy[edytuj | edytuj kod]

Ze względu na niespecyficzne objawy rak żołądka zwykle jest rozpoznawany w zaawansowanym stadium. Żaden objaw nie wskazuje jednoznacznie na tę chorobę, a występujące niecharakterystyczne objawy są często długo lekceważone przez chorych[1].

We wczesnym raku objawy mogą być zróżnicowane i przypominać objawy dyspeptyczne lub chorobę wrzodową. Występuje ból, pobolewanie lub dyskomfort w nadbrzuszu środkowym, uczucie wczesnej pełności lub sytości po jedzeniu, a także nudności i wymioty. Objawy trwają kilka miesięcy, a rzadziej kilka lat. Rzadko stwierdzany jest bezobjawowy wczesny rak żołądka[2].

W zaawansowanym raku żołądka występują klasyczne objawy tej choroby. Typowy jest brak brak łaknienia i spadek masy w ciągu kilku miesięcy, często prowadzący do wyniszczenia (zespół kacheksja-anoreksja). Spadek masy ciała o 10% stwierdzany jest nawet u 80% chorych[3]. Występują okresowe nudności i wymioty, szczególnie w raku zlokalizowanym w obwodowej części żołądka. Ból w nadbrzuszu lub śródbrzuszu może mieć stały charakter, ale częściej pojawia się po spożyciu posiłku i nie jest mocno nasilony. Krwawienie z guza może powodować powstanie smolistych stolców (15% chorych[4]), fusowatych albo krwistych wymiotów (10-15% chorych). Znaczne krwawienie z przewodu pokarmowego nie jest częste[3]. Przewlekłe krwawienie może być przyczyną niedokrwistości z niedoboru żelaza. Guzy okolicy wpustu mogą powodować problemy z połykaniem (dysfagia) lub ból podczas połykania (odynofagia)[2].

W badaniu przedmiotowym bywa wyczuwalny palpacyjnie guz w nadbrzuszu. Mogą być wyczuwalne powiększone węzły z powodu przerzutów w dole nadobojczykowym (węzeł Virchowa)[2]. Palpacja może wykazać obecność dużych przerzutów do jajników (guz Krukenberga) lub do skóry wokół pępka. W badaniu przez odbyt może być wyczuwalny próg Blumera, który jest spowodowany przez przerzuty do zachyłków otrzewnej. Masy nowotworowe w jajniku lub otrzewnej mogą powodować trudności z oddaniem stolca[3]. W przebiegu zaawansowanej choroby może występować powiększenie wątroby, żółtaczka, wodobrzusze lub wysięk do opłucnej[3]. Rozproszone zajęcie otrzewnej lub całkowite zamknięcie światła żołądka może być przyczyną niedrożności przewodu pokarmowego. Szerzenie się raka poprzez więzadło żołądkowo-okrężnicze może doprowadzić do powstania przetoki[3].

Zespoły paraneoplastyczne[edytuj | edytuj kod]

Rakowi żołądka mogą towarzyszyć zespoły paraneoplastyczne[5][6]:

Epidemiologia[edytuj | edytuj kod]

Standaryzowany wskaźnik umieralności względem wieku z powodu raka żołądka na 100 000 w 2004 roku[7]

     <3,5

     3,5–8

     8–12,5

     12,5–17

     17–21,5

     21,5–26

     26–30,5

     30,5–35

     35–40

     40–45

     45–50

     >50

     brak danych

Rak żołądka jest jednym z najczęściej występujących nowotworów złośliwych na świecie. Jest piątym najczęściej rozpoznawanym nowotworem na świecie i trzecim po względem umieralności[8]. Rocznie na świecie jest rozpoznawanych 1 000 000 nowych przypadków zachorowań, co stanowi niemal 8% wszystkich nowych przypadków nowotworów złośliwych i powoduje około 740 000 zgonów, co stanowi około 10% wszystkich zgonów z powodu choroby nowotworowej[9][10][11]. Bezwzględna zapadalność na świecie nieznacznie zwiększa się ze względu na wzrost liczebności oraz średniej wieku populacji[12].

Zapadalność na raka żołądka znacząco różni się pod względem geograficznym i występują ponad dziesięciokrotne różnice w częstości zachorowań. Najwyższa zapadalność występuje w Japonii, Korei[13], wysokie ryzyko dotyczy Chile, Kolumbii, Rosji i niektórych krajów Europy (Węgry, Włochy, Portugalia, Finlandia). Niską zapadalność obserwuje się w krajach południowej Azji, północnej i wschodniej Afryce, północnej Europie, Ameryce Północnej, Australii i Nowej Zelandii[12][14][15].

Polska jest krajem o średniej zapadalności na tego raka, która wynosi 11,8/100 000 u mężczyzn i 4,6/100 000 u kobiet[12]. Szacuje się, że w 2012 roku w Polsce na raka żołądka zachorowało około 5000 osób, w tym 3330 mężczyzn i 1700 kobiet. Jest to piąty nowotwór pod względem zapadalności u mężczyzn i ósmy u kobiet. Stanowi czwartą przyczynę zgonów z powodu choroby nowotworowej u mężczyzn i ósmą u kobiet[12][16]. W Polsce obserwuje się powolny spadek częstości zachorowania na ten nowotwór[12].

Częstość zachorowania na raka żołądka rośnie wraz z wiekiem. Jest on stosunkowo rzadko rozpoznawany przed 30 rokiem życia, najwyższa zapadalność występuje pomiędzy 50-70 rokiem życia. Rak żołądka dwukrotnie częściej dotyka mężczyzn, jednak w lokalizacji w okolicy wpustu aż pięciokrotnie częściej niż u kobiet[14]. Zapadalność na tę chorobę w lokalizacji pozawpustowej jest wyższa u ludzi czarnoskórych oraz w populacjach o gorszych warunkach socjoekonomicznych. Lokalizacja w okolicy wpustu jest częstsza u chorych rasy białej oraz lepiej sytuowanych ekonomicznie[14].

Poszczególne typu histopatologiczne Lauréna różnią się epidemiologicznie. Typ jelitowy częściej dotyczy mężczyzn, osób czarnoskórych i w starszej grupie wiekowej, a także w niektórych obszarach geograficznych ze zwiększonym ryzykiem zachorowania. Z kolei typ rozlany w równym stopniu dotyczy kobiet i mężczyzn, częściej pojawia się u chorych w młodszym wieku[14].

Czynniki ryzyka[edytuj | edytuj kod]

Do czynników ryzyka wystąpienia raka żołądka należą:

Nieprawidłowa dieta[edytuj | edytuj kod]

Nadmierne spożywanie słonej i żywności konserwowanej solą kuchenną jest czynnikiem ryzyka rozwoju raka żołądka. Wykazano zwiększone ryzyko rozwoju raka u osób spożywających nadmierną ilość soli kuchennej[22]. Przypuszcza się, że rakotwórczość jest związana ze zmianami lepkości śluzu chroniącego żołądek, co prowadzi do wzmożonej ekspozycji na inne czynniki rakotwórcze, w tym związki N-nitrozowe, sól może nasilać kolonizację i zjadliwość bakterii Helicobacter pylori oraz może powodować odpowiedź zapalną błony śluzowej żołądka ze zwiększoną naprawczą proliferacją komórek nabłonkowych ostatecznie zwiększając ryzyko mutacji[23].

Również spożycie żywności konserwowanej azotanami przyczynia się do zwiększonego ryzyka raka żołądka. Azotany w odpowiednich warunkach ulegają redukcji do azotynów, które prowadzą do powstania związków rakotwórczych[12]. W badaniach na zwierzętach związki N-nitrozowe wykazują działanie rakotwórcze[14]. Badania kohortowe wskazują na niewielki, nieistotny wzrost ryzyka zachorowania na raka w grupach o wysokim spożyciu azotynów w porównaniu do grup o niskim spożyciu azotynów[14][12]. Spożycie soli jest związane z większą śmiertelnością z powodu raka żołądka niż spożycie azotanów[24][9].

Stwierdzono, że spożywanie świeżych liściastych, zielonych i żółtych warzyw oraz świeżych owoców istotnie redukuje ryzyko zachorowania na raka żołądka[25][26][27]. Działanie protekcyjne jest wiązane z obecnością witaminy C, E i β-karotenu[12]. Ryzyko zachorowania zmniejsza również czosnek i cebula[28][29][30].

Przechowywanie żywności w niskich temperaturach zmniejsza ryzyko raka żołądka i upowszechnienie się urządzeń chłodniczych prawdopodobnie przyczyniło się do zmniejszenia zapadalności na raka żołądka w wielu krajach. Jest to związane ze zmniejszeniem zastosowania soli i związków azotowych do konserwacji żywności oraz zwiększeniem dostępu do świeżych warzyw i owoców[12][14].

Prawdopodobnie policykliczne węglowodory aromatyczne występujące w wędzonych rybach i mięsie są czynnikami zwiększającymi ryzyko zachorowania na raka żołądka[12].

Helicobacter pylori[edytuj | edytuj kod]

Błona śluzowa żołądka, widoczne liczne bakterie Helicobacter pylori

Zakażenie gram-ujemną bakterią Helicobacter pylori jest ważnym czynnikiem ryzyka powstania raka żołądka. W regionach o wysokiej częstości zakażenia Helicobacter pylori zwykle współistnieje wysoka zapadalność na raka żołądka, a jednocześnie w krajach rozwiniętych, gdzie spada częstość zakażenia tą bakterią, obserwowany jest spadek zapadalności na raka żołądka[14][9]. Liczne badania wykazały związek zakażenia z powstawaniem raka żołądka[31][32][33][34], bakteria wywołuje wielokrotny wzrost ryzyka (od 2 do 16 razy większe) zachorowania na raka żołądka[14][35][36][37][38].

W modelu Correa karcynogeneza powodowana przez Helicobacter pylori jest wywoływana przez sekwencję kolejnych zmian patologicznych indukowanych przez bakterię. Początkowo dochodzi do powierzchniowego zapalenia błony śluzowej żołądka, następnie do zanikowego zapalenia błony śluzowej, następnie metaplazji jelitowej, dysplazji, doprowadzając ostatecznie do inwazyjnego raka żołądka[2][39][14]. Ryzyko raka jest większe w przypadku zakażenia szczepem posiadającym cytotoksynę cagA[40][41]. Cytotoksyna zwiększa ryzyko zapalenia zanikowego błony śluzowej i ryzyka powstania raka dystalnej części żołądka[12]. Bakteria jest bardziej związana ze zwiększonym ryzykiem raka odźwiernika niż wpustu[42].

Otyłość[edytuj | edytuj kod]

Otyłość jest czynnikiem ryzyka raka połączenia przełykowo-żołądkowego[43][14]. Nasila ona refluks żołądkowo-przełykowy, który z kolei może przyczyniać się do powstania przełyku Barretta[14].

Palenie tytoniu[edytuj | edytuj kod]

Wykazano związek pomiędzy paleniem tytoniu a zapadalnością na raka żołądka, szczególnie raka dystalnej części narządu[44][45][46][12]. Palacze tytoniu obarczeni są dwukrotnie wyższym ryzykiem zachorowania na raka żołądka, niż osoby niepalące[47].

Występowanie rodzinne[edytuj | edytuj kod]

W większości przypadków raka żołądka są to zachorowania sporadyczne, jednak w 5-10% przypadków stwierdza się jego rodzinne występowanie, a 3-5% przypadków występowanie w zespołach dziedzicznej predyspozycji do nowotworów[48].

Zaleca się poradę genetyczną u chorych w przypadku[49]:

  • rozpoznanej mutacji genetycznej powodującą zwiększoną zapadalność na ten nowotwór w rodzinie,
  • raka żołądka u osoby blisko spokrewnionej przed 40. rokiem życia,
  • raka żołądka u dwóch najbliższych krewnych przed 50. rokiem życia,
  • raka żołądka u trzech osób w pierwszym lub drugim stopnia pokrewieństwa,
  • raka żołądka i piersi u tego samego chorego przed 50. rokiem życia,
  • raka żołądka u jednej i raka piersi u drugiej osoby w pierwszym lub drugim stopniu pokrewieństwa przed 50. rokiem życia.

Dziedziczny rozlany rak żołądka[edytuj | edytuj kod]

Dziedziczny rozlany rak żołądka (HDGC) jest zaburzeniem dziedziczącym się autosomalnie dominująco spowodowanym mutacją genu supresorowego E-kadheryny (CDH1)[50]. Mutacja tego genu jest stwierdzana w 30-50% przypadków tej choroby. Średni wiek, przy którym pojawia się rak żołądka w dziedzicznym rozlanym raku żołądka, wynosi około 40 lat[51]. Utrata drugiej kopii genu zwykle następuje w wyniku usunięcia całego genu lub wyciszenia promotora genu przez zaburzenia metylacji[52].

Ryzyko wystąpienia raka żołądka wynosi około 80%[53]. Dziedziczny rak żołądka wiąże się ze zwiększonym ryzykiem raka piersi[54].

Ze względu na bardzo wysokie ryzyko raka typu rozlanego zaleca się wykonanie profilaktycznej gastrektomii u osób z potwierdzoną mutacją CDH1 między 18. a 40. rokiem życia. Wykonuje się badanie śródooperacyjne mające na celu potwierdzenie całkowitego usunięcia tkanki żołądka. Gastrektomia przed 18. rokiem życia nie jest zalecana, ale wykonuje się ją, jeśli rak pojawił się u członków najbliższej rodziny przez 25. rokiem życia. Jeśli profilaktyczna gastrektomia nie została przeprowadzona, to co 6 miesięcy wykonuje się kontrolę endoskopową z licznymi losowymi biopsjami. Ponadto u kobiet z mutacją CDH1 przeprowadza się profilaktyczne badania piersi jak w dziedzicznym raku piersi i jajnika (mutacje BRCA1 i BRCA2)[55].

Zespół Lyncha[edytuj | edytuj kod]

Zespół Lyncha (dziedziczny rak jelita grubego niezwiązany z polipowatością, HNPCC) dziedziczy się autosomalnie dominująco, jest spowodowany kilkoma różnymi mutacjami naprawy DNA. Rak żołądka jest trzecim najczęściej występującym nowotworem w tym zespole po raku jelita grubego i endometrium. Zespołowi Lyncha towarzyszy ryzyko 1-13% wystąpienia raka żołądka o typie jelitowym. U osób z mutacjami MLH1 i MSH2 zaleca się regularne badania przesiewowe[56].

Polipowatość młodzieńcza[edytuj | edytuj kod]

Polipowatość młodzieńcza (JPS) dziedziczy się autosomalnie dominująco, charakteryzuje się obecnością licznych polipów w przewodzie pokarmowym. Ryzyko wystąpienia nowotworu przewodu pokarmowego wynosi 9-50% i zależy od typu mutacji[57]. Polipy występują w odbytnicy i okrężnicy w 80% przypadków, ale mogą pojawiać się w żołądku i jelicie cienkim. Ryzyko wystąpienia raka żołądka w ciągu życia wynosi około 20%[58]. Zaleca się badania przesiewowe dla chorych ze stwierdzoną mutacją od 15. roku życia[59].

Zespół Peutza-Jeghersa[edytuj | edytuj kod]

Zespół Peutza-Jeghersa dziedziczy się autosomalnie dominująco, u chorych zwykle stwierdza się mutację genu supresorowego LKB1 (STK11)[60]. Ryzyko wystąpienia raka żołądka jest wysokie, w ciągu życia wynosi około 29%[61][58]. Profilaktyczne badania endoskopowe rozpoczyna się już u nastolatków[58].

Rodzinna polipowatość gruczolakowata[edytuj | edytuj kod]

Rodzinna polipowatość gruczolakowata (FAP) jest zaburzeniem dziedziczonym autosomalnie dominującym wywołanym przez mutację genu supresorowego APC. U 50% chorych pojawiają się polipy zlokalizowane w żołądku, z czego około 10% z tych polipów może ostatecznie doprowadzić do raka żołądka. Nie ma pewnych dowodów wspierających konkretny program przesiewowy wykrywania raka żołądka, jednak ze względu na zwiększone ryzyko raka w celach przesiewowych dwunastnicy wykonuje się gastroskopię[58].

Ekspozycja zawodowa[edytuj | edytuj kod]

W niektórych grupach zawodowych zaobserwowano zwiększone ryzyko zachorowania na raka żołądka[62]:

  • górnictwo i przemysł metalowy (nikiel, cyna, węgiel, żelazo i stal)
  • przemysł koksowniczy
  • przetwórstwo drewna, szczególnie u stolarzy
  • przemysł gumowy
  • rafinacja ropy naftowej
  • rolnictwo poprzez narażenie na środki ochrony roślin i nawozy syntetyczne

Patogeneza raka żołądka[edytuj | edytuj kod]

Zapalenie zanikowe, obraz mikroskopowy, barwienie H+E
Kolonia Helicobacter pylori na powierzchni nabłonka regenerującego, barwienie srebrem Warthina-Starry'ego

W 1975 roku Correa opracował model powstawania raka żołądka oparty o kaskadę zmian przedrakowych. W tej teorii w procesie karcynogenezy dochodzi kolejno do przewlekłego zapalenia, następnie do zapalenia zanikowego, później do metaplazji jelitowej i dalej do dysplazji i raka inwazyjnego[12]. W patogenezie choroby role ogrywają czynniki środowiskowe i genetyczne. Wieloletnia ekspozycja na czynniki ryzyka prowadzi do inicjacji, promocji i progresji raka żołądka[47].

Jednym z ważniejszych czynników w karcynogenezie raka żołądka jest przewlekłe zanikowe zapalenie spowodowane zakażeniem bakterią Helicobacter pylorii. Prawdopodobnie bakteria odgrywa rolę w powstawaniu 60% przypadków tego nowotworu[47][63]. Jednak ze względu na niejednorodność genetyczną różnych szczepów prawdopodobnie nie wszystkie z nich biorą udział w procesie nowotworzenia[64].

Na karcynogenezę wpływają niektóre substancje produkowane przez bakterię oraz odczyn zapalny, które jest odpowiedzią na obecność bakterii. Przewlekłe zakażenie i odpowiedź zapalna prowadzą do zmian cyklu komórkowego ze zwiększeniem replikacji komórek nabłonkowych. Istotną rolę w tym procesie pełni cytotoksyna cagA, która jest bezpośrednio transportowana do komórki nabłonka, gdzie dzięki zdolności do fosforylacji reszt tyrozyny wpływa na różne ścieżki sygnałowe. Prowadzi to do rearanżacji aktyny i zmian cytoszkieletu komórki i zatarcia mikrokosmków. Aktywuje czynnik transkrypcyjny NF-κB i indukuję uwalnianie IL-8, co promuje zapalenie błony śluzowej żołądka[65][66][67]. Wykazano, że wyższy stopień zapalenia żołądka jest związany z cytotoksyną cagA[68][47]. Również toksyna wakuolizująca vacA powodująca uszkodzenie nabłonka jest związana z karcynogenezą[47][64]. Bakteria posiada zdolność przekształcenia azotanów w azotyny, które mogą dalej ulegać przekształceniu w związki N-nitrozowe wykazujące działanie rakotwórcze[64].

Bakteria jednocześnie osłabia obronę antyoksydacyjną poprzez zmniejszenie stężenia kwasu askorbinowego (witaminy C) w soku żołądkowym[69][70][64]. Jednocześnie proces zapalny jest związany z powstawaniem substancji utleniających, w tym reaktywnych form tlenu i azotu. W rezultacie nadmiaru związków utleniających i niedoboru antyoksydantów rozwija się stres oksydacyjny, który sprzyja uszkodzeniom materiału genetycznego[71].

W przewlekłym zakażeniu pomimo początkowego indukowania apoptozy[72] dochodzi do zwiększenia replikacji komórek nabłonka[73]. Połączenie nasilonej proliferacji i zwiększonego narażenia na mutacje DNA powoduje zwiększenie prawdopodobieństwa wystąpienia błędu podczas replikacji i pojawienia się krytycznej mutacji, a następnie do nagromadzenia się kolejnych mutacji ukierunkowując proces uszkodzenia w kierunku raka[47].

Synergistyczne współdziałanie przewlekłego zakażenia Helicobacter pylorii z nieprawidłową dietą ubogą w antyoksydanty, z obecnymi azotanami i nitrozoaminami znacząco zwiększa ryzyko wystąpienia mutacji krytycznej[71].

Dieta jest kolejnym ważnym czynnikiem wpływającym na karcynogenezę. W żywności mogą być dostarczane substancje rakotwórcze lub substancje, które po przekształceniu w żołądku stają się rakotwórcze. Do takich substancji należą nitrozoaminy i wielopierścieniowe węglowodory aromatyczne. Rakotwórczość soli kuchennej może wynikać ze zmian lepkości śluzu chroniącego żołądek. W efekcie dochodzi do podrażnienia błony śluzowej żołądka, uszkodzenia błony śluzowej i rozwoju zapalenia zanikowego oraz nadmiernej proliferacji komórek nabłonkowych w związku z procesami naprawczymi. Konsekwencją zmian lepkości śluzu może być również zwiększona ekspozycja błony śluzowej na inne czynniki rakotwórcze. Sól może nasilać kolonizację i zjadliwość Helicobacter pylori[47][23]. Ryzyko raka zmniejszają świeże warzywa i owoce, które zawierają przeciwutleniacze wykazujące działanie ochronne na błonę śluzową żołądka. Ryzyko raka również zmniejsza czosnek, cebula, oliwa z oliwek oraz zielona herbata[47].

Histopatologia[edytuj | edytuj kod]

Przekrój poprzeczny przez postać wrzodziejąco-polipowatą
Postać wrzodziejąca gruczolakoraka żołądka
Dobrze zróżnicowany gruczolakorak żołądka
Nisko zróżnicowany gruczolakorak żołądka

Gruczolakorak jest najczęstszym nowotworem złośliwym żołądka i stanowi 90-95% wszystkich nowotworów złośliwych żołądka[14][74][75]. Chłoniaki żołądka są drugim pod względem częstości występowania typem nowotworu złośliwego żołądka i stanowią 3-5% nowotworów złośliwych żołądka[76][77]. Najczęstszymi chłoniakami żołądka są chłoniak typu MALT i chłoniak rozlany z dużych komórek B (DLBCL)[78], razem stanowią około 90% wszystkich chłoniaków żołądka[77]. Pozostałe nowotwory złośliwe stanowią rzadsze złośliwe nowotwory nabłonkowe, guzy stromalne (GIST) i rakowiaki[79].

Istnieje kilka różnych klasyfikacji raka żołądka pod względem histopatologicznym. Największe znaczenie ma klasyfikacja WHO i Lauréna. Klasyfikacja WHO wyróżnia wiele różnych typów nowotworów nabłonkowych, ale dominującymi typami są rak brodawkowaty, cewkowy, śluzowy i rak o słabej kohezji. Klasyfikacja Lauréna uwzględnia dwa główne typy: typ jelitowy i rozlany. Rak żołądka jest również klasyfikowany pod względem głębokości nacieku (rak wczesny i zaawansowany) i typu makroskopowego.

Rak żołądka w 50-60% przypadków jest zlokalizowany we odźwierniku, w 25% we wpuście, a reszta w trzonie i dnie żołądka. W 40% jest położony w pobliżu krzywizny mniejszej, a w 12% w pobliżu krzywizny większej[80].

Makroskopowo zaawansowany rak żołądka może przybierać formę polipowatą, grzybiastą, wrzodziejącą lub rozlanie naciekającą (tzw. linitis plastica). Postać wrzodziejąca częściej pojawia się w okolicy przedodźwiernikowej i krzywiźnie mniejszej, klasycznie w odróżnieniu od wrzodów trawiennych wykazuje bardziej nieregularne brzegi z wzniesionymi, walcowatymi krawędziami, często zawiera obszary krwotoczne i martwicy[81]. Forma polipowata częściej pojawia się w trzonie żołądka w obrębie krawędzi większej. Forma rozlanie naciekająca jest niewyraźnie ograniczonym guzem o owrzodziałej powierzchni zwężającym światło żołądka. Na przekroju zaawansowany rak jest szarobiałą lub żółtobiałą masą o spoistej do twardej konsystencji i zawiera obszary krwotoków i martwicy[82]. Mikroskopowo składa się z cewkowych, groniastych lub brodawkowatych struktur lub słabo spoistych pojedynczych komórek, które naciekają głębsze warstwy ściany żołądka[83]. Komórki nowotworowe mogą posiadać cechy komórek typu jelitowego, również wykazując różnicowanie w kierunku komórek okładzinowych, argyrofilnych komórek endokrynnych oraz komórek Panetha. Komórki zwykle produkują śluz, często stwierdza się podwyższone stężenie CEA i Ca 19-9[84].

Klasyfikacja WHO[edytuj | edytuj kod]

Klasyfikacja WHO obejmuje nie tylko gruczolakoraka żołądka, ale również rzadsze nowotwory. Mimo dużej różnorodności klinicznie dominują cztery główne typy raka żołądka: rak brodawkowaty, cewkowy, śluzowy i rak o słabej kohezji[85]. Pozostałe nowotwory są znacznie rzadsze i mają mniejsze znaczenie kliniczne.

Nabłonkowe nowotwory żołądka w klasyfikacji WHO z 2010 roku są dzielone następująco[83][86][87][88][89]:

  • gruczolakorak (ang. adenocarcinoma, ICD-O 8140/3)
    • brodawkowaty rak gruczołowy (ang. papillary adenocarcinoma, ICD-O ,8260/3)
    • cewkowy rak gruczołowy (ang. tubular adenocarcinoma, ICD-O 8211/3)
    • śluzowy rak gruczołowy (ang. mucinous adenocarcinoma, ICD-O 8480/3)
    • rak o słabej kohezji (rak o małej spoistości) i gruczolakorak z komórek sygnetowatych (rak śluzowo-komórkowy) (ang. signet ring cell carcinoma and other variants; poorly cohesive carcinoma, ICD-O 8490/3)
    • rak gruczołowy mieszany (ang. mixed adenocarcinoma, ICD-O 8255/3)
  • rak niezróżnicowany (ang. undifferentiated carcinoma, ICD-O 8020/3)
  • rak gruczołowo-płaskonabłonkowy (ang. adenosquamous carcinoma, ICD-O 8560/3)
  • rzadkie warianty:
    • rak płaskonabłonkowy (ang. squamous cell carcinoma, ICD-O 8070/3)
    • rak z limfoidnym podścieliskiem (rdzeniasty) (ang. carcinoma with lymphoid stroma (medullary), ICD-O 8512/3)
    • rak gruczołowy hepatoidny (ang. hepatoid adenocarcinoma, ICD-O 8576/3)
    • gruczolakorako-rakowiak (ang. mixed adeno-neuroendocrine carcinoma, mixed adenocarcinoma-carcinoid, ICD-O 8244/3)
    • rak z komórek okładzinowych (ang. parietal cell carcinom, ICD-O 8214/3)
    • rak neuroendokrynny o wysokiej złośliwości (ang. high grade neuroendocrine carcinoma, ICD-O 8246/3)
      • z dużych komórek (ang. large cell neuroendocrine carcinoma, ICD-O 8013/3)
      • drobnokomórkowy (ang. small cell neuroendocrine carcinoma, ICD-O 8041/3)
    • gruczolakorak onkocytarny (ang. oncocytic adenocarcinoma, ICD-O 8290/3)
    • kosmówczak (ang. choriocarcinoma, ICD-O 9100/3)
    • guz pęcherzyka żółtkowego (ang. endodermal sinus tumor, ICD-O 9071/3)
    • rak zarodkowy (ang. embryonal carcinoma, ICD-O 9070/3)
    • mieszany rak gruczołowy (ang. mixed adenocarcinoma, ICD-O 8255/3)
    • mięsakorak (ang. carcinosarcoma, ICD-O 8980/3)
    • złośliwy guz rabdoidalny (malignant rhabdoid tumor, ICD-O 8963/3)
Cewkowy rak gruczołowy

Składa się z wybitnie poszerzonych lub szczelinowatych i rozgałęzionych kanalików o różnej średnicy, mogą być obecne struktury groniaste. Komórki nowotworowe przyjmują kształt walcowaty, sześcienny lub spłaszczony. Złośliwość waha się od niskiej do wysokiej[85][90].

Brodawkowy rak gruczołowy

Są to dobrze zróżnicowane raki zbudowane z wydłużonych palcowatych wyrostków pokrytych cylindrycznymi lub prostopadłościennymi komórkami z włóknistonaczyniowym rdzeniem. Część komórek wykazuje zróżnicowanie cewkowe. Guzy różnią się stopniem atypii[85][90].

Śluzowy rak gruczołowy

Są to nowotwory zawierające znaczna ilość pozakomórkowej mucyny przekraczającą 50% objętości guza. Występują dwa główne wzory wzrostu guza, może być zbudowany z rurowych gruczołów wyłożonych wydzielającym mucynę nabłonkiem lub o wzorze kolumn albo skupisk komórek otoczonych śluzem. Komórki sygnetowate nie dominują w obrazie. Klasyfikacja stopnia złośliwości jest trudna w guzach ubogokomórkowych[85][91].

Rak o małej kohezji i gruczolakorak z komórek sygnetowatych

Jest to nowotwór składający się przynajmniej z 50% komórek śluzowych posiadających wewnątrzplazmatyczne wakuole zawierające śluz. Komórki występują pojedynczo lub są skupione w małych grupach. Rak o małej kohezji wykazuje tendencję do infiltracji ściany żołądka[92][93]. W raku śluzowokomórkowym naciekowi towarzyszy znaczne włóknienie (desmoplazja) i może dawać makroskopowy obraz linitis plastica[84].

Rak gruczołowo-płaskonabłonkowy

Jest to rzadka odmiana raka żołądka. Stanowi połączenie w różnych proporcjach utkania raka gruczołowego i płaskonabłonkowego. Zwykle występuje w okolicy odźwiernika. Nowotwór jest efektem dwukierunkowego różnicowania się i pierwotnie wywodzi się w utkania gruczołowego[94][95].

Rak płaskonabłonkowy

Czysty rak płaskonabłonkowy występuje bardzo rzadko. Dokładne badanie histopatologiczne zwykle wykazuje niewielkie ogniska raka gruczołowego[95].

Rak niezróżnicowany

Jest to nowotwór zawierający w swoim utkaniu poniżej 5% struktur gruczołowych, pozostałe komórki nie wykazują żadnych cech zróżnicowania poza fenotypem nabłonkowym[94][93].

Rak z limfoidnym podścieliskiem (rak rdzeniasty)

Jest niezróżnicowanym nowotworem z obfitym naciekiem limfocytarnym. Guz składa się z gniazd zawierających duże eozynofilne komórki z nieobecnym lub nieznacznym różnicowaniem cewkowym. Komórki są otoczone gęstym naciekiem dojrzałych limfocytów i komórek plazmatycznych. W większości przypadków udaje się wykazać antygeny wskazujące na zakażenie wirusem Epsteina-Barr[96].

Klasyfikacja Lauréna[edytuj | edytuj kod]

W 1965 Laurén[97] na podstawie różnic w strukturze komórkowej, sposobie wzrastania i różnicy w wydzielaniu śluzu podzielił raka żołądka na trzy typy:

  • typ jelitowy (epidemiczny) – jest to typ dobrze odgraniczony i zróżnicowany, o strukturze podobnej do nabłonka jelitowego. Obserwowane są struktury podobne do gruczołów zbudowane ze ściśle połączonych komórek. Jest związany z czynnikami środowiskowymi i występuje częściej w regionach o wyższej zachorowalności na tę chorobę, u mężczyzn i ludzi starszych. Jest związany z metaplazją jelitową oraz zakażeniem Helicobacter pylori[98][99]. Stanowi 54% raków żołądka[100][88].
  • typ rozlany (endemiczny) – jest to typ gorzej rokujący o niskim zróżnicowaniu i słabym odgraniczeniu. Komórki nowotworowe wykazują luźne połączenia i naciekają podścielisko jako pojedyncze lub małe grupy komórek tworząc populację rozproszonych i niezwiązanych z otoczeniem komórek nowotworowych[101]. Typ rozlany występuje niezależnie od wieku, nie jest poprzedzony zmianami przednowotworowymi, prawdopodobnie jest bardziej związany z czynnikami genetycznymi. Jest najczęstszym typem histopatologicznym u młodych kobiet[98]. Stanowi około 32% raków żołądka[100][88].
  • typ mieszany – łączy cechy obu form, stanowi około 15% raków żołądka[100].

Znaczenie prognostyczne klasyfikacji jest kontrowersyjne. Część badań wskazuje na korelację z wynikami leczenia[102], a cześć z nich nie potwierdza wartości prognostycznej tej klasyfikacji[103][104].

Klasyfikacja Goseki[edytuj | edytuj kod]

W 1992 roku Goseki opisał klasyfikację histopatologiczną opierającą się na ocenie występowania struktur gruczołowych oraz obecności śluzu w cytoplazmie komórek nowotworowych[105]:

  • typ I – liczne gruczoły, uboga ilość śluzu w komórkach,
  • typ II – liczne gruczoły, bogata ilość śluzu w komórkach,
  • typ III – słabo uformowane gruczoły, mała ilość śluzu,
  • typ IV – słabo uformowane gruczoły, duża ilość śluzu.

Klasyfikacja Ming[edytuj | edytuj kod]

Klasyfikacja Minga jest oparta na wzorze wzrostu zmiany i wyróżnia[105]:

  • typ ekspansywny – nowotwór nacieka rozprężająco,
  • typ inwazyjny – szerzący się gniazdami nowotworu.

Neoplazja śródnabłonkowa[edytuj | edytuj kod]

Neoplazja śródnabłonkowa (dysplazja śródnabłonkowa) jest stanem przednowotworowym. Histologicznie jest definiowana jako obecność nabłonka nowotworowego bez inwazji blaszki właściwej i warstwy podśluzowej obejmując szerokie spektrum zmian cytologicznych lub architektomicznych[106].

W klasyfikacji wiedeńskiej nabłonkowej neoplazji przewodu pokarmowego wyróżnia się[12]:

  1. brak neoplazji (dysplazji)
  2. zmiany niejednoznaczne
  3. neoplazja (dysplazja) małego stopnia (zmiany nowotworowe nieinwazyjne małego stopnia, gruczolak z dysplazją małego stopnia)
  4. neoplazja (dysplazja) dużego stopnia (zmiany nowotworowe nieinwazyjne dużego stopnia)
  5. rak inwazyjny (inwazyjna neoplazja)

Neoplazja niskiego stopnia cechuje się brakiem lub nieznacznie zmienioną architekturą błony śluzowej przy obecności łagodnej do umiarkowanej atypii, komórki są ściśle upakowane, a jądra są zgromadzone w dolnej części komórki[107]. W obrazie występują cewkowe struktury z rozgałęzieniami, z "pączkowaniem", wydłużone krypty z "ząbkowaniem" i zmiany torbielowate. Gruczoły są wyłożone wydłużonymi komórkami nabłonkowymi walcowatymi. Wydzielanie śluzu jest minimalne lub nie stwierdza się go[108].

Neoplazja wysokiego stopnia wykazuje obecność zarówno atypii, jak i wyraźnego zniekształcenia architektury błony śluzowej. Cewki są nieregularnego kształtu z częstymi rozgałęzieniami[109]. Komórki częściej są kształtu sześciennego niż walcowatego, zawierają duże, nieregularne jądro i wyraźne jąderko. Obserwuje się zwiększenie stosunku jądrowo-cytoplazmatycznego. Stwierdza się zwiększoną aktywność proliferacyjną, częściej niż w dysplazji niskiego stopnia stwierdza się atypowe mitozy[107]. Nie mogą występować cechy inwazji zrębu, które są typowe dla raka inwazyjnego[110].

Gruczolak żołądka usunięty endoskopowo, obraz mikroskopowy

Neoplazja małego stopnia ulega wycofaniu w 40-50%, nie ulega dalszym przemianom w 20-30%, a w 0-15% przechodzi w neoplazję dużego stopnia. Z kolei neoplazja dużego stopnia cofa się w 5%, nie ulega dalszym przemianom w 15%, w aż 80-85% przechodzi w gruczolakoraka[12]. Progresja neoplazji dużego stopnia wymaga średnio 4-24 miesięcy. W neoplazji małego stopnia progresja występuje rzadziej, a jeśli już, to następuje średnio po 35-40 miesiącach[12].

Makroskopowo zmiany mogą być płaskie lub wrastać do światła jako gruczolaki, które dzieli się zgodnie ze stopniem neoplazji[12].

Gruczolaki[edytuj | edytuj kod]

Gruczolaki są to ograniczone łagodne zmiany złożone ze struktur cewkowych, cewkowo-kosmkowych lub kosmkowych wykazujące cechy neoplazji śródnabłonkowej (dysplazji śródnabłonkowej). Ryzyko transformacji nowotworowej jest zależne od wielkości gruczolaka i stopnia neoplazji[110]. Wyższe ryzyko występuje w zmianach płaskich ("siedzących"), o budowie kosmkowej i dysplazji wysokiego stopnia. Małe (poniżej 1 cm), uszypułowane gruczolaki zwykle są budowy cewkowej z niskim stopniem neoplazji. Większe zwykle są związane z budową kosmkową i wysokim stopniem neoplazji[12]. Ryzyko transformacji nowotworowej w gruczolakach powyżej 2 cm wynosi około 40-50%[12][110].

Wczesny i zaawansowany rak żołądka[edytuj | edytuj kod]

Wczesny rak żołądka – obraz endoskopowy
Zaawansowany rak żołądka – obraz endoskopowy

Wczesny rak żołądka jest zdefiniowany jako nowotwór, którego inwazja jest ograniczona do błony śluzowej lub warstwy podśluzowej z lub bez obecności przerzutów węzłowych bez względu na wielkość guza[88][94]. Zwykle wczesny rak żołądka osiąga wielkość 2-5 cm, często jest zlokalizowany na krzywiźnie mniejszej koło wcięcia kątowego. Histologicznie najczęściej jest to gruczolak dobrze zróżnicowany, głównie gruczolakorak brodawkowaty i cewkowy. Rozróżnienie wczesnego raka i neoplazji (dysplazji) wysokiego stopnia może być trudne, jeśli dostępna do badania histopatologicznego jest wyłącznie błona śluzowa ze zmienionego miejsca[88].

Zaawansowany rak żołądka jest to nowotwór przekraczający błonę podśluzową i naciekający błonę mięśniową właściwą[80]. Wiąże się ze znacznie gorszym rokowaniem od raka wczesnego. Wykazuje większe zróżnicowanie wzorów histopatologicznych, makroskopowo może przyjmować formę polipu, grzybiastą, wrzodziejącą lub rozlaną[88].

Rak połączenia przełykowo-żołądkowego[edytuj | edytuj kod]

Nowotwory okolicy połączenia przełykowo-żołądkowego mogą być trudne do określenia pod względem punktu wyjścia. Wynika to z podobnej etiologii, obrazu histopatologicznego oraz trudnościami ze zdefiniowaniem granicy pomiędzy przełykiem a żołądkiem.

W klasyfikacji Siewerta wyróżnia się trzy typu raka połączenia przełykowo-żołądkowego:

  • typ I – zmiana pierwotnie dotycząca przełyku,
  • typ II – zmiana wywodząca się z obszaru wpustu z cechami pośrednimi między typem I i III,
  • typ III – zmiana nowotworowa pierwotnie dotycząca bliższą część żołądka i naciekająca wpust.

W związku z tym nowotwory okolicy wpustu są zaliczane do jednej grupy nowotworów połączenia przełykowo-żołądkowego niezależnie od lokalizacji głównej masy guza. Guz jest klasyfikowany jako rak przełyku, jeśli epicentrum głównej masy guza znajduje się w części piersiowej przełyku lub połączenia przełykowo-żołądkowego albo w początkowych 5 cm żołądka (wpust), gdy guz rozprzestrzenia się w stronę połączenia przełykowo-żołądkowego lub dystalnej części przełyku. Nie klasyfikuje się go tak, jeśli środek guza znajduje się powyżej 5 cm od połączenia przełykowo-żołądkowego lub poniżej 5 cm, jak też jeśli nie rozciąga się w stronę połączenia przełykowo-żołądkowego[111][88].

Przebieg naturalny choroby[edytuj | edytuj kod]

Przerzut do jajnika – guz Krukenberga
Zajęcie okolicznych węzłów chłonnych w przebiegu raka żołądka

Rozwój wczesnego raka żołądka jest powolny, po przekroczeniu przez guz około 4 cm średnicy przenika on do warstwy mięśniowej i wówczas jego wzrost gwałtownie przyspiesza. Prawdopodobnie mija około 7 lat, nim nowotwór przeniknie z błony śluzowej do warstwy podśluzowej, i kolejne 3 lata do progresji do zaawansowanego raka[112]. Pięcioletnie ryzyko progresji wczesnego raka żołądka do zaawansowanego wynosi około 60-65%[113][114].

Zaawansowany rak żołądka szerzy się przez ciągłość, bezpośrednio naciekając sąsiednie struktury, a w wyniku naciekania naczyń żylnych i chłonnych wytwarza przerzuty szerząc się drogą naczyń chłonnych i krwionośnych. Szczególną formą rozprzestrzeniania się nowotworu jest tworzenie wszczepów w obrębie jamy otrzewnej[115]. Początkowo wzrost guza następuje przez przenikanie poprzez ścianę żołądka i zajęcie coraz większego obszaru żołądka. Rak szerzy się przez naciekanie coraz głębszych warstw ściany narządu, obejmując początkowo błonę śluzową, a następnie kolejno warstwę podśluzową, mięśniówkę i surowicówkę[116]. Skupiska komórek nowotworowych mogą znajdować się w pewnej odległości od ogniska pierwotnego, co utrudnia radykalną resekcję. W postaci linitis plastica nowotwór może naciekać śródściennie cały żołądek. Po przekroczeniu ściany żołądka nowotwór może szerzyć się przez ciągłość na sąsiednie narządy i naciekać dwunastnicę, przełyk, wątrobę, poprzecznicę, trzustkę, śledzionę, sieć większą, przeponę i nadnercze[116].

Przerzuty raka żołądka szerzą się przede wszystkim siecią naczyń chłonnych poprzez naczynia podśluzowe i podsurowicze. W zaawansowanym guzie przerzuty występują w ponad 50% przypadków choroby[116][117][118]. Bardzo skomplikowana sieć naczyń chłonnych uniemożliwia przewidzenie miejsca spływu chłonki z guza i przewidzenie grupy węzłów mogących zawierać przerzuty. Przerzuty drogą krwionośną powstają raczej w późniejszych etapach choroby po inwazji przez guz naczyń żylnych i pojawiają się one głównie w wątrobie, płucach i kościach. W postaci zaawansowanej występują nierzadko obustronne przerzuty drogą krwionośną lub przezotrzewnowo do jajnika (guz Krukenberga) oraz przerzuty w okolicy okołorektalnej (próg Blumera)[117].

Typ jelitowy cechuje większa skłonność do tworzenia przerzutów drogą krwionośną, z kolei typ rozlany do szerzenia drogą naczyń limfatycznych[117].

Rak połączenia przełykowo-żołądkowego wykazuje dużą skłonność do tworzenia przerzutów drogą chłonną zajmując węzły dolnego śródpiersia. W raku wpustu przerzuty wykazują tendencję do rozprzestrzeniania się w dół i pojawiania się w węzłach kąta żołądkowo-przełykowego (kąt Hisa), lewej tętnicy żołądkowej, pnia trzewnego i okołoaortalnych[117].

Rozpoznanie[edytuj | edytuj kod]

Wczesne raki żołądka, obrazy endoskopowe. W celu ułatwienia rozpoznania stosuje się barwienia
Zaawansowany rak żołądka, obraz endoskopowy
Linitis plastica – nowotwór o jednolitym naciekaniu ściany żołądka

Preferowaną metodą w wykrywaniu raka żołądka jest gastroskopia należącą do metod endoskopowych[119][120]. Endoskopia umożliwia zobrazowanie nowotworu i postawienie wstępnego rozpoznania choroby nowotworowej oraz pobranie wycinków do badania histopatologicznego. Kluczowe, szczególnie we wczesnych zmianach, jest pobieranie wycinków ze wszystkich podejrzanych zmian, ponieważ wczesny rak może być trudny do odróżnienia od wrzodu trawiennego[121]. W rozpoznaniu wczesnego raka przydatne mogą być barwienie błony śluzowej żołądka i endoskopia powiększająca. Radiologiczne badania obrazowe pełnią większą rolę w ocenie zaawansowania choroby.

Pobrane wycinki podczas badania endoskopowego są badane histopatologicznie pod mikroskopem świetlnym, dodatkowo wykorzystywane są techniki badania histochemicznego, immunohistochemicznego i wykonuje się badania molekularne. Umożliwiają one ostateczne rozpoznanie raka żołądka i określenie czynników rokowniczych. Czasem ostateczne rozpoznanie typu histopatologicznego może być postawione dopiero po zbadaniu całego preparatu pooperacyjnego.

W ocenie zaawansowania rutynowo stosowana jest ultrasonografia endoskopowa (EUS) w ocenie głębokości nacieku oraz tomografia komputerowa w ocenie stopnia zajęcia węzłów chłonnych i obecności przerzutów. Pozytonowa tomografia emisyjna (PET) wykazuje mniejszą czułość w wykryciu przerzutów węzłowych niż tomografia komputerowa, jednak charakteryzuje ją większa swoistość[51]. U niektórych chorych przed radykalnym zabiegiem chirurgicznym wykonuje się diagnostyczną laparoskopię w celu wykrycia ukrytych przerzutów niewykrywalnych w badaniach obrazowych.

Gastroskopia[edytuj | edytuj kod]

Endoskopia żołądka jest metodą pozwalającą na czułe i swoiste stwierdzenie obecności raka żołądka, jego lokalizacji oraz umożliwia wykonanie biopsji dostarczając materiału do badania histopatologicznego[122]. Zaleca się pobranie 6-8 bioptatów z podejrzanej zmiany za pomocą kleszczyków, co jest szczególnie ważne w przypadku zmian z owrzodzeniem[123].

Wczesne zmiany są płaskie i przypominają nadżerki lub pogrubiałe fałdy. Ocenia się kolor i morfologię zmiany[124]. W celu różnicowania stosuje się barwienie błony śluzowej za pomocą indygokarminu (chemoendoskopia) oraz endoskopię powiększającą[125]. Po wybarwieniu zmiany ocenia się jej ograniczenie, nieprawidłowości koloru i powierzchni[124].

Czułość badania w wykrywaniu wczesnego raka żołądka sięga 80%[126][127].

W zaawansowanym raku stwierdza się guz, często z rozpadem jego części lub duże owrzodzenie o nieregularnym kształcie albo równomierny naciek ściany narządu[125].

Makroskopowo zaawansowany rak żołądka w endoskopii jest klasyfikowany w cztery osobne typy makroskopowe (klasyfikacja Bormanna)[128]:

  1. postać polipowata – jest to pojedynczy egzofityczny guz bez owrzodzenia
  2. postać grzybiasta (wrzodziejąco-polipowata) – ostro ograniczony rak o uniesionych brzegach
  3. postać wrzodziejąca – słabo ograniczone owrzodzenie
  4. postać rozlana (linitis plastica) – rak jednolicie naciekający ścianę żołądka

Ultrasonografia endoskopowa[edytuj | edytuj kod]

Ultrasonografia endoskopowa (EUS) pozwala wstępnie ocenić zaawansowanie lokoregionalne. Umożliwia ocenienie głębokości nacieku guza (cecha T), stwierdzenie zajęcia węzłów chłonnych (cecha N), a czasami stwierdzenie obecności przerzutów odległych w okolicznych strukturach anatomicznych (cecha M)[129][130][123].

Zajęte węzły chłonne są obserwowane jako dobrze odgraniczone hipoechogenne, jednorodne struktury o okrągłym kształcie. Czułość badania zwiększa biopsja cienkoigłowa i ocena cytologiczna[131][123].

Tomografia komputerowa[edytuj | edytuj kod]

Tomografia komputerowa (TK) jest ważną metodą pozwalającą nieinwazyjnie ocenić stopień zaawansowania choroby, w tym stopień zaawansowania miejscowego, zajęcia węzłów chłonnych i obecności przerzutów odległych.

Badanie jest wykonywane po doustnym podaniu około 500-750 ml wody lub leku powodującego powstanie gazu. Zabieg ten ma na celu dostateczne rozciągnięcie ściany żołądka, tak aby cała jego powierzchnia była dostępna do badania. Podane środki stanowią jednocześnie negatywny kontrast w badaniu. Unika się stosowania pozytywnych środków kontrastujących ze względu na ryzyko zasłonięcia małych guzów lub utworzenia "pseudoguzów" w wyniku nieodpowiedniego zmieszania się środka[119].

Skany są oceniane po podaniu jodowego środka kontrastującego w fazie tętniczej po 30-35 s od rozpoczęcia dożylnego podania kontrastu i w fazie wrotnej po 60-70 s po podaniu[119].

W warunkach prawidłowych ściana żołądka w wielorzędowej tomografii komputerowej jest uwidaczniana jako struktura złożona z 2-3 warstw odpowiadających budowie histopatologicznej. Typowo rak powoduje zaburzenie radiologicznego obrazu warstw oraz jest związany z różnego stopnia zgrubieniem ściany i wzmocnieniem kontrastowym. Guz o zaawansowaniu T1 może uwidaczniać się jako wyraźne wzmocnienie z pogrubieniem ściany żołądka, jako wzmocnienie bez pogrubienia ściany lub jako wzmocnienie i pogrubienie bez wyraźnego zwężenia środkowej i zewnętrznej warstwy odpowiadających histologicznie warstwie podśluzowej i mięśniowej. Guz o zaawansowaniu T2 może wykazywać przezwarstwowe wzmocnienie z ogniskowym zgrubieniem lub wzmocnieniem z nagłym zwężeniem środkowej warstwy w trójwarstwowym obrazie radiologicznym żołądka lub ogniskowe zgrubienie lub wzmocnienie ze zwężeniem zewnętrznej warstwy w dwuwarstwowym obrazie z jednocześnie gładką zewnętrzną krawędzią pogrubionej ściany żołądka[119].

Tomografia komputerowa jest wykorzystywana w ocenie zaawansowania choroby. Wykazuje ona dokładność diagnostyczną w zobrazowaniu zasięgu guza pierwotnego (cecha T) wynoszącą około 77-89%[119][132][133]. W ocenie zajęcia węzłów chłonnych (cecha N) wykazuje dokładność 69–92%, czułość 78–92% i swoistość 62–86%[119][132][134][133][135]. Dokładność diagnostyczna w ocenie obecności przerzutów odległych wynosi około 70%[119][136].

Rezonans magnetyczny[edytuj | edytuj kod]

Rezonans magnetyczny (MRI) jest pomocniczą metodą stosowaną w diagnostyce i ocenie zaawansowania. Metody ograniczające wpływ ruchu na badanie pozwalają na wykorzystanie go w badaniu żołądka. Konieczne jest rozdęcie żołądka za pomocą wody lub tabletek uwalniających gaz. Obecnie zastosowanie metody jest ograniczone do sytuacji, gdy chorzy nie mogą przyjąć jodowych środków kontrastujących lub gdy wyniki TK lub EUS są niejednoznaczne[119].

Pozytonowa tomografia emisyjna[edytuj | edytuj kod]

Pozytonowa tomografia emisyjna (PET) z glukozą znakowaną fluorem (18F-FDG) szczególnie w połączeniu z tomografią komputerową jest przydatną metodą w ocenie zaawansowania guza, ale pełni tylko pomocniczą rolę w pierwotnym rozpoznawaniu raka żołądka.

Największe zastosowanie PET znajduje w ocenie zajęcia węzłów chłonnych oraz oceny przerzutów odległych[137][138][139][140]. Wykrywa ona przerzuty węzłowe z czułością 21-40% i swoistością 89-100%, a przerzuty odległe z czułością 35-74% i swoistością 74-99%[141][142]. Ze względu na ograniczoną zdolność do określenia przestrzennego nacieku w ocenie zaawansowania guza PET nie jest metodą przydatną klinicznie w określeniu zaawansowania miejscowego guza (cecha T)[138].

PET ma ograniczoną zdolność do wykrywania przerzutów do otrzewnej[143]. Metoda wykazuje dużą czułość w wykryciu ukrytych przerzutów odległych[144]. Nie wiadomo, czy wychwyt FDG ma znaczenie prognostyczne[138]. PET może być pomocny w ocenie odpowiedzi na leczenie, która jest wcześniej stwierdzana niż w tomografii komputerowej[141].

Metoda wykazuje różną czułość w zależności od typu histopatologicznego guza, która jest znacznie niższa w typie rozlanym Lauréna, śluzowym raku gruczołowym, raku o słabej kohezji, a większa w typie jelitowym Lauréna i cewkowym raku gruczołowym[138]. Czułość jest zależna od wielkości zmian. Wynosi ona tylko 17% w zmianach poniżej 30 mm[139][145]. Istotna jest głębokość inwazji, czułość PET jest znacznie większa w zaawansowanym raku żołądka niż wczesnym raku i w jednym badaniu wynosiła odpowiednio 93-98% i 26-63%[139][140].

Ze względu na stosunkowo niską czułość PET ma ograniczoną rolę w pierwotnej diagnostyce nowotworu[140].

Laparoskopia[edytuj | edytuj kod]

Laparoskopia pozwala na bezpośrednie uwidocznienie otrzewnej trzewnej i ściennej oraz umożliwia wykrycie niewielkich przerzutów niewykrywalnych w badaniach obrazowych. Badanie cytologiczne płynu poprawia skuteczność wykrywania przerzutów do otrzewnej. Metoda pozwala zdyskwalifikować chorych z nieoperacyjną chorobą od niepotrzebnej laparotomii[146].

Zaleca się wykonanie diagnostycznej laparoskopii z badaniem cytologicznym płynu otrzewnowego w celu oceny stopnia zaawansowania guza w zaawansowaniu T1b lub większym przed wykonaniem zabiegu radykalnego. Laparoskopia nie jest konieczna przed wykonaniem operacji paliatywnych[147].

Radiologiczne badanie dwukontrastowe[edytuj | edytuj kod]

RTG żołądka z kontrastem, w pobliżu krzywizny mniejszej widoczny guz żołądka

Badanie polega na podaniu zawiesiny siarczanu baru jako pozytywnego środka cieniującego oraz środka uwalniającego dwutlenek węgla jako negatywnego środka kontrastującego i wykonanie serii zdjęć rentgenowskich w różnych układach[148]. Wadą metody jest niemożność oceny głębokości naciekania, zajęcia węzłów chłonnych oraz obecności przerzutów odległych, a także pobrania wycinków do badania histopatologicznego. Choć endoskopia jest metodą z wyboru, to dwukontrastowe badanie radiologiczne może być przydatne w trudnych diagnostycznie przypadkach[122].

Radiologicznie rozróżnia się trzy typy raka żołądka[149]:

  • postać polipowatą – zaawansowane zmiany są widoczne jako ubytki wypełnienia kontrastu, które odpowiadają masie nowotworu wrastającej do światła żołądka, a nacieczony odcinek nie bierze udziału w perystaltyce, w późniejszym etapie choroby guz powoduje zwężenie światła z utworzeniem wąskiego kanału o sztywnych i nierównych ograniczeniach. Mniejsze zmiany są uwidaczniane jako okrągłe lub owalne guzki.
  • postać wrzodziejąca – rak jest widoczny jako owrzodzenie wewnątrz światła żołądka otoczone wałowatymi brzegami odpowiadającymi naciekowi nowotworowemu. Podczas ucisku jest widoczny objaw mennisku (objaw Carmana). Fałdy są zniekształcone, dno owrzodzenia może być nierówne.
  • naciekająca – charakteryzuje się sztywnością ściany żołądka, brakiem perystaltyki i ubytkami w rzeźbie błony śluzowej, w późnym okresie zwężenie ścian żołądka z charakterystycznym lejkowatym zwężeniem w guzach odcinka odźwiernikowego. Rozpoznanie we wczesnym etapie bywa trudne.

Badanie histopatologiczne[edytuj | edytuj kod]

Badanie histopatologiczne polega na mikroskopowej ocenie preparatu wybarwionego hematoksyliną i eozyną (H+E) uzyskanego za pomocą endoskopowej biopsji, śródoperacyjnego badania mrożonych skrawków lub preparatu pooperacyjnego. Pomocniczo stosuje się z badanie histochemiczne, immunohistochemiczne i badania molekularne[150].

Biopsja endoskopowa

Endoskopowa biopsja jest podstawowym badaniem dostarczającym materiału do badania histopatologicznego. Zaleca się pobranie 6-8 bioptatów z podejrzanej zmiany za pomocą kleszczyków[123]. Biopsja ze względu na małą objętość i heterogenność raka żołądka może nie być reprezentatywna dla całego guza, dlatego ostateczne rozpoznanie jest stawiane po ocenie histopatologicznej całego guza[150].

Badanie śródoperacyjne skrawków mrożonych

Wartość badania jest kontrowersyjna. Bywa stosowane w śródoperacyjnej ocenie marginesów chirurgicznych, jednak ze względu na technikę utrwalania skrawka nie jest metodą dokładną[150].

Materiał pooperacyjny

W badaniu preparatu pooperacyjnego stawia się ostateczne rozpoznanie histopatologiczne, określa się głębokość nacieku nowotworowego i stopień zaawansowania klinicznego oceniając wielkość guza, zajęcie węzłów chłonnych oraz obecność przerzutów odległych. Bardzo ważne prognostycznie jest określenie ewentualnego nacieku marginesów chirurgicznych i ocena go w klasyfikacji R (R0, R1, R2)[150].

HER2[edytuj | edytuj kod]

Gen receptora typu 2 dla ludzkiego naskórkowego czynnika wzrostu (HER2, HER2/neu) pełni ważną rolę w patogenezie raka żołądka. Jego amplifikacja i nadekspresja jest stwierdzana odpowiednio w 12-27% i 9-23% przypadkach raka żołądka[151][152][153][154]. W typie jelitowym częściej stwierdza się rak HER2-dodatni[151]. W diagnostyce oceny genu HER2 stosuje się immunohistomicznię, a w razie niejednoznacznego wyniku fluorescencyjną hybrydyzację in situ[154].

W przeciwieństwie do raka piersi znaczenie prognostyczne genu nie jest jasne. Prawdopodobnie wiąże się ze złym rokowaniem[155][153][156]. Wykonanie badania HER2 jest zalecane u chorych z chorobą przerzutową w momencie rozpoznania[154].

Markery nowotworowe[edytuj | edytuj kod]

Markery nowotworowe pełnią pomocniczą rolę w diagnostyce raka żołądka ze względu na niską czułość i swoistość. Mogą być wykorzystywane w monitoringu nawrotu guza i w prognozowaniu, ponieważ ich wyższe stężenie jest obserwowane w zaawansowanej chorobie. Kontrowersyjne jest ich użycie w ocenie zaawansowania klinicznego choroby, szczególnie w ocenie przedoperacyjnej. Największe znaczenie kliniczne wykazują CEA i CA 19-9[11].

Antygen rakowo-płodowy (CEA)

Stężenie CEA jest podwyższone w około 25%[157][158][159]. Czułość markera jest niska, jednak gdy jego stężenie jest podwyższone, to koreluje ono z zaawansowaniem choroby[3].

Marker znajduje zastosowanie głównie w monitorowaniu skuteczności leczenia, brak spadku lub wzrost jego stężenia wskazuje na nieskuteczność terapii[160]. Podwyższone stężenie CEA koreluje ze znacznie gorszym przeżyciem chorych na raka żołądka i wiąże się z niemal dwukrotnie większym ryzykiem zgonu[161]. Wiąże się również z większym ryzykiem nawrotu choroby[162][163]. CEA stanowi niezależny czynnik prognostyczny w raku żołądka[161][160].

Ca 19-9

Ca 19-9, podobnie jak CEA, pełni tylko pomocniczą rolę w diagnostyce, używany jest głównie w monitorowaniu skuteczności leczenia. Jego podwyższone stężenie jest wiązane z wyższym ryzykiem zajęcia węzłów chłonnych[164] oraz otrzewnej[158] oraz gorszym rokowaniem[165][166].

Ca 72-4

Ca 72-4 jest związany z wyższym ryzykiem zgonu z powodu raka żołądka, zajęciem węzłów chłonnych oraz otrzewnej[158]. Marker jest niezależnym czynnikiem prognostycznym[165][166].

Badania przesiewowe[edytuj | edytuj kod]

Badanie przesiewowe za pomocą badania endoskopowego są zarezerwowane wyłącznie dla osób, u których stwierdza się rodzinne występowanie raka żołądka[167]. Ogólnopopulacyjne badania przesiewowe są przeprowadzane w Japonii i Korei Południowej, gdzie częstość raka żołądka jest znacznie większa[137].

Leczenie[edytuj | edytuj kod]

Zaawansowanie miejscowe w klasyfikacji TNM.

Jedyną metodą pozwalającą na wyleczenie jest chirurgiczna resekcja żołądka z odpowiednim marginesem zdrowych tkanek wolnych od nacieku nowotworowego oraz odpowiednio szerokie usunięcie okolicznych węzłów chłonnych. U części chorych przy bardzo wczesnym guzie wystarczającym postępowaniem jest leczenie endoskopowe. Jednak dla większości leczonych sam zabieg operacyjny jest niewystarczający i dla wszystkich chorych z operacyjnym guzem T2 i wyższym oraz każdym stopniem zajęcia okolicznych węzłów chłonnych zaleca się okołooperacyjną chemioterapię. Alternatywnym postępowaniem jest chemioradioterapia[168].

U chorych po radykalnym onkologicznie zabiegu, którzy nie otrzymali leczenia przedoperacyjnego (chemioterapia okołooperacyjna), dalsze leczenie jest uzależnione od zaawansowania miejscowego guza. Guz Tis/T1N0 nie wymaga dalszego leczenia, jeśli został usunięty radykalnie onkologicznie (resekcja R0). W guzach T3-T4N0 oraz T1-T2N+ (z zajęciem węzłów chłonnych) zaleca się chemioradioterapię. W guzach T2 jest zalecana wyłącznie u chorych z wysokim ryzykiem nawrotu obejmując przypadki niskiego zróżnicowania/wysokiej złośliwości guza, inwazji struktur naczyniowych, nowotwóru poniżej 50. roku życia oraz braku resekcji węzłów chłonnych w stopniu D2. U chorych, którzy przeszli mniej rozległą limfadenektomię, zalecanym leczeniem jest chemioradioterapia[169].

W przypadku guzów nieoperacyjnych zaleca się chemioradioterapię opartą na fluoropirymidynach (5-fluorouracyl, kapecytabina) lub taksanach[170]. W przypadku nieradykalnych resekcji z naciekiem mikroskopowym lub makroskopowym w marginesach chirurgicznych (resekcja R1 i R2) zaleca się chemioradioterapię[171].

Choroba zaawansowana miejscowo, jej nawrót lub stadium rozsiane wymaga paliatywnej chemioterapii, która wydłuża przeżycie całkowite oraz poprawia jakość życia. Zaleca się chemioterapię dwulekową, która jest preferowana w chorobie lokalnie zaawansowanej lub z przerzutami. Schematy trójlekowe są lepsze dla chorych w dobrym stanie ogólnym z dobrą tolerancją toksyczności leczenia. U chorych w złym stanie może być zastosowana chemioterapia za pomocą jednego leku lub tylko leczenie wspomagające z lub bez chemioterapii[172].

Chirurgia onkologiczna[edytuj | edytuj kod]

Gastrektomia przed odtworzeniem ciągłości przewodu pokarmowego na pętli Roux-en-Y
Zespolenie omijające niedrożny żołądek (bypass żołądka). Operacje paliatywne znacząco poprawiają jakość życia nieuleczalnie chorych, a także poprawiają przeżycie całkowite

Operacja radykalna – gastrektomia z usunięciem węzłów chłonnych – jest jedyną metodą pozwalającą na całkowite wyleczenie choroby[173].

W stadium T1b-T3 przeprowadza się resekcję o zasięgu stosownym do wielkości guza. Niewielkie zmiany kwalifikowane jako guzy Tis i T1 mogą być usunięte endoskopowo. Zmianę nowotworową usuwa się w zakresie zdrowych tkanek z zachowaniem marginesu zdrowych tkanek powyżej 4 cm. W raku dystalnej części preferowana jest subtotalna resekcja jego dystalnej części. Metoda ma podobne wyniki końcowe w porównaniu do całkowitej gastrektomii, jednak pociąga za sobą mniej powikłań[174]. Nowotwór zlokalizowany w trzonie wymaga totalnej gastrektomii[175]. W raku proksymalnej żołądka części zaleca się proksymalną lub totalną gastektomię[176]. W guzach T4 przeprowadza się resekcje en bloc (w jednym bloku tkankowym) z zajętymi strukturami. U wybranych chorych usunięcie żołądka z zajętymi sąsiednimi strukturami jest konieczna, aby uzyskać marginesy wolne od nacieku nowotworowego (resekcja R0), może to zwiększyć przeżywalność leczonych[177][178][179]. Guzy Tis lub T1a mogą być leczone endoskopowo[180]. Tylko u około 50% chorych udaje się przeprowadzić resekcję w obrębie zdrowych tkanek (resekcja R0)[181][182][180].

Po resekcji żołądka ciągłość przewodu pokarmowego odtwarza się za pomocą zespolenia przełykowo-jelitowego na pętli Roux-en-Y[175]. Wytworzenie zbiornika jelitowego poprawia jakość życia chorych[183].

Za nieoperacyjne guzy uważa się zmiany naciekające otrzewną, zajęcie węzłów chłonnych grupy N3/N4, naciek dużych naczyń (bez tętnicy śledzionowej) lub obecność przerzutów odległych[184].

Nie przeprowadza się powtórnych zabiegów operacyjnych z intencją wyleczenia w przypadku nawrotu oraz w przypadku mikroskopowo lub makroskopowego nacieku marginesów chirurgicznych wyciętego żołądka[185][178].

Nie zaleca się profilaktycznej splenektomii i pankreatektomii (usunięcia trzustki)[186]. Rutynowa splenektomia nie przynosi korzyści w przeżyciu całkowitym, a może wiązać się z nieznacznym zwiększeniem śmiertelności zabiegu[187].

Limfadenektomia[edytuj | edytuj kod]

Usunięcie okolicznych węzłów chłonnych (limfadenektomia) jest rutynowym postępowaniem w leczeniu raka żołądka. W zależności od rozległości operacji wyróżnia się trzy stopnie resekcji węzłów: D0, D1 i D2. Resekcja D0 obejmuje niepełną resekcję węzłów grupy N1. Resekcja D2 obejmuje węzły proksymalnej lub dystalnej części żółądka, obejmując węzły krzywizny mniejszej i większej. Resekcja D2 jest trudniejsza technicznie do wykonania, dodatkowo obejmuje również węzły lewej tętnicy żołądkowej, tętnicy wątrobowej wspólnej, pnia trzewnego, wnęki śledziony i tętnicy śledzionowej[184].

Zakres koniecznej resekcji węzłów chłonnych jest kontrowersyjny. Wyniki kilku metaanaliz wskazują na tendencję do poprawy przeżycia całkowitego u chorych, którzy przeszli resekcję D2[188][189]. Wytyczne NCCN zalecają gastrektomię z resekcją D1 lub D2 z pobraniem co najmniej 15 węzłów chłonnych.

Paliatywne leczenie chirurgiczne[edytuj | edytuj kod]

Operacje paliatywne są przeprowadzane celem wydłużenia przeżycia chorych bez radykalnej onkologicznie resekcji, a więc bez założenia całkowitego usunięcia nowotworu. Operacje paliatywne mogą obejmować nieradykalne onkologicznie wycięcie guza oraz operacje bez resekcji guza. Często badania przedoperacyjne nie pozwalają przewidzieć koniecznego zakresu i rodzaju przeprowadzonego zabiegu, którego zakres zostaje ustalany podczas operacji[175].

Operacji paliatywnych bez resekcji, jeśli jest to możliwe, unika się ze względu na wysoki wskaźnik śmiertelności i opóźnienie chemioterapii[175][190]. Tylko część chorych może uzyskać korzyść z zabiegów paliatywnych, dlatego operacje paliatywne są zalecane u starannie wybranych chorych z uciążliwymi objawami. Wybór postępowania jest uwarunkowany oceną wpływu na jakość życia, ryzyka wystąpienia groźnych powikłań, w tym krwawienia z guza, niedrożności przewodu pokarmowego, perforacji, trwałości uciążliwych objawów, kontroli bólu i stanu chorego pozwalającego wykonać zabieg[178].

Przy krwawieniu z guza preferuje się paliatywną resekcję. Z kolei w niedrożności można przeprowadzić paliatywną resekcję, utworzyć bypass żołądka (zespolenie omijające), gastrojejuniostomię (stomię odżywczą), ewentualnie zakłada się stent[184][175].

Paliatywne leczenie chirurgiczne u niektórych chorych przedłuża przeżycie całkowite[191][192].

Endoskopia[edytuj | edytuj kod]

Endoskopowa resekcja błony śluzowej (EMR) i endoskopowa dysekcja podśluzówkowa (ESD) są alternatywnymi sposobami postępowania w stosunku do klasycznych metod chirurgicznych w leczeniu wczesnego raka żołądka[193]. Ze względu na późne rozpoznanie nowotworu w krajach zachodnich metoda ma ograniczone znaczenie praktyczne.

Bardzo ważna jest właściwa kwalifikacja chorych do leczenia endoskopowego, które nie pozwala na usunięcie węzłów chłonnych. Endoskopowo mogą być usuwane zmiany, w których ryzyko zajęcia węzłów chłonnych jest niewielkie. Prawdopodobieństwo zajęcia węzłów chłonnych rośnie wraz z wielkością guza, inwazją podśluzówkową, stopniem złośliwości histologicznej i inwazją naczyniową.

Leczenie endoskopowe jest wskazane w dobrze lub umiarkowanie zróżnicowanym gruczolakoraku, ograniczonym do błony śluzowej (guz Tis, T1a), o wielkości poniżej 2 cm, bez owrzodzenia lub blizny po owrzodzeniu oraz kiedy guz nie wykazuje cech zajęcia naczyń żylnych lub limfatycznych[194][193]. Endoskopowa resekcja lecznicza musi być przeprowadzona w jednym bloku tkankowym (en block)[190]. Wycięcie en bloc wczesnego raka żołądka metodą ESD wykazuje większą skuteczność nad EMR, jednak jest trudniejsze technicznie do wykonania i niesie ze sobą większe ryzyko perforacji[195][196][197][198][199].

W dużym japońskim badaniu na 3800 chorych tylko w 5% przypadków raka ograniczonego do błony śluzowej stwierdzono obecność przerzutów, jednocześnie nie stwierdzono ich w żadnym raku poniżej 20 mm bez owrzodzenia i inwazji struktur naczyniowych[200][194]. W badaniu klinicznym oceniającym skuteczność leczenia endoskopowego guzów poniżej 2 cm 84% chorych osiągnęło pięcioletnie przeżycie całkowite oraz 64% osiągnęło przeżycie dziesięcioletnie[201].

W Japonii stosowane są tzw. rozszerzone kryteria leczenia endoskopowego. Wynikają one z odmiennej klasyfikacji grupy ryzyka obecności przerzutów. Podział ten wyróżnia cztery grupy. Rozszerzone kryteria leczenia pozwalają rozważyć leczenie endoskopowe w zmianach z owrzodzeniem poniżej 30 mm przy spełnieniu dodatkowych kryteriów[202].

Stent w przełyku założony z powodu nowotworu. Endoskopia umożliwia przeprowadzenie zabiegów paliatywnych poprawiających komfort życia chorego
Klasyczne i rozszerzone japońskie kryteria leczenia endoskopowego (według Gotoda)[194][203]
Rak ograniczony do błony śluzowej Rak ograniczony do błony podśluzowej
Bez owrzodzenia Z owrzodzeniem Inwazja raka
do górnej 1/3 grubości
błony śluzowej
Inwazja raka
do 2/3 grubości
błony śluzowej
Wielkość ≤20 mm >20 mm ≤30 mm >30 mm ≤30 mm Każdy rozmiar
Typ jelitowy Lauréna A B B D B D
Typ rozlany Lauréna C D D D D D
Wskazania do postępowania:
A – konwencjonalne wskazania do operacji endoskopowej
B – tzw. poszerzone wskazania do operacji endoskopowej
C – leczenie chirurgiczne (leczenie endoskopowe tylko w ramach badań naukowych)
D – leczenie chirurgiczne

Endoskopia jest stosowana w leczeniu paliatywnym. Metoda pozwala krótkotrwale opanować potencjalnie zagrażające życiu krwawienie z przewodu pokarmowego[204]. Możliwe jest założenie gastrostomii umożliwiającej odżywianie dojelitowe chorych z nieresekcyjnym guzem, znacznie mniej obciążając chorych niż klasyczną operacją. W nowotworach połączenia przełykowo-żołądkowego niedrożność można leczyć za pomocą metalowych stentów samorozprężalnych[193].

Chemioterapia[edytuj | edytuj kod]

Chemioterapia okołooperacyjna[edytuj | edytuj kod]

Chemioterapia okołooperacyjna jest przyjętym standardem leczenia zlokalizowanego raka żołądka[137][205]. Leczenie składa się z chemioterapii neoadiuwantowej (przedoperacyjnej) oraz chemioterapii adiuwantowej (pooperacyjnej).

Leczenie okołooperacyjne ma na celu zniszczenie mikroprzerzutów oraz zmniejszenie masy guza, umożliwiając radykalną operację z wolnymi marginesami wycięcia od nowotworu (resekcja R0)[206]. W leczeniu okołooperacyjnym stosuje się kilka programów leczniczych[137][207]:

  • ECFepirubicyna, cisplatyna, 5-fluorouracyl,
  • ECX – epirubicyna, cisplatyna, kapecytabina,
  • EOF – epirubicyna, oksaliplatyna i 5-fluorouracyl,
  • EOX – epirubicyna, oksaliplatyna i kapecytabina,
  • CF – cisplatyna, 5-fluorouracyl.

Badanie MAGIC wykazało, że schemat ECF (epirubicyna, cisplatyna, 5-fluorouracyl) zwiększa pięcioletnie przeżycie całkowite chorych poddanych chemioterapii okołooperacyjnej z 23% do 36%[208]. Podobne rezultaty osiągnięto w badaniu FNCLCC, gdzie schemat CF (cisplatyna, 5-fluorouracyl) zwiększał pięcioletnie przeżycie całkowite z 24% do 38%[209]. Kapecytabina (prolek 5-fluorouracylu) wykazuje skuteczność podobną do 5-fluorouracylu i nie wymaga wkłucia centralnego[210][137].

Chemioterapia adiuwantowa (pooperacyjna)[edytuj | edytuj kod]

Pooperacyjna chemioterapia jest zalecana u chorych z guzem T2N0, T3-t4N+ poddanych radykalnej resekcji żołądka (R0) z limfadenektomią D2. Nie udokumentowano korzyści leczenia adiuwantowego u chorych poddanych radykalnej resekcji z wycięciem węzłów chłonnych D0 i D1, dlatego u tych chorych leczeniem z wyboru jest chemioradioterapia[211].

W badaniu ACTS GC chorzy poddani gasterektomii i limfadenektomii D2 otrzymali adiuwantową chemioterapię za pomocą S-1, który jest skojarzeniem trzech substancji: tegafuru – proleku 5-fluorouracylu, gimeracylu – inhibitora dehydrogenazy dihydropirymidyny – oraz oksonianu potasu – substancji redukującej toksyczność dla przewodu pokarmowego. Chorzy poddani adiuwantowej chemioterapii częściej osiągali trzyletnie przeżycie całkowite (80%) w porównaniu do samego postępowania chirurgicznego, gdzie 70% osiągnęło trzyletnie przeżycie całkowite[212]. W badaniu CLASSIC chorych po radykalnym zabiegu z resekcją węzłów D2 byli leczeni chemioterapią adiuwantową za pomocą kapecytabiny i oksaliplatyny. 74% leczonych adiuwantowo osiągneło trzyletnie przeżycie wolne od choroby i 59% bez tej terapii[213].

Choroba lokalnie zaawansowana lub przerzutowa[edytuj | edytuj kod]

Chemioterapia u chorych z lokalnie zaawansowaną chorobą, wznową lub przerzutami pomaga złagodzić uciążliwe objawy choroby, poprawić jakość życia chorych oraz pozwala przedłużyć przeżycie chorych, w porównaniu z najlepszym leczeniem wspomagającym. W metaanalizie wykazano, że jednolekowa chemioterapia paliatywna przekłada się na przedłużenie przeżycia całkowitego o około 6 miesięcy[214][215].

Wybór leczenia jest uwarunkowany stanem ogólnym chorego oraz obecnością współistniejących chorób. Schematy dwulekowe ze względu na niższą toksyczność są bardziej korzystne dla chorych z bardziej zaawansowanym nowotworem. Schematy trójlekowe są lepsze dla chorych w dobrym stanie ogólnym bez istotnych chorób współistniejących[205].

Chemioterapia I linii
Epirubicyna wchodzi w skład programu ECF, który jest jednym z podstawowych schematów leczenia zaawansowanego raka żołądka

Schematy I linii leczenia choroby zaawansowanej klinicznie[216]:

  • schemat DCF i jego modyfikacje:
  • schemat ECF i jego modyfikacje:
    • ECF – epirubicyna, cisplatyna, 5-fluorouracyl,
    • ECX – epirubicyna, cisplatyna, kapecytabina,
    • EOF – epirubicyna, oksaliplatyna i 5-fluorouracyl,
    • EOX – epirubicyna, oksaliplatyna i kapecytabina,
  • IF – 5-fluorouracyl i irynotekan,
  • CP – cisplatyna, 5-fluorouracyl,
  • XP – cisplatyna, kapecytabina,
  • CAPOX (XELOX) – oksaliplatyna, kapecytabina,
  • FLO – fluorouracyl, leukoworyna (folinian wapnia), oksaliplatyna,
  • schematy dwulekowe:
    • DC – docetaksel z cisplatyną,
    • paklitaksel z karboplatyną,
    • paklitaksel z cisplatyną,
    • docetaksel z irynotekanem,
  • monoterapia:
    • fluorouracyl,
    • kapecytabina,
    • docetaksel,
    • paklitaksel.

W randomizowanym badaniu porównano połączenie docetakselu, cisplatyny i fluorouracylu (program DCF) z połączeniem epirubicyny, cisplatyny i 5-fluorouracyl (program ECF) oraz połączeniem docetakselu i cisplatyny (program DC). Wykazano, że program DCF wiązał się z większym odsetkiem odpowiedzi całkowitych kosztem większej mielosupresji i powikłań toksycznych[217].

Oceniono wiele modyfikacji schematu DCF[218][219][220]. Badanie II fazy wskazuje, że jedna z tych modyfikacji – docetaksel, oksaliplatyna i fluorouracyl (program DOF) – wiąże się z lepszym przeżyciem całkowitym i dłuższym czasem do progresji choroby (TTP) w porównaniu do połączenia docetakselu i oksaliplatyny oraz połączenia docetakselu, oksaliplatyny i kapecytabiny[221]. W badaniu V325 porównano schemat DCF z CF (cisplatyna i 5-fluorouracyl). Wykazano, że DCF powoduje większy odsetek odpowiedzi całkowitych (9,2 miesiąca dla DCF i 8,6 miesiąca dla CF) oraz większy odsetek odpowiedzi całkowitych (37% dla DCF i 25% dla CF)[222].

Schematy oparte na fluorouracylu i kapecytabinie oceniono w badaniu REAL-2. Chorzy byli poddawani leczeniu za pomocą schematów ECF (epirubicyna, cisplatyna, 5-fluorouracyl), EOF (epirubicyna, oksaliplatyna i 5-fluorouracyl), ECX (epirubicyna, cisplatyna, kapecytabina) i EOX (epirubicyna, oksaliplatyna i kapecytabina). Wykazano, że kapecytabina i oksaliplatyna są równie skutecznie jak 5-fluorouracyl i cisplatyna. Schemat EOX wiązał się z najdłuższym przeżyciem całkowitym[210].

Podobną skuteczność kapecytabiny i fluorouracylu sugeruje również badanie ML17032, które porównało skuteczność połączenia kapecytabiny i cisplatyny (XP) oraz kombinacji 5-fluorouracylu i cisplatyny (FP). U leczonych schematem XP zaobserwowano lepsze przeżycie całkowite wynoszące 10,5 miesiąca w porównaniu do schematu FP, gdzie przeżycie całkowite wynosiło 9,3 miesiąca[223]. Metaanaliza badań REAL-2 i ML17032 wskazuje, że programy zawierające kapecytabinę wywołują lepsze przeżycie całkowite w porównaniu do 5-fluorouracylu[224].

Irynotekan w połączeniu z różnymi cytostatykami oceniono w kilku badaniach klinicznych. W badaniu klinicznym III fazy wykazano nie niższe przeżycie całkowite w leczeniu za pomocą połączenia irynotekanu z 5-fluorouracylem (IF) w porównaniu do cisplatyny i 5-fluorouracylu (CF). Irynotekan z 5-fluorouracylem charakteryzował lepszy profil toksyczności[225]. W innym badaniu II fazy irynotekan z kapecytabiną (XI) nie wiązał się z istotną różnicą w przeżyciu całkowitym w porównaniu z kapecytabiną z cisplatyną (XP)[226]. Porównywalną medianę przeżycia uzyskano przy stosowaniu programu FOLFIRI (5-fluorouracyl, leukoworyna, irynotekan) i ECF (epirubicyna, cisplatyna, 5-fluorouracyl)[227] i schemat FOLFIRI może być zastosowany jako leczenie pierwszego rzutu dla chorych z zaawansowanym rakiem żołądka[228].

Nowy lek fluoropirymidyna S-1 wykazuje obiecujące efekty w leczeniu zaawansowanego raka żołądka. W badaniu SPIRITS fluoropirymidyna S-1 wykazała wyższe przeżycie całkowite wynoszące 13 miesięcy w porównaniu do cisplatyny, która zapewniała 11 miesięczne przeżycie całkowite[229]. Z kolei w badaniu FLAGS fluoropirymidyna S-1 z cisplatyną wywoływała przeżycie całkowite podobne do cisplatyny i fluorouracylu wynoszące odpowiednio 8,6 i 7,9 miesięcy, ale wiązała się z lepszą skutecznością w typie rozlanym oraz lepszym profilem toksyczności[230][231].

Chemioterapia II linii

U większości leczonych mimo początkowej poprawy dochodzi do rozwoju klinicznej oporności na leczenie I rzutu i progresji choroby. U części pacjentów można zastosować leczenie II rzutu. W metaanalizie wykazano znaczące obniżenie śmiertelności przy zastosowaniu chemioterapii II linii[232][215].

Schematy II linii leczenia choroby zaawansowanej klinicznie[216]:

  • preferowane schematy:
    • paklitaksel z ramucirumabem,
    • docetaksel,
    • paklitaksel,
    • irynotekan,
    • ramucirumab,
  • inne schematy:
    • irynotekan i cisplatyna,
    • irynotekan i 5-fluorouracyl lub kapecytabina,
    • docetaksel i irynotekan.

Radioterapia[edytuj | edytuj kod]

Radioterapia okołooperacyjna[edytuj | edytuj kod]

Aparat do radioterapii

Radioterapia przedoperacyjna, pooperacyjna i paliatywna może być integralną częścią leczenia raka żołądka. Wyniki dwóch metaanaliz wskazują na korzyści w przeżyciu całkowitym u chorych z radioterapią pooperacyjną[233][234].

Zaleca się dawki wynoszące od 45 do 50,4 Gy podzielone we frakcje wielkości 1,8 Gy dziennie. Większe dawki mogą być zastosowane w przypadku dodatnich marginesów chirurgicznych[235]. Stosuje się symulacje 3D lub 4D do oceny optymalnej dystrybucji dawki. Planowanie dawki jest konieczne do redukcji niepotrzebnego i toksycznego napromieniowywania innych narządów[235].

Chemioradioterapia[edytuj | edytuj kod]

Chemioradioterapia jest to metoda, w której chemioterapię łączy się z napromieniowywaniem guza. Pooperacyjną chemioradioterapię zaleca się u chorych, którzy nie otrzymali przedoperacyjnej chemioterapii lub chemioradioterapii w guzach o zaawansowaniu T3 i T4 oraz w przypadku zajęcia lokalnych węzłów chłonnych. W guzach o zaawansowaniu T2N0 można zastosować samodzielną chemioterapię adiuwantową, chemioradioterapię lub nie podejmować żadnego uzupełniającego leczenia (wyłączna kontrola kliniczna)[236]. W przypadku mikroskopowo (R1) lub makroskopowo (R2) dodatnich marginesów chirurgicznych również stosuje się chemioradioterapię niezależnie od zastosowanego leczenia neoadiuwantowego[237].

W badaniu SWOG 9008/INT-0116 wykazano skuteczność poopercyjnej chemioradioterapii za pomocą 5-fluorouracylu z leukoworyną u chorych, którzy nie otrzymali leczenia przedoperacyjnego. Chorzy, którzy otrzymali chemioradioterapię, wykazywali częstszy odsetek trzyletniego przeżycia całkowitego, które wynosił 50%, a u chorych leczonych wyłącznie chirurgicznie odsetek ten wynosił 41%[238].

Obecnie w chemioradioterapii stosuje się kapecytabinę albo 5-fluorouracyl z lub bez leukoworyny[239][240]. Jednak skuteczność chemioradioterapii w guzach o zaawansowaniu T2 bez zajęcia węzłów chłonnych (N0) pozostaje niejasna. W badaniu ARTIST nie wykazano istotnego zmniejszenia ryzyka nawrotu u chorych po resekcji żołądka z limfadenektomią D2 i zastosowaniu chemioradioterapii[241]. Z kolei w innym badaniu chemioradioterapia pooperacyjna była związana z niższym odsetkiem nawrotów w grupie po resekcji węzłów D1, jednak nie wykazano takich korzyści u chorych poddanych limfadenektomii D2[242].

Kilka badań wskazuje na skuteczność przedoperacyjnej sekwencyjnej chemioterapii indukcyjnej i następnie chemioradioterapii pooperacyjnej[243][244][245]. Tego typu postępowanie może być odpowiednie dla wybranej grupy chorych, choć konieczne są dalsze wyniki badań[246].

Skuteczność przedoperacyjnej (neoadiuwantowej) chemioradioterapii jest niepewna. Małe badania wskazują na potencjalną przydatność metody[247].

Chemioterapia dootrzewnowa[edytuj | edytuj kod]

Chemioterapia dootrzewnowa bywa stosowana jako metoda eksperymentalna w leczeniu uzupełniającym po resekcji żołądka. Badano skuteczność chemioterapii dootrzewnowej bez hipertermii i ciągłą perfuzję otrzewnowej w hipertermii[248]. Kilka badań wskazuje na skuteczność chemioterapii dootrzewnowej i może ona zwiększać przeżycie całkowite[249][250].

Chemioterapia dootrzewnowa może poprawiać przeżycie u chorych z zaawansowanym rakiem żołądka[251].

Leczenie celowane[edytuj | edytuj kod]

Trastuzumab[edytuj | edytuj kod]

Trastuzumab to rekombinowane przeciwciało monoklonalne, które wybiórczo blokuje receptor ludzkiego naskórkowego czynnika wzrostu typu 2 (HER2). Zaleca się dodanie trastuzumabu do chemioterapii pierwszej linii[172]. W badaniu ToGA chorzy z zaawansowanym rakiem żołądka z dodatnim receptorem HER2, którzy otrzymali chemioterapię z trastuzumabem, osiągnęli wyższą medianę przeżycia całkowitego niż chorzy, którzy otrzymali tylko chemioterapię (odpowiednio 13,8 i 11 miesięcy)[252].

Ramucirumab[edytuj | edytuj kod]

Ramucirumab jest to przeciwciało przeciw VEGFR2. W badaniu klinicznym wykazano, że ramucirumab w połączeniu z paklitakselem wykazuje dłuższe przeżycie całkowite niż paklitaksel w monoterapii[253]. Ramucirumab z paklitakselem oraz ramucirumab w monoterapii jest stosowany w leczeniu zaawansowanego raka żołądka w leczeniu II linii[216].

Ocena zaawansowania i rokowania[edytuj | edytuj kod]

Czynniki anatomiczne[edytuj | edytuj kod]

Rokowanie w raku żołądka jest uzależnione od wielkości guza, zajęcia regionalnych węzłów chłonnych, lokalizacji guza i stopnia zaawansowania klinicznego określonego w klasyfikacji TNM.

Wielkość guza pierwotnego jest istotnym niezależnym czynnikiem rokowniczym[254], koreluje ona z ryzykiem występowania przerzutów węzłowych i pięcioletnim przeżyciem[255]. Zajęcie węzłów chłonnych jest jednym z najważniejszych czynników rokowniczych. Na rokowanie wpływa liczba zajętych węzłów i ich poziom anatomiczny[256][257], szczególnie u chorych poddanych radykalnej gastrektomii[255]. Rokowanie jest gorsze w położeniu guza w okolicy wpustu[122][258]. Guzy tej okolicy częściej osiągają większe rozmiary, wykazują obecność przerzutów do regionalnych węzłów chłonnych oraz gorsze przeżycie całkowite[259]. Nie obserwuje się różnic w rokowaniu pomiędzy lokalizacjami w trzonie i odźwierniku[259].

Czynniki histologiczne[edytuj | edytuj kod]

Rokowanie zależy od typu histopatologicznego nowotworu. Gruczolakorak z komórek sygnetowych[260] oraz gruczolakorak brodawkowy wykazują gorsze rokowanie[261]. Klasyfikacja WHO może być niezależnym czynnikiem rokowniczym[262][105]. Znaczenie prognostyczne klasyfikacji Lauréna jest kontrowersyjne[105]. Typ rozlany klasyfikacji Lauréna rokuje gorzej niż typ jelitowy[105]. Stopień złośliwości histologicznej (grading) koreluje z agresywnością guza i przebiegiem choroby, jednak w kilku badaniach nie potwierdzono korelacji stopnia złośliwości z rokowaniem[122]. Inwazja naczyń jest niezależnym złym czynnikiem prognostycznym. Obecność zatorów nowotworowych wpływa na ryzyko nawrotu nowotworu i śmierci po radykalnej resekcji[263][256]. Inwazja naczyń jest związana z większym zaawansowaniem miejscowym i większą agresywnością biologiczną nowotworu[264][122].

Klasyfikacja TNM[edytuj | edytuj kod]

Klasyfikacja TNM raka żołądka[265][266][267]
Guz pierwotny – cecha T
Tx Nie można ocenić guza pierwotnego
T0 Nie stwierdza się guza pierwotnego
Tis Rak in situ, nowotwór śródnabłonkowy nie naciekający blaszki właściwej błony śluzowej
T1 Guz nacieka blaszkę właściwą, blaszkę mięśniową błony śluzowej lub warstwę podśluzową
T1a Guz nacieka blaszkę właściwą lub blaszkę mięśniową błony śluzowej
T1b Guz nacieka warstwę podśluzową
T2 Guz nacieka warstwę mięśniową
T3 Guz nacieka tkankę łączną pod warstwą surowiczą, nie nacieka otrzewnej trzewnej i otaczających struktur (śledziony, wątroby, okrężnicy poprzecznej, jelita cienkiego, trzustki, ściany jamy brzusznej, przepony, nerki, nadnercze i przestrzeni zaotrzewnowej).
Szerzenie się guza więzadłem żołądkowo-okrężniczym, żołądkowo-wątrobowym, siecią większą lub mniejszą bez przerwania ciągłości otrzewnej trzewnej.
T4 Guz nacieka otrzewną trzewną lub sąsiadujące struktury
T4a Guz nacieka otrzewną trzewną
T4b Guz nacieka śledzionę, wątrobę, okrężnicę poprzeczną, jelito cienkie, trzustkę, ścianę jamy brzusznej, przeponę, nerkę, nadnercze i przestrzeń zaotrzewnową
Zajęcie okolicznych węzłów chłonnych – cecha N
Nx Nie można ocenić okolicznych węzłów chłonnych
N0 Nie stwierdza się przerzutów w okolicznych węzłach chłonnych
N1 Obecne są przerzuty w 1-2 regionalnych węzłach chłonnych
N2 Obecne są przerzuty w 3-6 regionalnych węzłach chłonnych
N3 Obecne są przerzuty w powyżej 7 regionalnych węzłach chłonnych
N3a Obecne są przerzuty w 7-15 regionalnych węzłach chłonnych
N3a Obecne są przerzuty w powyżej 15 regionalnych węzłach chłonnych
Przerzuty odległe – cecha M
Mx Nie można określić obecności przerzutów odległych
M0 Nie stwierdza się przerzutów odległych
M1 Obecne przerzuty odległe
Klasyfikacja zaawansowania klinicznego[267][265][268]
Stopień zaawansowania Cecha T Cecha N Cecha M
0 Tis T0 M0
IA T1 N0 M0
IB T2 N0 M0
T1 N1 M0
IIA T3 N0 M0
T2 N1 M0
T1 N2 M0
IIB T4a N0 M0
T3 N1 M0
T2 N2 M0
T1 N3 M0
IIIA T4a N1 M0
T3 N2 M0
T2 N3 M0
IIIB T4b N0 M0
T4b N1 M0
T4a N2 M0
T3 N3 M0
IIIC T4b N2 M0
T4b N3 M0
T4a N3 M0
IV dowolne T dowolne N M1

Rokowanie[edytuj | edytuj kod]

Rokowanie według stadium zaawansowania klinicznego[267]
Stadium kliniczne Przeżycie całkowite (%)
1 rok 2 lata 3 lata 4 lata 5 lat
IA 90,2 84,8 79,8 74,8 70,8
IB 87,4 77,9 69,9 62,7 57,4
IIA 82,1 67,4 57,2 50,2 45,5
IIB 76,8 58,3 46,0 38,4 32,8
IIIA 66,5 42,4 29,9 23,5 19,8
IIIB 61,6 35,4 22,9 17,8 14,0
IIIC 47,4 21,8 14,2 11,0 9,2
IV 27,0 10,0 5,6 4,5 4,0
Pięcioletnie przeżycie całkowite w zależności od stopnia zaawansowania[269]
Stopień zaawansowania miejscowego
(cecha T)
Stopień zajęcia regionalnych węzłów chłonnych
(cecha N)
T1 94% N0 94%
T2 75% N1 76%
T3 32% N2 35%
T4 14% N3 17%

Zapobieganie[edytuj | edytuj kod]

Modyfikacja stylu życia

W celu zmniejszenia ryzyka zachorowania zaleca się spożywanie świeżych warzyw i owoców. Należy unikać spożywania produktów słonych, wędzonych, smażonych i konserwowanych azotanami[14]. Suplementacja witamin C, E i β-karotenu może mieć pomocnicze znaczenie w populacjach o niskim ich spożyciu i wysokim ryzyku raka żołądka[270].

Niepalenie i zaprzestanie palenia tytoniu

Palenie tytoniu jest istotnym czynnikiem ryzyka zachorowania na wiele różnych typów nowotworów złośliwych, w tym raka żołądka. Niepalenie lub zaprzestanie znacząco redukuje ryzyka zachorowania na raka żołądka[14][271].

Leczenie zakażenia Helicobacter pylori

Zaleca się leczenie bezobjawowych chorych zakażonych Helicobacter pylori u bliskich krewnych chorych na raka żołądka[272]. Eradykacja jest również zalecana w chorobie wrzodowej, zapaleniu żołądka wywołanym przez tę bakterię oraz chłoniaku MALT[270].

Choroba u zwierząt[edytuj | edytuj kod]

Rak żołądka został stwierdzony u licznych gatunków zwierząt dzikich, domowych i o znaczeniu gospodarczym.

Występowanie

U zwierząt domowych rak żołądka nie jest częsty i dotyczy przede wszystkim psów, choć jest on znacznie rzadszym nowotworem w porównaniu do ludzi[273]. U kotów nowotwór jest rzadki i częściej występuje chłoniak[273][274]. U zwierząt o znaczeniu gospodarczym istnieje ograniczona liczba opisów przypadków choroby u koni, bydła, owiec i świń. Nowotwory trawieńca są bardzo rzadkie i stwierdzono pojedyncze przypadki u bydła i owiec[273].

Histopatologia

Rak żołądka u zwierząt jest klasyfikowany jak u ludzi według klasyfikacji WHO, choć niektórzy proponują pewne modyfikacje tego systemu. Rzadko klasyfikuje się nowotwór według klasyfikacji Lauréna[275]. Zwykle dominującym podtypem histopatologicznym jest gruczolakorak, jednak u koni jest to rak płaskonabłonkowy[273]. U kotów najczęstszym złośliwym nowotworem nabłonkowym jest gruczolakorak i rak niezróżnicowany[273][274].

Jules-Émile Péan
Etiologia

Etiologia występowania raka żołądka u zwierząt jest bardzo mało poznana. Prawdopodobnie występują inne czynniki ryzyka niż te u ludzi. Rola zakażenia Helicobacter pylori i nitrozoamin nie została dostatecznie zbadana[276]. Przypuszczalnie długotrwała podaż nitrozoamin ma związek przyczynowy z chorobą u psów[274][277], a przewlekłe zapalenie żołądka i zapalenie Helicobacter pylori ma związek z chorobą u kotów[274].

Rozpoznanie

Rozpoznanie w większości przypadków jest stawiane w bardzo zaawansowanym stadium[273]. W diagnostyce wykorzystuje się kontrastowe badanie radiologiczne, ultrasonografię i rzadko badanie endoskopowe. Ostateczne rozpoznanie stawia się na podstawie biopsji i badania histopatologicznego[278].

Leczenie

Podstawową metodą leczenia jest chirurgiczna resekcja żołądka i odtworzenie ciągłości przewodu pokarmowego. Zwykle wykonuje się całkowite wycięcie żołądka lub wycięcie dystalnej części żołądka analogicznie do operacji Billroth I[279]. Nie wykorzystuje się chemioterapii i radioterapii[279].

Historia[edytuj | edytuj kod]

Ludwik Rydygier
Theodor Billroth

Pierwsze przypadki raka żołądka zanotowano na Papirusie Ebersa napisanym około 1550 r. p.n.e.[280] Hipokrates wprowadził pojęcie raka i nowotworu i podał opis kilku chorób nowotworowych, w tym raka żołądka opisanego w dokumencie związanym z żyjącym później Galenem[281]. Hipokrates ani Galen nie przeprowadzali sekcji zwłok, które, uznawane za nieetyczne, były zakazane. Doświadczenie czerpali z zaawansowanych guzów ujawniających się przez powłoki[280].

W 1835 roku Jean Cruveilhier odróżnił łagodny wrzód żołądka od owrzodzenia nowotworowego[280]. William Brinton podał opis ponad 200 przypadków tej choroby[282]. W 1959 William Brinton podał opis postaci linitis plastica[283][284].

Pierwszą próbę resekcji żołądka z powodu raka przeprowadził w 1879 francuski chirurg Jules-Émile Péan, jednak pacjent zmarł po pięciu dniach od operacji. Kolejną operację wykonał 6 listopada 1880 Ludwik Rydygier, profesor na Uniwersytecie Jagiellońskim, a później Lwowskim, jednak chory również zmarł. Pierwszą udaną dystalną gastrektomię z powodu raka żołądka u chorej z niedrożnością odźwiernika wykonał Theodor Billroth[280]. Krótko przed nim pierwszą udaną dystalną gastrektomię u chorego z łagodnym wrzodem żołądka wykonał Ludwik Rydygier, dlatego w Polsce operację Billrotha I nazywa się operacją Rydygiera[285]. W 1897 Karl Schlatter wykonał totalną gastrektomię[280].

W 1944 roku Kajitani wykazał znaczenie usunięcia węzłów chłonnych podczas resekcji raka żołądka[286]. W 1951 roku NcNeer i współpracownicy wykazali, że operacja nie jest wskazana u każdego chorego z rakiem żołądka[287][288]. W latach pięćdziesiątych powstała idea szerokiej resekcji żołądka z gastrektomią i wycięciem zajętych węzłów chłonnych[289]. W latach sześćdziesiątych stwierdzono, że nie wszyscy chorzy wymagają gastrektomii i zaczęto wycinać guz w zakresie określonego marginesu, który wówczas uzależniano od typu nowotworu[289]. W 1961 roku w Japonii zastosowano szeroką resekcję węzłów chłonnych (limfadektomię D2)[289]. W 1980 roku w leczeniu raka żołądka wprowadzono metody endoskopowe[286]. W 1994 roku przeprowadzono pierwszą operację laparoskopową w leczeniu tej choroby[286][290].

Chemioterapię wprowadzono do leczenia nowotworów na początku lat pięćdziesiątych. W 1957 roku wprowadzono do leczenia raka żołądka 5-fluorouracyl, a w 1959 roku mitomycynę[286]. W latach sześćdziesiątych do leczenia choroby zastosowano doksorubicynę i tegafur. Leczenie charakteryzował bardzo niski wskaźnik odpowiedzi i bardzo niewielki wpływ na przeżycie[286].

Pierwszym skutecznym programem leczniczym był FAM, czyli połączenie 5-fluorouracylu, doksorubicyny i mitomycyny. Wywoływał on odpowiedź u 40% leczonych, a mediana przeżycia wynosiła 5,5 miesiąca[291]. Późniejsze badania podważyły skuteczność schematu FAM nie wykazując przewagi nad 5-fluouracylem i doksorubicyną[292].

Przełomowe było wprowadzenie cisplatyny w późnych latach siedemdziesiątych, a następnie jej pochodnych[286]. W pod koniec lat dziewięćdziesiątych wykazano, że ECF wykazuje przewagę nad FAM, FAMTX (5-fluorouracyl, doksorubicyna i metotreksat) i MCF (mitomycyna, cisplatyna, 5-fluorouracyl)[211].

Współczesną diagnostykę zapoczątkował Holzknecht, który wprowadził w 1906 roku do diagnostyki raka żołądka flouoroskopię RTG. Metoda stała się standardową metodą diagnostyczną, jednak pozwalała rozpoznawać jedynie zaawansowaną chorobę[289]. Metodę unowocześnił Shirakabe w 1958 roku stosując metodę podwójnego kontrastu[289]. Początki gastroskopii sięgają roku 1911, kiedy zastosowano sztywny gastroskop. Giętki endoskop po raz pierwszy użył Basil Hirschowitz w 1957 roku, który z czasem stał się standardem diagnostycznym[289][293].

Przypisy

  1. Kordek 2007 ↓, s. 173.
  2. 2,0 2,1 2,2 2,3 Szczeklik i Gajewski 2014 ↓, s. 925.
  3. 3,0 3,1 3,2 3,3 3,4 3,5 DeVita, Lawrence i Rosenberg 2008 ↓, s. 1048.
  4. Kordek 2007 ↓, s. 174.
  5. Denis A. Casciato, Marry C. Territo: Manual of Clinical Oncology. Lippincott Williams & Wilkins, 2012, s. 234. ISBN 9781451115604.
  6. Ashok Mehta, S. C. Bansal: Diagnosis and Management of Cancer. Jaypee Brothers Publishers, 2004, s. 357. ISBN 9788180612121.
  7. WHO Disease and injury country estimates. World Health Organization, 2009. [dostęp 2015-04-15].
  8. Ajani i in. 2015 ↓, s. 56.
  9. 9,0 9,1 9,2 TL. Ang, KM. Fock. Clinical epidemiology of gastric cancer. „Singapore Med J”. 55 (12), s. 621-8, Dec 2014. PMID: 25630323. 
  10. A. Jemal, F. Bray, MM. Center, J. Ferlay i inni. Global cancer statistics. „CA Cancer J Clin”. 61 (2). s. 69-90. DOI: 10.3322/caac.20107. PMID: 21296855. 
  11. 11,0 11,1 Z. Jin, W. Jiang, L. Wang. Biomarkers for gastric cancer: Progression in early diagnosis and prognosis (Review). „Oncol Lett”. 9 (4), s. 1502-1508, Apr 2015. DOI: 10.3892/ol.2015.2959. PMID: 25788990. 
  12. 12,00 12,01 12,02 12,03 12,04 12,05 12,06 12,07 12,08 12,09 12,10 12,11 12,12 12,13 12,14 12,15 12,16 12,17 12,18 12,19 12,20 12,21 Małgorzata Malinowska, Anna Nasierowska-Guttmejer. Epidemiologia i patogeneza raka żołądka. „Polish Journal of Pathology”, 2013. [dostęp 2015-04-15]. 
  13. YO. Ahn, BJ. Park, KY. Yoo, NK. Kim i inni. Incidence estimation of stomach cancer among Koreans. „J Korean Med Sci”. 6 (1), s. 7-14, Mar 1991. PMID: 1888453. 
  14. 14,00 14,01 14,02 14,03 14,04 14,05 14,06 14,07 14,08 14,09 14,10 14,11 14,12 14,13 14,14 KD. Crew, AI. Neugut. Epidemiology of gastric cancer. „World J Gastroenterol”. 12 (3), s. 354-62, Jan 2006. PMID: 16489633. 
  15. M. Inoue, S. Tsugane. Epidemiology of gastric cancer in Japan. „Postgrad Med J”. 81 (957), s. 419-24, Jul 2005. DOI: 10.1136/pgmj.2004.029330. PMID: 15998815. 
  16. WitoldW. Zatoński WitoldW., JoannaJ. Didkowska JoannaJ., UrszulaU. Wojciechowska UrszulaU., Nowotwory złośliwe w Polsce w 2011 roku [dostęp 2015-04-15].
  17. AW. Hsing, LE. Hansson, JK. McLaughlin, O. Nyren i inni. Pernicious anemia and subsequent cancer. A population-based cohort study. „Cancer”. 71 (3), s. 745-50, Feb 1993. PMID: 8431855. 
  18. I. Aird, HH. Bentall, JA. Roberts. A relationship between cancer of stomach and the ABO blood groups.. „Br Med J”. 1 (4814), s. 799-801, Apr 1953. PMID: 13032504. 
  19. R. Stalnikowicz, J. Benbassat. Risk of gastric cancer after gastric surgery for benign disorders. „Arch Intern Med”. 150 (10), s. 2022-6, Oct 1990. PMID: 2222087. 
  20. S. Shousha, YA. Luqmani. Epstein-Barr virus in gastric carcinoma and adjacent normal gastric and duodenal mucosa. „J Clin Pathol”. 47 (8), s. 695-8, Aug 1994. PMID: 7962618. 
  21. DE. Thompson, K. Mabuchi, E. Ron, M. Soda i inni. Cancer incidence in atomic bomb survivors. Part II: Solid tumors, 1958-1987. „Radiat Res”. 137 (2 Suppl), s. S17-67, Feb 1994. PMID: 8127952. 
  22. L. D'Elia, G. Rossi, R. Ippolito, FP. Cappuccio i inni. Habitual salt intake and risk of gastric cancer: a meta-analysis of prospective studies. „Clin Nutr”. 31 (4), s. 489-98, Aug 2012. DOI: 10.1016/j.clnu.2012.01.003. PMID: 22296873. 
  23. 23,0 23,1 XQ. Wang, PD. Terry, H. Yan. Review of salt consumption and stomach cancer risk: epidemiological and biological evidence.. „World J Gastroenterol”. 15 (18), s. 2204-13, May 2009. PMID: 19437559. 
  24. JV. Joossens, MJ. Hill, P. Elliott, R. Stamler i inni. Dietary salt, nitrate and stomach cancer mortality in 24 countries. European Cancer Prevention (ECP) and the INTERSALT Cooperative Research Group. „Int J Epidemiol”. 25 (3), s. 494-504, Jun 1996. PMID: 8671549. 
  25. ML. McCullough, AS. Robertson, EJ. Jacobs, A. Chao i inni. A prospective study of diet and stomach cancer mortality in United States men and women. „Cancer Epidemiol Biomarkers Prev”. 10 (11), s. 1201-5, 2001. PMID: 11700269. 
  26. MG. Hertog, HB. Bueno-de-Mesquita, AM. Fehily, PM. Sweetnam i inni. Fruit and vegetable consumption and cancer mortality in the Caerphilly Study. „Cancer Epidemiol Biomarkers Prev”. 5 (9), s. 673-7, Sep 1996. PMID: 8877056. 
  27. M. Kobayashi, Y. Tsubono, S. Sasazuki, S. Sasaki i inni. Vegetables, fruit and risk of gastric cancer in Japan: a 10-year follow-up of the JPHC Study Cohort I. „Int J Cancer”. 102 (1), s. 39-44, Nov 2002. DOI: 10.1002/ijc.10659. PMID: 12353232. 
  28. Y. Zhou, W. Zhuang, W. Hu, GJ. Liu i inni. Consumption of large amounts of Allium vegetables reduces risk for gastric cancer in a meta-analysis. „Gastroenterology”. 141 (1), s. 80-9, 2011. DOI: 10.1053/j.gastro.2011.03.057. PMID: 21473867. 
  29. V. Guercio, C. Galeone, F. Turati, C. La Vecchia. Gastric cancer and allium vegetable intake: a critical review of the experimental and epidemiologic evidence. „Nutr Cancer”. 66 (5), s. 757-73, 2014. DOI: 10.1080/01635581.2014.904911. PMID: 24820444. 
  30. F. Turati, C. Pelucchi, V. Guercio, C. La Vecchia i inni. Allium vegetable intake and gastric cancer: a case-control study and meta-analysis. „Mol Nutr Food Res”. 59 (1), s. 171-9, 2015. DOI: 10.1002/mnfr.201400496. PMID: 25215621. 
  31. N. Uemura, S. Okamoto, S. Yamamoto, N. Matsumura i inni. Helicobacter pylori infection and the development of gastric cancer. „N Engl J Med”. 345 (11), s. 784-9, Sep 2001. DOI: 10.1056/NEJMoa001999. PMID: 11556297. 
  32. J. Parsonnet, GD. Friedman, DP. Vandersteen, Y. Chang i inni. Helicobacter pylori infection and the risk of gastric carcinoma. „N Engl J Med”. 325 (16), s. 1127-31, Oct 1991. DOI: 10.1056/NEJM199110173251603. PMID: 1891020. 
  33. D. Forman, DG. Newell, F. Fullerton, JW. Yarnell i inni. Association between infection with Helicobacter pylori and risk of gastric cancer: evidence from a prospective investigation. „BMJ”. 302 (6788), s. 1302-5, Jun 1991. PMID: 2059685. 
  34. A. Nomura, GN. Stemmermann, PH. Chyou, I. Kato i inni. Helicobacter pylori infection and gastric carcinoma among Japanese Americans in Hawaii. „N Engl J Med”. 325 (16), s. 1132-6, Oct 1991. DOI: 10.1056/NEJM199110173251604. PMID: 1891021. 
  35. LE. Hansson, L. Engstrand, O. Nyrén, DJ. Evans i inni. Helicobacter pylori infection: independent risk indicator of gastric adenocarcinoma. „Gastroenterology”. 105 (4), s. 1098-103, Oct 1993. PMID: 8405854. 
  36. A. Kokkola, J. Valle, R. Haapiainen, P. Sipponen i inni. Helicobacter pylori infection in young patients with gastric carcinoma. „Scand J Gastroenterol”. 31 (7), s. 643-7, Jul 1996. PMID: 8819211. 
  37. R. Barreto-Zuñiga, M. Maruyama, Y. Kato, K. Aizu i inni. Significance of Helicobacter pylori infection as a risk factor in gastric cancer: serological and histological studies. „J Gastroenterol”. 32 (3), s. 289-94, Jun 1997. PMID: 9213239. 
  38. S. Miehlke, A. Hackelsberger, A. Meining, U. von Arnim i inni. Histological diagnosis of Helicobacter pylori gastritis is predictive of a high risk of gastric carcinoma. „Int J Cancer”. 73 (6), s. 837-9, Dec 1997. PMID: 9399662. 
  39. P. Correa. Helicobacter pylori and gastric cancer: state of the art. „Cancer Epidemiol Biomarkers Prev”. 5 (6), s. 477-81, Jun 1996. PMID: 8781746. 
  40. EJ. Kuipers, GI. Pérez-Pérez, SG. Meuwissen, MJ. Blaser. Helicobacter pylori and atrophic gastritis: importance of the cagA status. „J Natl Cancer Inst”. 87 (23), s. 1777-80, Dec 1995. PMID: 7473834. 
  41. J. Parsonnet, GD. Friedman, N. Orentreich, H. Vogelman. Risk for gastric cancer in people with CagA positive or CagA negative Helicobacter pylori infection. „Gut”. 40 (3), s. 297-301, Mar 1997. PMID: 9135515. 
  42. MJ. Blaser. Hypothesis: the changing relationships of Helicobacter pylori and humans: implications for health and disease. „J Infect Dis”. 179 (6), s. 1523-30, Jun 1999. DOI: 10.1086/314785. PMID: 10228075. 
  43. WH. Chow, WJ. Blot, TL. Vaughan, HA. Risch i inni. Body mass index and risk of adenocarcinomas of the esophagus and gastric cardia. „J Natl Cancer Inst”. 90 (2), s. 150-5, Jan 1998. PMID: 9450576. 
  44. CA. González, G. Pera, A. Agudo, D. Palli i inni. Smoking and the risk of gastric cancer in the European Prospective Investigation Into Cancer and Nutrition (EPIC). „Int J Cancer”. 107 (4), s. 629-34, Nov 2003. DOI: 10.1002/ijc.11426. PMID: 14520702. 
  45. A. Chao, MJ. Thun, SJ. Henley, EJ. Jacobs i inni. Cigarette smoking, use of other tobacco products and stomach cancer mortality in US adults: The Cancer Prevention Study II. „Int J Cancer”. 101 (4), s. 380-9, Oct 2002. DOI: 10.1002/ijc.10614. PMID: 12209964. 
  46. Y. Koizumi, Y. Tsubono, N. Nakaya, S. Kuriyama i inni. Cigarette smoking and the risk of gastric cancer: a pooled analysis of two prospective studies in Japan. „Int J Cancer”. 112 (6), s. 1049-55, Dec 2004. DOI: 10.1002/ijc.20518. PMID: 15386347. 
  47. 47,0 47,1 47,2 47,3 47,4 47,5 47,6 47,7 Stacy Carl-McGrath, Matthias Ebert, Christoph Röcken. Gastric adenocarcinoma: epidemiology, pathology and pathogenesis. „Cancer Therapy”, 2007. 
  48. Ajani i in. 2015 ↓, s. 57.
  49. Ajani i in. 2015 ↓, s. 79-80.
  50. P. Guilford, J. Hopkins, J. Harraway, M. McLeod i inni. E-cadherin germline mutations in familial gastric cancer. „Nature”. 392 (6674), s. 402-5, Mar 1998. DOI: 10.1038/32918. PMID: 9537325. 
  51. 51,0 51,1 Ajani i in. 2015 ↓, s. 59.
  52. RC. Fitzgerald, C. Caldas. Clinical implications of E-cadherin associated hereditary diffuse gastric cancer. „Gut”. 53 (6). s. 775-8 rok = 2004. PMID: 15138199. 
  53. RC. Fitzgerald, R. Hardwick, D. Huntsman, F. Carneiro i inni. Hereditary diffuse gastric cancer: updated consensus guidelines for clinical management and directions for future research. „J Med Genet”. 47 (7), s. 436-44, 2010. DOI: 10.1136/jmg.2009.074237. PMID: 20591882. 
  54. S. Masciari, N. Larsson, J. Senz, N. Boyd i inni. Germline E-cadherin mutations in familial lobular breast cancer. „J Med Genet”. 44 (11), s. 726-31, Nov 2007. DOI: 10.1136/jmg.2007.051268. PMID: 17660459. 
  55. Ajani i in. 2015 ↓, s. 28.
  56. Ajani i in. 2015 ↓, s. 57-58.
  57. W. Cichy, B. Klincewicz, A. Plawski. Juvenile polyposis syndrome. „Arch Med Sci”. 10 (3), s. 570-7, Jun 2014. DOI: 10.5114/aoms.2014.43750. PMID: 25097590. 
  58. 58,0 58,1 58,2 58,3 Ajani i in. 2015 ↓, s. 58.
  59. Ajani i in. 2015 ↓, s. 29.
  60. A. Hemminki, D. Markie, I. Tomlinson, E. Avizienyte i inni. A serine/threonine kinase gene defective in Peutz-Jeghers syndrome. „Nature”. 391 (6663), s. 184-7, Jan 1998. DOI: 10.1038/34432. PMID: 9428765. 
  61. FM. Giardiello, JD. Brensinger, AC. Tersmette, SN. Goodman i inni. Very high risk of cancer in familial Peutz-Jeghers syndrome. „Gastroenterology”. 119 (6), s. 1447-53, Dec 2000. PMID: 11113065. 
  62. A. Raj, JF. Mayberry, T. Podas. Occupation and gastric cancer. „Postgrad Med J”. 79 (931), s. 252-8, 2003. PMID: 12782770. 
  63. F. O'Connor, M. Buckley, C. O'Morain. Helicobacter pylori: the cancer link. „J R Soc Med”. 89 (12), s. 674-8, Dec 1996. PMID: 9014876. 
  64. 64,0 64,1 64,2 64,3 Hamilton i Aaltonen 2000 ↓, s. 40.
  65. M. Asahi, T. Azuma, S. Ito, Y. Ito i inni. Helicobacter pylori CagA protein can be tyrosine phosphorylated in gastric epithelial cells. „J Exp Med”. 191 (4), s. 593-602, Feb 2000. PMID: 10684851. 
  66. ED. Segal, J. Cha, J. Lo, S. Falkow i inni. Altered states: involvement of phosphorylated CagA in the induction of host cellular growth changes by Helicobacter pylori. „Proc Natl Acad Sci U S A”. 96 (25), s. 14559-64, Dec 1999. PMID: 10588744. 
  67. ED. Segal, C. Lange, A. Covacci, LS. Tompkins i inni. Induction of host signal transduction pathways by Helicobacter pylori. „Proc Natl Acad Sci U S A”. 94 (14), s. 7595-9, Jul 1997. PMID: 9207137. 
  68. T. de Figueiredo Soares, DM. de Magalhães Queiroz, EN. Mendes, GA. Rocha i inni. The interrelationship between Helicobacter pylori vacuolating cytotoxin and gastric carcinoma. „Am J Gastroenterol”. 93 (10), s. 1841-7, Oct 1998. DOI: 10.1111/j.1572-0241.1998.533_d.x. PMID: 9772042. 
  69. ZW. Zhang, SE. Patchett, D. Perrett, PH. Katelaris i inni. The relation between gastric vitamin C concentrations, mucosal histology, and CagA seropositivity in the human stomach. „Gut”. 43 (3), s. 322-6, Sep 1998. PMID: 9863475. 
  70. JA. Simon, ES. Hudes, GI. Perez-Perez. Relation of serum ascorbic acid to Helicobacter pylori serology in US adults: the Third National Health and Nutrition Examination Survey. „J Am Coll Nutr”. 22 (4), s. 283-9, Aug 2003. PMID: 12897042. 
  71. 71,0 71,1 Hamilton i Aaltonen 2000 ↓, s. 41.
  72. R. Fiocca, O. Luinetti, L. Villani, AM. Chiaravalli i inni. Epithelial cytotoxicity, immune responses, and inflammatory components of Helicobacter pylori gastritis. „Scand J Gastroenterol Suppl”. 205, s. 11-21, 1994. PMID: 7863237. 
  73. A. Yanai, Y. Hirata, Y. Mitsuno, S. Maeda i inni. Helicobacter pylori induces antiapoptosis through buclear factor-kappaB activation. „J Infect Dis”. 188 (11), s. 1741-51, Dec 2003. DOI: 10.1086/379629. PMID: 14639546. 
  74. Raghavan i in. 2006 ↓, s. 352.
  75. Hauser 2014 ↓, s. 57.
  76. Raghavan i in. 2006 ↓, s. 361.
  77. 77,0 77,1 Hauser 2014 ↓, s. 61.
  78. A. Zullo, C. Hassan, L. Ridola, A. Repici i inni. Gastric MALT lymphoma: old and new insights. „Ann Gastroenterol”. 27 (1), s. 27-33, 2014. PMID: 24714739. 
  79. Raghavan i in. 2006 ↓, s. 3521.
  80. 80,0 80,1 Kumar, Cotran i Robins 2005 ↓, s. 643.
  81. Fletcher 2007 ↓, s. 345.
  82. Lazăr 2013 ↓, s. 143.
  83. 83,0 83,1 Hamilton i Aaltonen 2000 ↓, s. 43-45.
  84. 84,0 84,1 Fletcher 2007 ↓, s. 346.
  85. 85,0 85,1 85,2 85,3 Katzung 2003 ↓, s. 287.
  86. Fletcher 2007 ↓, s. 351-353.
  87. Anna Nasierowska-Guttmejer, Barbara Górnicka: Zalecenia do diagnostyki histopatologicznej nowotworów. Warszawa: Centrum Onkologii, Oddział Gliwice; Polskie Towarzystwo Patologów, 2013, s. 92. ISBN 978-83-909137-1-1.
  88. 88,0 88,1 88,2 88,3 88,4 88,5 88,6 B. Hu, N. El Hajj, S. Sittler, N. Lammert i inni. Gastric cancer: Classification, histology and application of molecular pathology. „J Gastrointest Oncol”. 3 (3), s. 251-61, Sep 2012. DOI: 10.3978/j.issn.2078-6891.2012.021. PMID: 22943016. 
  89. Debmalya Barh, Angelo Carpi, Mukesh Verma, Mehmet Gunduz: Cancer Biomarkers: Minimal and Noninvasive Early Diagnosis and Prognosis. CRC Press, 2014, s. 292. ISBN 9781466584297.
  90. 90,0 90,1 Hamilton i Aaltonen 2000 ↓, s. 43.
  91. Hamilton i Aaltonen 2000 ↓, s. 43-44.
  92. Hamilton i Aaltonen 2000 ↓, s. 44.
  93. 93,0 93,1 Anna Nasierowska-Guttmejer, Przemysław Majewski, Małgorzata Malinowska. Rak żołądka. Morfologia. „Pol J Pathol”, 2013. 
  94. 94,0 94,1 94,2 Hamilton i Aaltonen 2000 ↓, s. 45.
  95. 95,0 95,1 Fletcher 2007 ↓, s. 352.
  96. Fletcher 2007 ↓, s. 351.
  97. P. Lauren. the two histological main types of gastric carcinoma: diffuse and so-called intestinal-type carcinoma. an attempt at a histo-clinical classification.. „Acta Pathol Microbiol Scand”. 64, s. 31-49, 1965. PMID: 14320675. 
  98. 98,0 98,1 S. Kaneko, T. Yoshimura. Time trend analysis of gastric cancer incidence in Japan by histological types, 1975-1989. „Br J Cancer”. 84 (3), s. 400-5, Feb 2001. DOI: 10.1054/bjoc.2000.1602. PMID: 11161407. 
  99. J. Parsonnet, D. Vandersteen, J. Goates, RK. Sibley i inni. Helicobacter pylori infection in intestinal- and diffuse-type gastric adenocarcinomas. „J Natl Cancer Inst”. 83 (9), s. 640-3, May 1991. PMID: 2023282. 
  100. 100,0 100,1 100,2 W. Polkowski, JW. van Sandick, GJ. Offerhaus, FJ. ten Kate i inni. Prognostic value of Laurén classification and c-erbB-2 oncogene overexpression in adenocarcinoma of the esophagus and gastroesophageal junction. „Ann Surg Oncol”. 6 (3). s. 290-7. PMID: 10340889. 
  101. M. Qiu, Y. Zhou, X. Zhang, Z. Wang i inni. Lauren classification combined with HER2 status is a better prognostic factor in Chinese gastric cancer patients. „BMC Cancer”. 14, s. 823, 2014. DOI: 10.1186/1471-2407-14-823. PMID: 25380654. 
  102. CC. Yu, DA. Levison, JA. Dunn, LC. Ward i inni. Pathological prognostic factors in the second British Stomach Cancer Group trial of adjuvant therapy in resectable gastric cancer. „Br J Cancer”. 71 (5), s. 1106-10, May 1995. PMID: 7734309. 
  103. S. Mönig, SE. Baldus, PH. Collet, TK. Zirbes i inni. Histological grading in gastric cancer by Goseki classification: correlation with histopathological subtypes and prognosis. „Anticancer Res”. 21 (1B). s. 617-20. PMID: 11299815. 
  104. P. Garnier, P. Vielh, B. Asselain, JC. Durand i inni. Prognostic value of the Lauren and Ming classifications in gastric adenocarcinoma. Multidimensional analysis. „Gastroenterol Clin Biol”. 12 (6-7). s. 553-8. PMID: 3417082. 
  105. 105,0 105,1 105,2 105,3 105,4 F. Berlth, E. Bollschweiler, U. Drebber, AH. Hoelscher i inni. Pathohistological classification systems in gastric cancer: diagnostic relevance and prognostic value. „World J Gastroenterol”. 20 (19), s. 5679-84, May 2014. DOI: 10.3748/wjg.v20.i19.5679. PMID: 24914328. 
  106. Dongfeng Tan, Gregory Lauwers: Advances in Surgical Pathology: Gastric Cancer. Lippincott Williams & Wilkins, 2012, s. 325. ISBN 9781451153781.
  107. 107,0 107,1 Odze i Goldblum 2009 ↓, s. 316.
  108. Hamilton i Aaltonen 2000 ↓, s. 47.
  109. Hamilton i Aaltonen 2000 ↓, s. 47-48.
  110. 110,0 110,1 110,2 Hamilton i Aaltonen 2000 ↓, s. 48.
  111. JR. Siewert, HJ. Stein. Classification of adenocarcinoma of the oesophagogastric junction. „Br J Surg”. 85 (11), s. 1457-9, Nov 1998. DOI: 10.1046/j.1365-2168.1998.00940.x. PMID: 9823902. 
  112. J. Fujisaki, T. Nakajima, T. Hirasawa, Y. Yamamoto i inni. Natural history of gastric cancer-a case followed up for eight years: early to advanced gastric cancer. „Clin J Gastroenterol”. 5 (5), s. 351-354, Oct 2012. DOI: 10.1007/s12328-012-0325-2. PMID: 23087768. 
  113. A. Axon. Natural history of early gastric cancer. „Gut”. 47 (5), s. 609, Nov 2000. PMID: 11034572. 
  114. H. Tsukuma, A. Oshima, H. Narahara, T. Morii. Natural history of early gastric cancer: a non-concurrent, long term, follow up study. „Gut”. 47 (5), s. 618-21, Nov 2000. PMID: 11034575. 
  115. Hamilton i Aaltonen 2000 ↓, s. 42.
  116. 116,0 116,1 116,2 DeVita, Lawrence i Rosenberg 2008 ↓, s. 1047.
  117. 117,0 117,1 117,2 117,3 Katzung 2003 ↓, s. 290.
  118. K. Maruyama, P. Gunvén, K. Okabayashi, M. Sasako i inni. Lymph node metastases of gastric cancer. General pattern in 1931 patients. „Ann Surg”. 210 (5), s. 596-602, Nov 1989. PMID: 2818028. 
  119. 119,0 119,1 119,2 119,3 119,4 119,5 119,6 119,7 JT. Hallinan, SK. Venkatesh. Gastric carcinoma: imaging diagnosis, staging and assessment of treatment response. „Cancer Imaging”. 13, s. 212-27, 2013. DOI: 10.1102/1470-7330.2013.0023. PMID: 23722535. 
  120. DeVita, Lawrence i Rosenberg 2008 ↓, s. 1049.
  121. Szczeklik i Gajewski 2014 ↓, s. 927.
  122. 122,0 122,1 122,2 122,3 122,4 BJ. Dicken, DL. Bigam, C. Cass, JR. Mackey i inni. Gastric adenocarcinoma: review and considerations for future directions. „Ann Surg”. 241 (1), s. 27-39, Jan 2005. PMID: 15621988. 
  123. 123,0 123,1 123,2 123,3 Ajani i in. 2015 ↓, s. 67.
  124. 124,0 124,1 K. Yao. The endoscopic diagnosis of early gastric cancer. „Ann Gastroenterol”. 26 (1), s. 11-22, 2013. PMID: 24714327. 
  125. 125,0 125,1 Szczeklik i Gajewski 2014 ↓, s. 926.
  126. O. Hosokawa, S. Tsuda, E. Kidani, K. Watanabe i inni. Diagnosis of gastric cancer up to three years after negative upper gastrointestinal endoscopy. „Endoscopy”. 30 (8), s. 669-74, Oct 1998. DOI: 10.1055/s-2007-1001386. PMID: 9865554. 
  127. XM. Meng, Y. Zhou, T. Dang, XY. Tian i inni. Magnifying chromoendoscopy combined with immunohistochemical staining for early diagnosis of gastric cancer. „World J Gastroenterol”. 19 (3), s. 404-10, Jan 2013. DOI: 10.3748/wjg.v19.i3.404. PMID: 23372365. 
  128. Kelsen 2008 ↓, s. 18.
  129. D. Bentrem, H. Gerdes, L. Tang, M. Brennan i inni. Clinical correlation of endoscopic ultrasonography with pathologic stage and outcome in patients undergoing curative resection for gastric cancer. „Ann Surg Oncol”. 14 (6), s. 1853-9, Jun 2007. DOI: 10.1245/s10434-006-9037-5. PMID: 17357856. 
  130. Angel Ferrández, Sonia Mostacero, Angel Lanas. Endoscopic Staging and Treatment of Early Gastric Cancer. „Journal of Cancer Therapy”, 2013. [dostęp 2015-04-24]. 
  131. MA. Mekky, K. Yamao, A. Sawaki, N. Mizuno i inni. Diagnostic utility of EUS-guided FNA in patients with gastric submucosal tumors. „Gastrointest Endosc”. 71 (6), s. 913-9, May 2010. DOI: 10.1016/j.gie.2009.11.044. PMID: 20226456. 
  132. 132,0 132,1 CY. Chen, JS. Hsu, DC. Wu, WY. Kang i inni. Gastric cancer: preoperative local staging with 3D multi-detector row CT--correlation with surgical and histopathologic results. „Radiology”. 242 (2), s. 472-82, Feb 2007. DOI: 10.1148/radiol.2422051557. PMID: 17255419. 
  133. 133,0 133,1 HJ. Kim, AY. Kim, ST. Oh, JS. Kim i inni. Gastric cancer staging at multi-detector row CT gastrography: comparison of transverse and volumetric CT scanning. „Radiology”. 236 (3), s. 879-85, Sep 2005. DOI: 10.1148/radiol.2363041101. PMID: 16020558. 
  134. DM. Yang, HC. Kim, W. Jin, CW. Ryu i inni. 64 multidetector-row computed tomography for preoperative evaluation of gastric cancer: histological correlation. „J Comput Assist Tomogr”. 31 (1). s. 98-103. DOI: 10.1097/01.rct.0000234072.16209.ab. PMID: 17259840. 
  135. BB. Chen, PC. Liang, KL. Liu, JK. Hsiao i inni. Preoperative diagnosis of gastric tumors by three-dimensional multidetector row ct and double contrast barium meal study: correlation with surgical and histologic results. „J Formos Med Assoc”. 106 (11), s. 943-52, Nov 2007. DOI: 10.1016/S0929-6646(08)60065-0. PMID: 18063516. 
  136. SJ. Wakelin, C. Deans, TJ. Crofts, PL. Allan i inni. A comparison of computerised tomography, laparoscopic ultrasound and endoscopic ultrasound in the preoperative staging of oesophago-gastric carcinoma. „Eur J Radiol”. 41 (2), s. 161-7, Feb 2002. PMID: 11809546. 
  137. 137,0 137,1 137,2 137,3 137,4 T. Waddell, M. Verheij, W. Allum, D. Cunningham i inni. Gastric cancer: ESMO-ESSO-ESTRO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. „Ann Oncol”. 24 Suppl 6, s. vi57-63, Oct 2013. DOI: 10.1093/annonc/mdt344. PMID: 24078663. 
  138. 138,0 138,1 138,2 138,3 M. Yun. Imaging of Gastric Cancer Metabolism Using 18 F-FDG PET/CT.. „J Gastric Cancer”. 14 (1), s. 1-6, Mar 2014. DOI: 10.5230/jgc.2014.14.1.1. PMID: 24765531. 
  139. 139,0 139,1 139,2 CX. Wu, ZH. Zhu. Diagnosis and evaluation of gastric cancer by positron emission tomography.. „World J Gastroenterol”. 20 (16), s. 4574-85, Apr 2014. DOI: 10.3748/wjg.v20.i16.4574. PMID: 24782610. 
  140. 140,0 140,1 140,2 AE. Dassen, DJ. Lips, CJ. Hoekstra, JF. Pruijt i inni. FDG-PET has no definite role in preoperative imaging in gastric cancer. „Eur J Surg Oncol”. 35 (5), s. 449-55, May 2009. DOI: 10.1016/j.ejso.2008.11.010. PMID: 19147324. 
  141. 141,0 141,1 H. Shimada, S. Okazumi, M. Koyama, K. Murakami. Japanese Gastric Cancer Association Task Force for Research Promotion: clinical utility of ¹⁸F-fluoro-2-deoxyglucose positron emission tomography in gastric cancer. A systematic review of the literature.. „Gastric Cancer”. 14 (1), s. 13-21, Mar 2011. DOI: 10.1007/s10120-011-0017-5. PMID: 21331531. 
  142. H. Hur, SH. Kim, W. Kim, KY. Song i inni. The efficacy of preoperative PET/CT for prediction of curability in surgery for locally advanced gastric carcinoma. „World J Surg Oncol”. 8, s. 86, 2010. DOI: 10.1186/1477-7819-8-86. PMID: 20932345. 
  143. JS. Lim, MJ. Kim, MJ. Yun, YT. Oh i inni. Comparison of CT and 18F-FDG pet for detecting peritoneal metastasis on the preoperative evaluation for gastric carcinoma. „Korean J Radiol”. 7 (4). s. 249-56. PMID: 17143028. 
  144. E. Smyth, H. Schöder, VE. Strong, M. Capanu i inni. A prospective evaluation of the utility of 2-deoxy-2-[(18) F]fluoro-D-glucose positron emission tomography and computed tomography in staging locally advanced gastric cancer. „Cancer”. 118 (22), s. 5481-8, Nov 2012. DOI: 10.1002/cncr.27550. PMID: 22549558. 
  145. K. Mukai, Y. Ishida, K. Okajima, H. Isozaki i inni. Usefulness of preoperative FDG-PET for detection of gastric cancer. „Gastric Cancer”. 9 (3), s. 192-6, 2006. DOI: 10.1007/s10120-006-0374-7. PMID: 16952037. 
  146. DeVita, Lawrence i Rosenberg 2008 ↓, s. 1049-1050.
  147. Ajani i in. 2015 ↓, s. 60.
  148. Bogdan Pruszyński, Bogusława Benendo-Kapuścińska: Radiologia: diagnostyka obrazowa: Rtg, TK, USG, MR i radioizotopy. PZWL, 2008, s. 263. ISBN 978-83-200-3666-4.
  149. Bogdan Pruszyński, Bogusława Benendo-Kapuścińska: Radiologia: diagnostyka obrazowa: Rtg, TK, USG, MR i radioizotopy. PZWL, 2008, s. 271-274. ISBN 978-83-200-3666-4.
  150. 150,0 150,1 150,2 150,3 Anna Nasierowska-Guttmejer, Przemysław Majewski, Małgorzata Malinowska. Rak żołądka. Morfologia. „Pol J Pathol”, 2013. 
  151. 151,0 151,1 M. Tanner, M. Hollmén, TT. Junttila, AI. Kapanen i inni. Amplification of HER-2 in gastric carcinoma: association with Topoisomerase IIalpha gene amplification, intestinal type, poor prognosis and sensitivity to trastuzumab. „Ann Oncol”. 16 (2), s. 273-8, Feb 2005. DOI: 10.1093/annonc/mdi064. PMID: 15668283. 
  152. B. Yan, EX. Yau, SS. Bte Omar, CW. Ong i inni. A study of HER2 gene amplification and protein expression in gastric cancer. „J Clin Pathol”. 63 (9), s. 839-42, Sep 2010. DOI: 10.1136/jcp.2010.076570. PMID: 20696687. 
  153. 153,0 153,1 C. Gómez-Martin, E. Garralda, MJ. Echarri, A. Ballesteros i inni. HER2/neu testing for anti-HER2-based therapies in patients with unresectable and/or metastatic gastric cancer. „J Clin Pathol”. 65 (8), s. 751-7, Aug 2012. DOI: 10.1136/jclinpath-2012-200774. PMID: 22569536. 
  154. 154,0 154,1 154,2 Ajani i in. 2015 ↓, s. 61.
  155. JT. Jørgensen, M. Hersom. HER2 as a Prognostic Marker in Gastric Cancer - A Systematic Analysis of Data from the Literature. „J Cancer”. 3, s. 137-44, 2012. DOI: 10.7150/jca.4090. PMID: 22481979. 
  156. TC. Chua, ND. Merrett. Clinicopathologic factors associated with HER2-positive gastric cancer and its impact on survival outcomes--a systematic review. „Int J Cancer”. 130 (12), s. 2845-56, Jun 2012. DOI: 10.1002/ijc.26292. PMID: 21780108. 
  157. Y. Nakane, S. Okamura, K. Akehira, T. Boku i inni. Correlation of preoperative carcinoembryonic antigen levels and prognosis of gastric cancer patients. „Cancer”. 73 (11), s. 2703-8, Jun 1994. PMID: 8194009. 
  158. 158,0 158,1 158,2 E. Ucar, E. Semerci, H. Ustun, T. Yetim i inni. Prognostic value of preoperative CEA, CA 19-9, CA 72-4, and AFP levels in gastric cancer. „Adv Ther”. 25 (10), s. 1075-84, Oct 2008. DOI: 10.1007/s12325-008-0100-4. PMID: 18821070. 
  159. D. Marrelli, F. Roviello, A. De Stefano, M. Farnetani i inni. Prognostic significance of CEA, CA 19-9 and CA 72-4 preoperative serum levels in gastric carcinoma. „Oncology”. 57 (1), s. 55-62, Jul 1999. DOI: 12001. PMID: 10394126. 
  160. 160,0 160,1 M. Kochi, M. Fujii, N. Kanamori, T. Kaiga i inni. Evaluation of serum CEA and CA19-9 levels as prognostic factors in patients with gastric cancer.. „Gastric Cancer”. 3 (4), s. 177-186, Dec 2000. PMID: 11984734. 
  161. 161,0 161,1 K. Deng, L. Yang, B. Hu, H. Wu i inni. The Prognostic Significance of Pretreatment Serum CEA Levels in Gastric Cancer: A Meta-Analysis Including 14651 Patients. „PLoS One”. 10 (4), s. e0124151, 2015. DOI: 10.1371/journal.pone.0124151. PMID: 25879931. 
  162. N. Shimizu, T. Wakatsuki, A. Murakami, H. Yoshioka i inni. Carcinoembryonic antigen in gastric cancer patients. „Oncology”. 44 (4), s. 240-4, 1987. PMID: 3614814. 
  163. E. Polat, U. Duman, M. Duman, K. Derya Peker i inni. Preoperative serum tumor marker levels in gastric cancer. „Pak J Med Sci”. 30 (1), s. 145-9, Jan 2014. DOI: 10.12669/pjms.301.3968. PMID: 24639849. 
  164. E. Dilege, M. Mihmanli, U. Demir, K. Ozer i inni. Prognostic value of preoperative CEA and CA 19-9 levels in resectable gastric cancer. „Hepatogastroenterology”. 57 (99-100). s. 674-7. PMID: 20698248. 
  165. 165,0 165,1 M. Ychou, J. Duffour, A. Kramar, S. Gourgou i inni. Clinical significance and prognostic value of CA72-4 compared with CEA and CA19-9 in patients with gastric cancer. „Dis Markers”. 16 (3-4), s. 105-10, 2000. PMID: 11381189. 
  166. 166,0 166,1 MJ. Gaspar, I. Arribas, MC. Coca, M. Díez-Alonso. Prognostic value of carcinoembryonic antigen, CA 19-9 and CA 72-4 in gastric carcinoma. „Tumour Biol”. 22 (5). s. 318-22. DOI: 50633. PMID: 11553862. 
  167. Ajani i in. 2015 ↓, s. 79.
  168. Ajani i in. 2015 ↓, s. 80.
  169. Ajani i in. 2015 ↓, s. 81-82.
  170. Ajani i in. 2015 ↓, s. 81.
  171. Ajani i in. 2015 ↓, s. 82.
  172. 172,0 172,1 Ajani i in. 2015 ↓, s. 83.
  173. D. Shin, SS. Park. Clinical importance and surgical decision-making regarding proximal resection margin for gastric cancer. „World J Gastrointest Oncol”. 5 (1), s. 4-11, Jan 2013. DOI: 10.4251/wjgo.v5.i1.4. PMID: 23738049. 
  174. F. Bozzetti, E. Marubini, G. Bonfanti, R. Miceli i inni. Subtotal versus total gastrectomy for gastric cancer: five-year survival rates in a multicenter randomized Italian trial. Italian Gastrointestinal Tumor Study Group. „Ann Surg”. 230 (2), s. 170-8, Aug 1999. PMID: 10450730. 
  175. 175,0 175,1 175,2 175,3 175,4 René G Holzheimer, John A Mannick: Surgical Treatment Evidence-Based and Problem-Oriented. 2011. ISBN 3-88603-714-2.
  176. LE. Harrison, MS. Karpeh, MF. Brennan. Total gastrectomy is not necessary for proximal gastric cancer. „Surgery”. 123 (2), s. 127-30, Feb 1998. PMID: 9481396. 
  177. RC. Martin, DP. Jaques, MF. Brennan, M. Karpeh. Extended local resection for advanced gastric cancer: increased survival versus increased morbidity. „Ann Surg”. 236 (2), s. 159-65, Aug 2002. DOI: 10.1097/01.SLA.0000022023.28027.5C. PMID: 12170020. 
  178. 178,0 178,1 178,2 R. Swan, TJ. Miner. Current role of surgical therapy in gastric cancer.. „World J Gastroenterol”. 12 (3), s. 372-9, Jan 2006. PMID: 16489635. 
  179. Y. Kasakura, M. Fujii, F. Mochizuki, M. Kochi i inni. Is there a benefit of pancreaticosplenectomy with gastrectomy for advanced gastric cancer?. „Am J Surg”. 179 (3), s. 237-42, Mar 2000. PMID: 10827328. 
  180. 180,0 180,1 Ajani i in. 2015 ↓, s. 62.
  181. JA. Ajani, RJ. Mayer, DM. Ota, GD. Steele i inni. Preoperative and postoperative combination chemotherapy for potentially resectable gastric carcinoma. „J Natl Cancer Inst”. 85 (22), s. 1839-44, Nov 1993. PMID: 8230264. 
  182. L. Leichman, H. Silberman, CG. Leichman, CP. Spears i inni. Preoperative systemic chemotherapy followed by adjuvant postoperative intraperitoneal therapy for gastric cancer: a University of Southern California pilot program. „J Clin Oncol”. 10 (12), s. 1933-42, Dec 1992. PMID: 1453207. 
  183. Y. Nakane, S. Okumura, K. Akehira, S. Okamura i inni. Jejunal pouch reconstruction after total gastrectomy for cancer. A randomized controlled trial. „Ann Surg”. 222 (1), s. 27-35, Jul 1995. PMID: 7618964. 
  184. 184,0 184,1 184,2 Ajani i in. 2015 ↓, s. 63.
  185. Ajani i in. 2015 ↓, s. 12.
  186. Ajani i in. 2015 ↓, s. 66.
  187. W. Yu, GS. Choi, HY. Chung. Randomized clinical trial of splenectomy versus splenic preservation in patients with proximal gastric cancer. „Br J Surg”. 93 (5), s. 559-63, May 2006. DOI: 10.1002/bjs.5353. PMID: 16607678. 
  188. L. Jiang, KH. Yang, Y. Chen, QL. Guan i inni. Systematic review and meta-analysis of the effectiveness and safety of extended lymphadenectomy in patients with resectable gastric cancer. „Br J Surg”. 101 (6), s. 595-604, May 2014. DOI: 10.1002/bjs.9497. PMID: 24668465. 
  189. R. Seevaratnam, A. Bocicariu, R. Cardoso, A. Mahar i inni. A meta-analysis of D1 versus D2 lymph node dissection. „Gastric Cancer”. 15 Suppl 1, s. S60-9, Sep 2012. DOI: 10.1007/s10120-011-0110-9. PMID: 22138927. 
  190. 190,0 190,1 M. Orditura, G. Galizia, V. Sforza, V. Gambardella i inni. Treatment of gastric cancer. „World J Gastroenterol”. 20 (7), s. 1635-49, Feb 2014. DOI: 10.3748/wjg.v20.i7.1635. PMID: 24587643. 
  191. S. Lim, BE. Muhs, SG. Marcus, E. Newman i inni. Results following resection for stage IV gastric cancer; are better outcomes observed in selected patient subgroups?. „J Surg Oncol”. 95 (2), s. 118-22, Feb 2007. DOI: 10.1002/jso.20328. PMID: 17262741. 
  192. SS. Brar, AL. Mahar, LK. Helyer, C. Swallow i inni. Processes of care in the multidisciplinary treatment of gastric cancer: results of a RAND/UCLA expert panel. „JAMA Surg”. 149 (1), s. 18-25, Jan 2014. DOI: 10.1001/jamasurg.2013.3959. PMID: 24225775. 
  193. 193,0 193,1 193,2 Ajani i in. 2015 ↓, s. 68.
  194. 194,0 194,1 194,2 YW. Min, BH. Min, JH. Lee, JJ. Kim. Endoscopic treatment for early gastric cancer. „World J Gastroenterol”. 20 (16), s. 4566-73, Apr 2014. DOI: 10.3748/wjg.v20.i16.4566. PMID: 24782609. 
  195. Ajani i in. 2015 ↓, s. 18.
  196. J. Lian, S. Chen, Y. Zhang, F. Qiu. A meta-analysis of endoscopic submucosal dissection and EMR for early gastric cancer. „Gastrointest Endosc”. 76 (4), s. 763-70, Oct 2012. DOI: 10.1016/j.gie.2012.06.014. PMID: 22884100. 
  197. YM. Park, E. Cho, HY. Kang, JM. Kim. The effectiveness and safety of endoscopic submucosal dissection compared with endoscopic mucosal resection for early gastric cancer: a systematic review and metaanalysis. „Surg Endosc”. 25 (8), s. 2666-77, Aug 2011. DOI: 10.1007/s00464-011-1627-z. PMID: 21424201. 
  198. I. Oda, D. Saito, M. Tada, H. Iishi i inni. A multicenter retrospective study of endoscopic resection for early gastric cancer. „Gastric Cancer”. 9 (4), s. 262-70, 2006. DOI: 10.1007/s10120-006-0389-0. PMID: 17235627. 
  199. S. Hoteya, T. Iizuka, D. Kikuchi, N. Yahagi. Benefits of endoscopic submucosal dissection according to size and location of gastric neoplasm, compared with conventional mucosal resection. „J Gastroenterol Hepatol”. 24 (6), s. 1102-6, Jun 2009. DOI: 10.1111/j.1440-1746.2009.05811.x. PMID: 19383079. 
  200. T. Hirasawa, T. Gotoda, S. Miyata, Y. Kato i inni. Incidence of lymph node metastasis and the feasibility of endoscopic resection for undifferentiated-type early gastric cancer. „Gastric Cancer”. 12 (3), s. 148-52, 2009. DOI: 10.1007/s10120-009-0515-x. PMID: 19890694. 
  201. N. Uedo, H. Iishi, M. Tatsuta, R. Ishihara i inni. Longterm outcomes after endoscopic mucosal resection for early gastric cancer. „Gastric Cancer”. 9 (2), s. 88-92, 2006. DOI: 10.1007/s10120-005-0357-0. PMID: 16767363. 
  202. H. Ono, H. Kondo, T. Gotoda, K. Shirao i inni. Endoscopic mucosal resection for treatment of early gastric cancer. „Gut”. 48 (2), s. 225-9, Feb 2001. PMID: 11156645. 
  203. R. Soetikno, T. Kaltenbach, R. Yeh, T. Gotoda. Endoscopic mucosal resection for early cancers of the upper gastrointestinal tract. „J Clin Oncol”. 23 (20), s. 4490-8, Jul 2005. DOI: 10.1200/JCO.2005.19.935. PMID: 16002839. 
  204. YI. Kim, IJ. Choi. Endoscopic management of tumor bleeding from inoperable gastric cancer. „Clin Endosc”. 48 (2), s. 121-7, Mar 2015. DOI: 10.5946/ce.2015.48.2.121. PMID: 25844339. 
  205. 205,0 205,1 Ajani i in. 2015 ↓, s. 33.
  206. DeVita, Lawrence i Rosenberg 2008 ↓, s. 1063.
  207. Ajani i in. 2015 ↓, s. 34.
  208. D. Cunningham, WH. Allum, SP. Stenning, JN. Thompson i inni. Perioperative chemotherapy versus surgery alone for resectable gastroesophageal cancer. „N Engl J Med”. 355 (1), s. 11-20, Jul 2006. DOI: 10.1056/NEJMoa055531. PMID: 16822992. 
  209. M. Ychou, V. Boige, JP. Pignon, T. Conroy i inni. Perioperative chemotherapy compared with surgery alone for resectable gastroesophageal adenocarcinoma: an FNCLCC and FFCD multicenter phase III trial. „J Clin Oncol”. 29 (13), s. 1715-21, May 2011. DOI: 10.1200/JCO.2010.33.0597. PMID: 21444866. 
  210. 210,0 210,1 D. Cunningham, N. Starling, S. Rao, T. Iveson i inni. Capecitabine and oxaliplatin for advanced esophagogastric cancer. „N Engl J Med”. 358 (1), s. 36-46, Jan 2008. DOI: 10.1056/NEJMoa073149. PMID: 18172173. 
  211. 211,0 211,1 Ajani i in. 2015 ↓, s. 75.
  212. S. Sakuramoto, M. Sasako, T. Yamaguchi, T. Kinoshita i inni. Adjuvant chemotherapy for gastric cancer with S-1, an oral fluoropyrimidine. „N Engl J Med”. 357 (18), s. 1810-20, Nov 2007. DOI: 10.1056/NEJMoa072252. PMID: 17978289. 
  213. YJ. Bang, YW. Kim, HK. Yang, HC. Chung i inni. Adjuvant capecitabine and oxaliplatin for gastric cancer after D2 gastrectomy (CLASSIC): a phase 3 open-label, randomised controlled trial. „Lancet”. 379 (9813), s. 315-21, Jan 2012. DOI: 10.1016/S0140-6736(11)61873-4. PMID: 22226517. 
  214. AD. Wagner, W. Grothe, J. Haerting, G. Kleber i inni. Chemotherapy in advanced gastric cancer: a systematic review and meta-analysis based on aggregate data. „J Clin Oncol”. 24 (18), s. 2903-9, Jun 2006. DOI: 10.1200/JCO.2005.05.0245. PMID: 16782930. 
  215. 215,0 215,1 A. Bilici. Treatment options in patients with metastatic gastric cancer: current status and future perspectives. „World J Gastroenterol”. 20 (14), s. 3905-15, Apr 2014. DOI: 10.3748/wjg.v20.i14.3905. PMID: 24744580. 
  216. 216,0 216,1 216,2 Ajani i in. 2015 ↓, s. 35.
  217. AD. Roth, N. Fazio, R. Stupp, S. Falk i inni. Docetaxel, cisplatin, and fluorouracil; docetaxel and cisplatin; and epirubicin, cisplatin, and fluorouracil as systemic treatment for advanced gastric carcinoma: a randomized phase II trial of the Swiss Group for Clinical Cancer Research. „J Clin Oncol”. 25 (22), s. 3217-23, Aug 2007. DOI: 10.1200/JCO.2006.08.0135. PMID: 17664469. 
  218. L. Di Lauro, P. Vici, F. Belli, S. Tomao i inni. Docetaxel, oxaliplatin, and capecitabine combination chemotherapy for metastatic gastric cancer. „Gastric Cancer”. 17 (4), s. 718-24, Oct 2014. DOI: 10.1007/s10120-013-0321-3. PMID: 24318671. 
  219. A. Inal, MA. Kaplan, M. Kucukoner, A. Isikdogan. Docetaxel and Cisplatin Plus Fluorouracil compared with Modified Docetaxel, Cisplatin, and 5-Fluorouracil as first-line therapy for advanced gastric cancer: a retrospective analysis of single institution. „Neoplasma”. 59 (2), s. 233-6, 2012. PMID: 22248282. 
  220. SE. Al-Batran, JT. Hartmann, R. Hofheinz, N. Homann i inni. Biweekly fluorouracil, leucovorin, oxaliplatin, and docetaxel (FLOT) for patients with metastatic adenocarcinoma of the stomach or esophagogastric junction: a phase II trial of the Arbeitsgemeinschaft Internistische Onkologie. „Ann Oncol”. 19 (11), s. 1882-7, Nov 2008. DOI: 10.1093/annonc/mdn403. PMID: 18669868. 
  221. E. Van Cutsem, C. Boni, J. Tabernero, B. Massuti i inni. Randomized phase II study (GATE study) of docetaxel plus oxaliplatin with or without fluorouracil or capecitabine in metastatic or locally recurrent gastric cancer. „Journal of Clinical Oncology”, 2011. 
  222. E. Van Cutsem, VM. Moiseyenko, S. Tjulandin, A. Majlis i inni. Phase III study of docetaxel and cisplatin plus fluorouracil compared with cisplatin and fluorouracil as first-line therapy for advanced gastric cancer: a report of the V325 Study Group. „J Clin Oncol”. 24 (31), s. 4991-7, Nov 2006. DOI: 10.1200/JCO.2006.06.8429. PMID: 17075117. 
  223. YK. Kang, WK. Kang, DB. Shin, J. Chen i inni. Capecitabine/cisplatin versus 5-fluorouracil/cisplatin as first-line therapy in patients with advanced gastric cancer: a randomised phase III noninferiority trial. „Ann Oncol”. 20 (4), s. 666-73, Apr 2009. DOI: 10.1093/annonc/mdn717. PMID: 19153121. 
  224. AF. Okines, AR. Norman, P. McCloud, YK. Kang i inni. Meta-analysis of the REAL-2 and ML17032 trials: evaluating capecitabine-based combination chemotherapy and infused 5-fluorouracil-based combination chemotherapy for the treatment of advanced oesophago-gastric cancer. „Ann Oncol”. 20 (9), s. 1529-34, Sep 2009. DOI: 10.1093/annonc/mdp047. PMID: 19474114. 
  225. M. Dank, J. Zaluski, C. Barone, V. Valvere i inni. Randomized phase III study comparing irinotecan combined with 5-fluorouracil and folinic acid to cisplatin combined with 5-fluorouracil in chemotherapy naive patients with advanced adenocarcinoma of the stomach or esophagogastric junction. „Ann Oncol”. 19 (8), s. 1450-7, Aug 2008. DOI: 10.1093/annonc/mdn166. PMID: 18558665. 
  226. M. Moehler, S. Kanzler, M. Geissler, J. Raedle i inni. A randomized multicenter phase II study comparing capecitabine with irinotecan or cisplatin in metastatic adenocarcinoma of the stomach or esophagogastric junction. „Ann Oncol”. 21 (1), s. 71-7, Jan 2010. DOI: 10.1093/annonc/mdp269. PMID: 19605504. 
  227. R. Guimbaud, C. Louvet, P. Ries, M. Ychou i inni. Prospective, randomized, multicenter, phase III study of fluorouracil, leucovorin, and irinotecan versus epirubicin, cisplatin, and capecitabine in advanced gastric adenocarcinoma: a French intergroup (Fédération Francophone de Cancérologie Digestive, Fédération Nationale des Centres de Lutte Contre le Cancer, and Groupe Coopérateur Multidisciplinaire en Oncologie) study. „J Clin Oncol”. 32 (31), s. 3520-6, Nov 2014. DOI: 10.1200/JCO.2013.54.1011. PMID: 25287828. 
  228. Ajani i in. 2015 ↓, s. 77.
  229. W. Koizumi, H. Narahara, T. Hara, A. Takagane i inni. S-1 plus cisplatin versus S-1 alone for first-line treatment of advanced gastric cancer (SPIRITS trial): a phase III trial. „Lancet Oncol”. 9 (3), s. 215-21, Mar 2008. DOI: 10.1016/S1470-2045(08)70035-4. PMID: 18282805. 
  230. JA. Ajani, W. Rodriguez, G. Bodoky, V. Moiseyenko i inni. Multicenter phase III comparison of cisplatin/S-1 with cisplatin/infusional fluorouracil in advanced gastric or gastroesophageal adenocarcinoma study: the FLAGS trial. „J Clin Oncol”. 28 (9), s. 1547-53, Mar 2010. DOI: 10.1200/JCO.2009.25.4706. PMID: 20159816. 
  231. JA. Ajani, M. Buyse, M. Lichinitser, V. Gorbunova i inni. Combination of cisplatin/S-1 in the treatment of patients with advanced gastric or gastroesophageal adenocarcinoma: Results of noninferiority and safety analyses compared with cisplatin/5-fluorouracil in the First-Line Advanced Gastric Cancer Study. „Eur J Cancer”. 49 (17), s. 3616-24, Nov 2013. DOI: 10.1016/j.ejca.2013.07.003. PMID: 23899532. 
  232. HS. Kim, HJ. Kim, SY. Kim, TY. Kim i inni. Second-line chemotherapy versus supportive cancer treatment in advanced gastric cancer: a meta-analysis. „Ann Oncol”. 24 (11), s. 2850-4, Nov 2013. DOI: 10.1093/annonc/mdt351. PMID: 23942775. 
  233. V. Valentini, F. Cellini, BD. Minsky, GC. Mattiucci i inni. Survival after radiotherapy in gastric cancer: systematic review and meta-analysis. „Radiother Oncol”. 92 (2), s. 176-83, Aug 2009. DOI: 10.1016/j.radonc.2009.06.014. PMID: 19586672. 
  234. F. Fiorica, F. Cartei, M. Enea, A. Licata i inni. The impact of radiotherapy on survival in resectable gastric carcinoma: a meta-analysis of literature data. „Cancer Treat Rev”. 33 (8), s. 729-40, Dec 2007. DOI: 10.1016/j.ctrv.2007.08.005. PMID: 17935888. 
  235. 235,0 235,1 Ajani i in. 2015 ↓, s. 70.
  236. Ajani i in. 2015 ↓, s. 11.
  237. Ajani i in. 2015 ↓, s. 11-12.
  238. SR. Smalley, JK. Benedetti, DG. Haller, SA. Hundahl i inni. Updated analysis of SWOG-directed intergroup study 0116: a phase III trial of adjuvant radiochemotherapy versus observation after curative gastric cancer resection. „J Clin Oncol”. 30 (19), s. 2327-33, Jul 2012. DOI: 10.1200/JCO.2011.36.7136. PMID: 22585691. 
  239. HS. Lee, Y. Choi, WJ. Hur, HJ. Kim i inni. Pilot study of postoperative adjuvant chemoradiation for advanced gastric cancer: adjuvant 5-FU/cisplatin and chemoradiation with capecitabine. „World J Gastroenterol”. 12 (4), s. 603-7, Jan 2006. PMID: 16489675. 
  240. Ajani i in. 2015 ↓, s. 72.
  241. J. Lee, do H. Lim, S. Kim, SH. Park i inni. Phase III trial comparing capecitabine plus cisplatin versus capecitabine plus cisplatin with concurrent capecitabine radiotherapy in completely resected gastric cancer with D2 lymph node dissection: the ARTIST trial. „J Clin Oncol”. 30 (3), s. 268-73, Jan 2012. DOI: 10.1200/JCO.2011.39.1953. PMID: 22184384. 
  242. JL. Dikken, EP. Jansen, A. Cats, B. Bakker i inni. Impact of the extent of surgery and postoperative chemoradiotherapy on recurrence patterns in gastric cancer. „J Clin Oncol”. 28 (14), s. 2430-6, May 2010. DOI: 10.1200/JCO.2009.26.9654. PMID: 20368551. 
  243. F. Rivera, M. Galán, J. Tabernero, A. Cervantes i inni. Phase II trial of preoperative irinotecan-cisplatin followed by concurrent irinotecan-cisplatin and radiotherapy for resectable locally advanced gastric and esophagogastric junction adenocarcinoma. „Int J Radiat Oncol Biol Phys”. 75 (5), s. 1430-6, Dec 2009. DOI: 10.1016/j.ijrobp.2008.12.087. PMID: 19540072. 
  244. M. Stahl, MK. Walz, M. Stuschke, N. Lehmann i inni. Phase III comparison of preoperative chemotherapy compared with chemoradiotherapy in patients with locally advanced adenocarcinoma of the esophagogastric junction. „J Clin Oncol”. 27 (6), s. 851-6, Feb 2009. DOI: 10.1200/JCO.2008.17.0506. PMID: 19139439. 
  245. JA. Ajani, K. Winter, GS. Okawara, JH. Donohue i inni. Phase II trial of preoperative chemoradiation in patients with localized gastric adenocarcinoma (RTOG 9904): quality of combined modality therapy and pathologic response. „J Clin Oncol”. 24 (24), s. 3953-8, Aug 2006. DOI: 10.1200/JCO.2006.06.4840. PMID: 16921048. 
  246. Ajani i in. 2015 ↓, s. 71.
  247. AM. Lowy, BW. Feig, N. Janjan, TA. Rich i inni. A pilot study of preoperative chemoradiotherapy for resectable gastric cancer. „Ann Surg Oncol”. 8 (6), s. 519-24, Jul 2001. PMID: 11456051. 
  248. DeVita, Lawrence i Rosenberg 2008 ↓, s. 1062-1063.
  249. DH. Mi, Z. Li, KH. Yang, N. Cao i inni. Surgery combined with intraoperative hyperthermic intraperitoneal chemotherapy (IHIC) for gastric cancer: a systematic review and meta-analysis of randomised controlled trials. „Int J Hyperthermia”. 29 (2), s. 156-67, 2013. DOI: 10.3109/02656736.2013.768359. PMID: 23418917. 
  250. G. Matharu, O. Tucker, D. Alderson. Systematic review of intraperitoneal chemotherapy for gastric cancer. „Br J Surg”. 98 (9), s. 1225-35, Sep 2011. DOI: 10.1002/bjs.7586. PMID: 21644239. 
  251. F. Coccolini, E. Cotte, O. Glehen, M. Lotti i inni. Intraperitoneal chemotherapy in advanced gastric cancer. Meta-analysis of randomized trials. „Eur J Surg Oncol”. 40 (1), s. 12-26, Jan 2014. DOI: 10.1016/j.ejso.2013.10.019. PMID: 24290371. 
  252. YJ. Bang, E. Van Cutsem, A. Feyereislova, HC. Chung i inni. Trastuzumab in combination with chemotherapy versus chemotherapy alone for treatment of HER2-positive advanced gastric or gastro-oesophageal junction cancer (ToGA): a phase 3, open-label, randomised controlled trial. „Lancet”. 376 (9742), s. 687-97, Aug 2010. DOI: 10.1016/S0140-6736(10)61121-X. PMID: 20728210. 
  253. H. Wilke, K. Muro, E. Van Cutsem, SC. Oh i inni. Ramucirumab plus paclitaxel versus placebo plus paclitaxel in patients with previously treated advanced gastric or gastro-oesophageal junction adenocarcinoma (RAINBOW): a double-blind, randomised phase 3 trial. „Lancet Oncol”. 15 (11), s. 1224-35, Oct 2014. DOI: 10.1016/S1470-2045(14)70420-6. PMID: 25240821. 
  254. S. Msika, AM. Benhamiche, JL. Jouve, P. Rat i inni. Prognostic factors after curative resection for gastric cancer. A population-based study. „Eur J Cancer”. 36 (3), s. 390-6, Feb 2000. PMID: 10708942. 
  255. 255,0 255,1 JR. Siewert, K. Böttcher, HJ. Stein, JD. Roder. Relevant prognostic factors in gastric cancer: ten-year results of the German Gastric Cancer Study. „Ann Surg”. 228 (4), s. 449-61, Oct 1998. PMID: 9790335. 
  256. 256,0 256,1 T. Yokota, Y. Kunii, S. Teshima, Y. Yamada i inni. Significant prognostic factors in patients with early gastric cancer. „Int Surg”. 85 (4). s. 286-90. PMID: 11589593. 
  257. Y. Adachi, N. Shiraishi, T. Suematsu, A. Shiromizu i inni. Most important lymph node information in gastric cancer: multivariate prognostic study. „Ann Surg Oncol”. 7 (7), s. 503-7, Aug 2000. PMID: 10947018. 
  258. K. Borch, B. Jönsson, E. Tarpila, T. Franzén i inni. Changing pattern of histological type, location, stage and outcome of surgical treatment of gastric carcinoma. „Br J Surg”. 87 (5), s. 618-26, May 2000. DOI: 10.1046/j.1365-2168.2000.01425.x. PMID: 10792320. 
  259. 259,0 259,1 J. Pinto-De-Sousa, L. David, M. Seixas, A. Pimenta. Clinicopathologic profiles and prognosis of gastric carcinomas from the cardia, fundus/body and antrum. „Dig Surg”. 18 (2), s. 102-10, 2001. DOI: 50109. PMID: 11351154. 
  260. HG. Hass, U. Smith, C. Jäger, M. Schäffer i inni. Signet ring cell carcinoma of the stomach is significantly associated with poor prognosis and diffuse gastric cancer (Lauren's): single-center experience of 160 cases. „Onkologie”. 34 (12), s. 682-6, 2011. DOI: 10.1159/000334545. PMID: 22156447. 
  261. K. Yasuda, Y. Adachi, N. Shiraishi, S. Maeo i inni. Papillary adenocarcinoma of the stomach. „Gastric Cancer”. 3 (1), s. 33-38, Aug 2000. PMID: 11984707. 
  262. HC. Zheng, YS. Zheng, P. Xia, XY. Xu i inni. The pathobiological behaviors and prognosis associated with Japanese gastric adenocarcinomas of pure WHO histological subtypes. „Histol Histopathol”. 25 (4), s. 445-52, Apr 2010. PMID: 20183797. 
  263. T. Yokota, Y. Kunii, S. Teshima, Y. Yamada i inni. Significant prognostic factors in patients with node-negative gastric cancer. „Int Surg”. 84 (4). s. 331-6. PMID: 10667813. 
  264. DA. Kooby, A. Suriawinata, DS. Klimstra, MF. Brennan i inni. Biologic predictors of survival in node-negative gastric cancer. „Ann Surg”. 237 (6), s. 828-35; discussion 835-7, Jun 2003. DOI: 10.1097/01.SLA.0000072260.77776.39. PMID: 12796579. 
  265. 265,0 265,1 Rak żołądka. Klasyfikacja TNM. [dostęp 2015-05-19]. [zarchiwizowane z tego adresu].
  266. Ajani i in. 2015 ↓, s. 53.
  267. 267,0 267,1 267,2 K. Washington. 7th edition of the AJCC cancer staging manual: stomach. „Ann Surg Oncol”. 17 (12), s. 3077-9, Dec 2010. DOI: 10.1245/s10434-010-1362-z. PMID: 20882416. 
  268. Ajani i in. 2015 ↓, s. 54.
  269. Frank E. Johnson, Yoshihiko Maehara, George P. Browman, Julie A. Margenthaler, Riccardo A. Audisio, John F. Thompson, David Y. Johnson, Craig C. Earle, Katherine Virgo: Patient Surveillance After Cancer Treatment. Springer Science & Business Media, 2013, s. 116. ISBN 9781603279697.
  270. 270,0 270,1 V. Pasechnikov, S. Chukov, E. Fedorov, I. Kikuste i inni. Gastric cancer: prevention, screening and early diagnosis. „World J Gastroenterol”. 20 (38), s. 13842-62, Oct 2014. DOI: 10.3748/wjg.v20.i38.13842. PMID: 25320521. 
  271. Mayo Clinic: Prevention. [dostęp 2015-05-19]. [zarchiwizowane z tego adresu].
  272. Szczeklik i Gajewski 2014 ↓, s. 928.
  273. 273,0 273,1 273,2 273,3 273,4 273,5 Meuten 2008 ↓, s. 452.
  274. 274,0 274,1 274,2 274,3 Withrow, Vail i Page 2013 ↓, s. 402.
  275. Meuten 2008 ↓, s. 451-452.
  276. Meuten 2008 ↓, s. 455-456.
  277. M. Kurihara. Inducement of canine gastric cancer by N-ethyl-N'-nitro-N-nitrosoguanidine (ENNG). „Gastric Cancer”. 1 (2), s. 95-103, Mar 1998. DOI: 10.1007/s101209800001. PMID: 11957052. 
  278. Withrow, Vail i Page 2013 ↓, s. 402-403.
  279. 279,0 279,1 Withrow, Vail i Page 2013 ↓, s. 403.
  280. 280,0 280,1 280,2 280,3 280,4 E. Santoro. The history of gastric cancer: legends and chronicles. „Gastric Cancer”. 8 (2), s. 71-4, 2005. DOI: 10.1007/s10120-005-0325-8. PMID: 15864712. 
  281. SH. Yan. An early history of human breast cancer: West meets East. „Chin J Cancer”. 32 (9), s. 475-7, Sep 2013. DOI: 10.5732/cjc.013.10097. PMID: 23958056. 
  282. DY. Graham. History of Helicobacter pylori, duodenal ulcer, gastric ulcer and gastric cancer. „World J Gastroenterol”. 20 (18), s. 5191-204, May 2014. DOI: 10.3748/wjg.v20.i18.5191. PMID: 24833849. 
  283. Takeo Nagayo: Histogenesis and Precursors of Human Gastric Cancer: Research and Practice. Springer Science & Business Media, 2012, s. 1. ISBN 9783642703614.
  284. M. Schauer, M. Peiper, J. Theisen, W. Knoefel. Prognostic factors in patients with diffuse type gastric cancer (linitis plastica) after operative treatment. „Eur J Med Res”. 16 (1), s. 29-33, Jan 2011. PMID: 21345767. 
  285. Kirby I. Bland, Michael G. Sarr, Attila Csendes, Markus W. Büchler, Oliver James Garden: General Surgery: Principles and International Practice. Springer Science & Business Media, 2008, s. 517. ISBN 9781846288326.
  286. 286,0 286,1 286,2 286,3 286,4 286,5 M. Kaminishi, K. Takubo, K. Mafune: The Diversity of Gastric Carcinoma: Pathogenesis, Diagnosis and Therapy. Springer Science & Business Media, 2006, s. 34. ISBN 9784431277132.
  287. C. Palanivelu: Art of Laparoscopic Surgery Textbook and Atlas (2 Vols.). Jaypee Brothers Publishers, 2011, s. 521. ISBN 9788180619953.
  288. G. McNEER, DA. SUNDERLAND, G. McINNES, HJ. VANDENBERG i inni. A more thorough operation for gastric cancer; anatomical basis and description of technique. „Cancer”. 4 (5), s. 957-67, Sep 1951. PMID: 14879360. 
  289. 289,0 289,1 289,2 289,3 289,4 289,5 Toshifusa Nakajima. Historical Review of Research and Treatment of Gastric Cancer in Japan: Clinical Aspect. . 
  290. S. Kitano, Y. Iso, M. Moriyama, K. Sugimachi. Laparoscopy-assisted Billroth I gastrectomy. „Surg Laparosc Endosc”. 4 (2), s. 146-8, Apr 1994. PMID: 8180768. 
  291. JS. MacDonald, PS. Schein, PV. Woolley, T. Smythe i inni. 5-Fluorouracil, doxorubicin, and mitomycin (FAM) combination chemotherapy for advanced gastric cancer. „Ann Intern Med”. 93 (4), s. 533-6, Oct 1980. PMID: 7436184. 
  292. SA. Cullinan, CG. Moertel, TR. Fleming, JR. Rubin i inni. A comparison of three chemotherapeutic regimens in the treatment of advanced pancreatic and gastric carcinoma. Fluorouracil vs fluorouracil and doxorubicin vs fluorouracil, doxorubicin, and mitomycin. „JAMA”. 253 (14), s. 2061-7, Apr 1985. PMID: 2579257. 
  293. BI. Hirschowitz, LE. Curtiss, CW. Peters, HM. Pollard. Demonstration of a new gastroscope, the fiberscope. „Gastroenterology”. 35 (1), s. 50; discussion 51-3, Jul 1958. PMID: 13562387. 

Bibliografia[edytuj | edytuj kod]

  • JA. Ajani, DJ. Bentrem, S. Besh, TA. D'Amico i inni. Gastric cancer, version 2.2015. „National Comprehensive Cancer Network”, 2015. 
  • Vincent T. DeVita, Theodore S. Lawrence, Steven A. Rosenberg: Devita, Hellman & Rosenberg's Cancer: Principles & Practice of Oncology. Wyd. 8. Lippincott Williams & Wilkins, 2008. ISBN 978-0-7817-7207-5.
  • Andrzej Szczeklik, Piotr Gajewski: Interna Szczeklika 2014. Kraków: Medycyna Praktyczna, 2014. ISBN 978-83-7430-405-4.
  • Vinay Kumar, Ramzi S. Cotran, Stanley L. Robins: Robins Patologia. Wrocław: Elsevier Urban & Partner, 2005. ISBN 83-89581-92-2.
  • Lazăr Daniela: Gastric Carcinoma - New Insights into Current Management. InTech, 2013. ISBN 978-953-51-0914-3.
  • Radzisław Kordek: Onkologia. Podręcznik dla studentów i lekarzy. Gdańsk: VIA MEDICA, 2007. ISBN 978-83-7555-016-0.

Star of life.svg Zapoznaj się z zastrzeżeniami dotyczącymi pojęć medycznych i pokrewnych w Wikipedii.