Receptor 5-HT1A

Z Wikipedii, wolnej encyklopedii
Przejdź do nawigacji Przejdź do wyszukiwania
Schemat białka ludzkiego receptora 5-HT1A

Receptor 5-HT1A, receptor serotoninowy 1Abiałko przezbłonowe kodowane u człowieka genem HTR1A w locus chromosomowym 5q12.3, należące do rodziny receptorów serotoninowych[1]. Aktywacja receptora 5-HT1A jest mechanizmem działania leków przeciwdepresyjnych, przeciwlękowych i przeciwpsychotycznych.

Funkcja[edytuj | edytuj kod]

Gen HTR1A koduje wielokrotnie przechodzące przez błonę komórkową białko przezbłonowe pełniące funkcję receptora serotoniny (5-hydroksytryptaminy) sprzężonego z białkiem G, którego pobudzenie obniża komórkowy poziom cAMP dzięki białkom Gi i Go[2][3][4].

Rozmieszczenie[edytuj | edytuj kod]

Receptor 5-HT1A występuje w wielu strukturach ośrodkowego układu nerwowego: w korze mózgowej, hipokampie, przegrodzie przezroczystej, ciele migdałowatym i jądrach szwu. Mniej gęsto rozmieszczony jest w neuronach jąder podstawy i wzgórza. Receptory 5-HT1A w jądrach szwu są głównie autoreceptorami, w innych strukturach mózgowia są receptorami postsynaptycznymi[5][6][7]. Receptory 5-HT1A rozmieszczone są nie tylko na neuronach, ale również na astrocytach i innych komórkach glejowych[8].

Znaczenie w psychofarmakologii[edytuj | edytuj kod]

Działanie na presynaptyczne i postsynaptyczne receptory 5-HT1A jest postulowanym mechanizmem szeregu substancji stosowanych jako leki.

Zaburzenia lękowe[edytuj | edytuj kod]

Uważa się, że receptor 5-HT1A odgrywa rolę w mechanizmach powstawania lęku[9]. Myszy z wyłączonym genem dla 5-HT1A są zwierzęcym modelem zachowań lękowych. Podwyższony poziom lęku u tych myszy nie jest redukowany przez leki hamujące wychwyt zwrotny serotoniny[10]. Nadmierna ekspresja genu Htr1a u myszy skutkuje zmniejszeniem poziomu lęku u dorosłych myszy[11]. Buspiron ma działanie przeciwlękowe, wiązane z pełnym agonizmem wobec presynaptycznych receptorów 5-HT1A (hamuje nadmierną aktywność neuronów serotoninergicznych) oraz częściowym agonizmem wobec postsynaptycznych receptorów 5-HT1A w hipokampie i korze mózgowej[12].

Zaburzenia nastroju[edytuj | edytuj kod]

Dysfunkcja receptorów 5-HT1A odgrywa rolę w patogenezie dużej depresji. Wszystkie metody leczenia depresji o udokumentowanej skuteczności (w tym różne klasy leków przeciwdepresyjnych i elektrowstrząsy) pośrednio lub bezpośrednio wpływają na aktywację receptorów 5-HT1A. U osób z depresją które popełniły samobójstwo stwierdzono zwiększoną ilość receptorów presynaptycznych 5-HT1A w jądrach szwu[13]. W badaniach PET wykazano zmniejszony potencjał wiązania receptora 5-HT1A w grzbietowym jądrze szwu, przyśrodkowej części kory przedczołowej (mPFC), ciele migdałowatym i hipokampie[14]. Jeden z nowszych leków przeciwdepresyjnych, wilazodon, wywiera swoje działanie przez hamowanie wychwytu zwrotnego serotoniny i częściowy agonizm wobec receptorów 5-HT1A. Częściowy agonizm wobec receptorów 5-HT1A jest też jednym z mechanizmów działania wortioksetyny. Flibanseryna, agonista 5-HT1A i antagonista 5-HT2A, nie ma działania przeciwdepresyjnego, została natomiast zarejestrowana do leczenia zaburzeń libido u kobiet.

Zaburzenia psychotyczne[edytuj | edytuj kod]

Nowsze leki przeciwpsychotyczne (neuroleptyki), stosowane w leczeniu schizofrenii i innych psychoz, oprócz antagonizmu wobec receptorów D2 często mają powinowactwo do receptorów 5-HT1A. Uważa się, że zrównoważony agonizm 5-HT1A i antagonizm D2 może odpowiadać za ich skuteczność. Do neuroleptyków działających na receptory 5-HT1A zalicza się klozapina, ziprasidon, arypiprazol, brekspiprazol i kariprazyna.

Pełne agonisty[edytuj | edytuj kod]

Częściowe agonisty[edytuj | edytuj kod]

Antagonisty[edytuj | edytuj kod]

Genetyka[edytuj | edytuj kod]

Odkryto wiele polimorfizmów pojedynczego nukleotydu w ludzkim genie HTR1A. Badania ich związku z zaburzeniami psychicznymi nie przyniosły wiążących wyników[22].

Przypisy[edytuj | edytuj kod]

  1. HTR1A 5-hydroxytryptamine receptor 1A [Homo sapiens (human) - Gene - NCBI]. [dostęp 2016-08-30].
  2. P.R. Albert, N. Sajedi, S. Lemonde, M.H. Ghahremani. Constitutive G(i2)-dependent activation of adenylyl cyclase type II by the 5-HT1A receptor. Inhibition by anxiolytic partial agonists. „J Biol Chem”. 274 (50), s. 35469-35474, 1999. DOI: 10.1074/jbc.274.50.35469. PMID: 10585418. 
  3. A. Fargin, J.R. Raymond, J.W. Regan, S. Cotecchia i inni. Effector coupling mechanisms of the cloned 5-HT1A receptor. „J Biol Chem”. 264 (25), s. 14848-14852, 1989. PMID: 2549039. 
  4. S.L. Lin, S. Setya, N.N. Johnson-Farley, D.S. Cowen. Differential coupling of 5-HT(1) receptors to G proteins of the G(i) family. „Br J Pharmacol”. 136 (7), s. 1072-1078, 2002. DOI: 10.1038/sj.bjp.0704809. PMID: 12145108. 
  5. H. Ito, C. Halldin, L. Farde. Localization of 5-HT1A receptors in the living human brain using [carbonyl-11C]WAY-100635: PET with anatomic standardization technique. „J Nucl Med”. 40 (1), s. 102-109, 1999. PMID: 9935065. 
  6. J. de Almeida, G. Mengod. Serotonin 1A receptors in human and monkey prefrontal cortex are mainly expressed in pyramidal neurons and in a GABAergic interneuron subpopulation: implications for schizophrenia and its treatment. „J Neurochem”. 107 (2), s. 488-496, 2008. DOI: 10.1111/j.1471-4159.2008.05649.x. PMID: 18761712. 
  7. Serotonin Receptor Subtypes and Ligands
  8. 5-HT1A Receptors in Psychopharmacology, psychopharmacologyinstitute.com [dostęp 2017-11-20] (ang.).
  9. E. Akimova, R. Lanzenberger, S. Kasper. The serotonin-1A receptor in anxiety disorders. „Biol Psychiatry”. 66 (7), s. 627-635, 2009. DOI: 10.1016/j.biopsych.2009.03.012. PMID: 19423077. 
  10. M. Toth. 5-HT1A receptor knockout mouse as a genetic model of anxiety. „Eur J Pharmacol”. 463 (1-3), s. 177-184, 2003. DOI: 10.1016/s0014-2999(03)01280-9. PMID: 12600709. 
  11. H. Kusserow, B. Davies, H. Hörtnagl, I. Voigt i inni. Reduced anxiety-related behaviour in transgenic mice overexpressing serotonin 1A receptors. „Brain Res Mol Brain Res”. 129 (1-2), s. 104-116, 2004. DOI: 10.1016/j.molbrainres.2004.06.028. PMID: 15469887. 
  12. C.T. Dourish, P.H. Hutson, G. Curzon. Putative anxiolytics 8-OH-DPAT, buspirone and TVX Q 7821 are agonists at 5-HT1A autoreceptors in the raphé nuclei. „Trends in Pharmacological Sciences”. 7, s. 212–214, 1986. DOI: 10.1016/0165-6147(86)90318-4. 
  13. M. Boldrini, M.D. Underwood, J.J. Mann, V. Arango. Serotonin-1A autoreceptor binding in the dorsal raphe nucleus of depressed suicides. „J Psychiatr Res”. 42 (6), s. 433-442, 2008. DOI: 10.1016/j.jpsychires.2007.05.004. PMID: 17574270. 
  14. J. Savitz, I. Lucki, W.C. Drevets. 5-HT(1A) receptor function in major depressive disorder. „Prog Neurobiol”. 88 (1), s. 17-31, 2009. DOI: 10.1016/j.pneurobio.2009.01.009. PMID: 19428959. 
  15. MB. Assié, L. Bardin, A.L. Auclair, E. Carilla-Durand i inni. F15599, a highly selective post-synaptic 5-HT(1A) receptor agonist: in-vivo profile in behavioural models of antidepressant and serotonergic activity. „Int J Neuropsychopharmacol”. 13 (10), s. 1285-1298, 2010. DOI: 10.1017/S1461145709991222. PMID: 20059805. 
  16. F. Borsini, K. Evans, K. Jason, F. Rohde i inni. Pharmacology of flibanserin.. „CNS Drug Rev”. 8 (2), s. 117-142, 2002. DOI: 10.1111/j.1527-3458.2002.tb00219.x. PMID: 12177684. PMCID: PMC6741686. 
  17. Ethan B. Russo i inni, Agonistic properties of cannabidiol at 5-HT1a receptors, „Neurochemical Research”, 30 (8), 2005, s. 1037–1043, DOI10.1007/s11064-005-6978-1, ISSN 0364-3190, PMID16258853 [dostęp 2020-02-10].
  18. Leonardo BM Resstel i inni, 5-HT1A receptors are involved in the cannabidiol-induced attenuation of behavioural and cardiovascular responses to acute restraint stress in rats, „British Journal of Pharmacology”, 156 (1), 2009, s. 181–188, DOI10.1111/j.1476-5381.2008.00046.x, ISSN 0007-1188, PMID19133999, PMCIDPMC2697769 [dostęp 2020-02-10].
  19. K. Rickels, S. Mathew, M.D. Banov, D.L. Zimbroff i inni. Effects of PRX-00023, a novel, selective serotonin 1A receptor agonist on measures of anxiety and depression in generalized anxiety disorder: results of a double-blind, placebo-controlled trial. „J Clin Psychopharmacol”. 28 (2), s. 235-239, 2008. DOI: 10.1097/JCP.0b013e31816774de. PMID: 18344738. 
  20. C.A. Fornal, C.W. Metzler, R.A. Gallegos, S.C. Veasey i inni. WAY-100635, a potent and selective 5-hydroxytryptamine1A antagonist, increases serotonergic neuronal activity in behaving cats: comparison with (S)-WAY-100135. „J Pharmacol Exp Ther”. 278 (2), s. 752-762, 1996. PMID: 8768728. 
  21. A. Fletcher, E.A. Forster, D.J. Bill, G. Brown i inni. Electrophysiological, biochemical, neurohormonal and behavioural studies with WAY-100635, a potent, selective and silent 5-HT1A receptor antagonist. „Behav Brain Res”. 73 (1-2), s. 337-53, 1996. DOI: 10.1016/0166-4328(96)00118-0. PMID: 8788530. 
  22. A. Drago, D.D. Ronchi, A. Serretti. 5-HT1A gene variants and psychiatric disorders: a review of current literature and selection of SNPs for future studies. „Int J Neuropsychopharmacol”. 11 (5), s. 701-721, 2008. DOI: 10.1017/S1461145707008218. PMID: 18047755. 

Linki zewnętrzne[edytuj | edytuj kod]