Amfetamina

Z Wikipedii, wolnej encyklopedii
Przejdź do nawigacji Przejdź do wyszukiwania
Amfetamina
Niepodpisana grafika związku chemicznego; prawdopodobnie struktura chemiczna bądź trójwymiarowy model cząsteczki Niepodpisana grafika związku chemicznego; prawdopodobnie struktura chemiczna bądź trójwymiarowy model cząsteczki
Próbka amfetaminy
Próbka amfetaminy
Ogólne informacje
Wzór sumaryczny C9H13N
Masa molowa 135,21 g/mol
Identyfikacja
Numer CAS 300-62-9 (wolna zasada; racemat)
51-64-9 (enancjomer S)
156-34-3 (enancjomer R)
405-41-4 (chlorowodorek)
60-13-9 (siarczan)
PubChem 3007[2]
DrugBank DB00182[9]
Podobne związki
Pochodne benzfetamina, bupropion, efedryna, fentermina, metylofenidat, metylokatynon, propylheksedryna, MDMA, metamfetamina, MDA, DOM, DOB
Jeżeli nie podano inaczej, dane dotyczą
stanu standardowego (25 °C, 1000 hPa)
Klasyfikacja medyczna
ATC N06BA01, N06BA02
Legalność w Polsce substancja psychotropowa grupy II-P

Amfetamina (od α-metylofenetyloamina), pot. speed – silny stymulant OUN, wykorzystywany w leczeniu ADHD, narkolepsji i otyłości. Odkryta w 1887, występuje w dwóch enancjomerach, którymi są lewamfetamina i dekstramfetamina[3]. Nazwa amfetamina odnosi się zaś do racemicznej wolnej zasady[15][16], a więc składającej się z równomolowej mieszaniny czystych enancjomerów. Niemniej termin ten jest często używany nieformalnie do dowolnej mieszaniny enancjomerów, a nawet do czystych enancjomerów[4][17][16]. Historycznie wykorzystywano ją do leczenia obrzęku nosa i zaburzeń depresyjnych. Stosuje się ją jako środek dopingujący oraz substancję nootropową, a także rekreacyjnie jako afrodyzjak i związek euforyzujący. W wielu krajach stanowi lek dostępny na receptę, posiadanie i dystrybucja są ściśle kontrolowane w wielu krajach z powodu znacznego ryzyka zdrowotnego związanego z użyciem rekreacyjnym[18][16][19][20][21][22][23][24][25][17][15][26].

Pierwszym farmaceutycznym preparatem amfetaminy był Benzedrine, używany w leczeniu różnorodnych stanów. Obecnie przepisuje się racemiczny Adderall (siarczan dekstramfetaminy), glukaran dekstramfetaminy, siarczan amfetaminy i aspartan amfetaminy[27], dekstramfetaminę bądź nieaktywny prolek lizdeksamfetaminę. Amfetamina poprzez aktywację TAAR1 zwiększa aktywność monoamin i neuroprzekaźników pobudzających w mózgu, najsilniej wpływając na noradrenalinę i dopaminę[18][28][19][22][26][29][30].

W dawkach terapeutycznych amfetamina wywołuje zmiany emocjonalne i poznawcze, jak euforia, zmiany libido, zwiększone czuwanie, polepszone funkcje wykonawcze. Indukuje efekty tak jak krótszy czas reakcji, brak poczucia zmęczenia, zwiększona siła mięśniowa. Większe dawki amfetaminy mogą uszkadzać funkcje poznawcze, a nawet gwałtownie niszczyć mięśnie. Poważne ryzyko stanowi zespół uzależnienia w wyniku stosowania dużych dawek, natomiast jest on mało prawdopodobny przy stosowaniu dawek medycznych, nawet długoterminowym. Bardzo duże dawki mogą wywoływać psychozę (m.in. obecność urojeń). Rzadko obserwuje się ją po zażyciu dawki terapeutycznej, nawet po długotrwałym ich przyjmowaniu. Dawki rekreacyjne są ogólnie znacznie większe od przepisywanych w leczeniu i wiążą się ze znacznie większym ryzykiem poważnych efektów ubocznych[28][19][20][21][25][31][32][33][34][35][36][37].

Amfetamina zalicza się do fenyloetyloamin. Posiada całą klasę pochodnych, podstawionych amfetamin. Termin „amfetaminy” odnosi się także do klasy związków chemicznych, ale w przeciwieństwie do podstawionych amfetamin[38] nie ma standardowej definicji w literaturze akademickiej[16]. Jedna z bardziej restrykcyjnych definicji obejmuje tylko racemat i enancjomery amfetaminy lub metamfetaminy[16]. Najogólniejsza definicja obejmuje szeroki zakres związków powiązanych ze sobą farmakologicznie lub strukturalnie[16]. Z powodu niejednoznaczności związanej z użyciem słowa "amfetamina" w liczbie mnogiej w artykule słowo to używane będzie na oznaczenie racematu, L-amfetaminy, D-amfetaminy). Do podstawionych amfetamin zaliczają się bupropion, katynon, MDMA (ecstasy) i metamfetamina. Jako fenyloetyloamina amfetamina związana jest także chemicznie z naturalnie występującymi neuromodulatorami (trace amine), zwłaszcza 2-fenyloetyloaminą i N-metylofenyloetyloaminą. Oba te związki syntezowane są w organizmie człowieka. Amfetamina jest pochodną fenyloetyloaminy. Natomiast N-metylofenyloetyloamina jest izomerem konstytucyjnym różniącym się od niej położeniem grupy metylowej[39][40][41].

Używanie[edytuj | edytuj kod]

Medyczne[edytuj | edytuj kod]

Amfetaminę wykorzystuje się w leczeniu ADHD, narkolepsji i otyłości, a czasami off-label w stanach, w których kiedyś ją stosowano, jak zaburzenia depresyjne[18][28][26].

Długoterminowa podaż odpowiednio wysokich dawek amfetaminy u niektórych gatunków zwierząt powoduje nieprawidłowy rozwój układu dopaminergicznego i uszkodzenie nerwów[42][43]. Jednak u ludzi z ADHD farmaceutyczne amfetaminy wydają się poprawiać rozwój mózgu i wzrost nerwów[44][45][46]. Przeglądy badań z użyciem rezonansu magnetycznego wskazują, że długoterminowe leczenie amfetaminą zmniejsza nieprawidłowości w budowie i funkcjonowaniu mózgu u pacjentów z ADHD, poprawiając funkcjonowanie kilku regionów mózgu, jak prawe jądro ogoniaste[44][45][46].

Przeglądy badań klinicznych stymulantów ustaliły bezpieczeństwo i efektywność długoterminowego przyjmowania amfetaminy w leczeniu ADHD[47][48][49]. Randomizowane badania kliniczne ciągłej terapii ADHD stymulantami przez okres 2 lat zademonstrowały efektywność i bezpieczeństwo leczenia[47][49]. 2 przeglądy wskazały na efektywność długoterminowej terapii ADHD stymulantami w redukcji osiowych objawów (nadmierna aktywność, deficyt uwagi, impulsywność), polepszaniu jakości życia i osiągnięć w nauce, a także poprawę w dużej liczbie wyników funkcjonalnych. Obszary największej poprawy długoterminowej ciągłej terapii stymulantami obejmują naukę (poprawa około 55%), prowadzenie pojazdów (100%), niemedyczne używanie leków (47% w przypadku wyników związanych z uzależnieniem), samoocenę (50%) i funkcje społeczne (67%)[48]. Największy efekt terapia taka przynosi w nauce (średnia ocen, wyniki testów, długość edukacji i jej poziom), samoocenie (ocena kwestionariuszowa samooceny, liczba prób samobójczych, współczynniki samobójstw) i funkcjach społecznych (np. zdolności społeczne, jakość relacji)[48]. Długoterminowe leczenie kombinowane ADHD (np. połączenie podaży stymulantów i terapii behawioralnej) wywołuje jeszcze większe efekty, poprawia większą część zbadanych czynników w każdym zakresie w porównaniu z wyłączą farmakoterapią stymulantem[48]. Tak więc poprawie ulegają nauka, zachowania antyspołeczne, prowadzenie pojazdów, niemedyczne używanie leków, otyłość, praca, samoocena, korzystanie z pomocy w nauce, pracy, zdrowotnej, finansowej i prawnej, funkcje społeczne[48][49]. Jeden z przeglądów podkreśa dziewięciomiesięczne randomizowane badanie dzieci z ADHD, w którym stwierdzono przyrost IQ o 4,5, ciągły wzrost uwagi oraz ciągłą redukcję destrukcyjnych zachowań i hiperaktywności[47]. Inny przegląd wskazał, bazując na prospektywnym badaniu kohortowym, że trwająca całe życie terapia stymulantami rozpoczęta w dzieciństwie jest trwale skuteczna w kontroli objawów ADHD i obniża ryzyko uzależnienia od substancji w dorosłym życiu[49].

Współczesne modele ADHD sugerują związek z uszkodzeniem funkcjonalnym pewnych układów neuroprzekaźnikowych w mózgu[50]; z uszkodzoną neurotransmisją dopaminergiczną w szlaku mezokortykolimbicznym oraz noradrenergiczną w miejscu sinawym i korze przedczołowej[50]. Psychostymulanty takie jak metylofenidat i amfetamina są efektywne w leczeniu ADHD, ponieważ zwiększają aktywność neurotransmiterów w tych układach[19][50][51]. Szacunkowo 80% używających tych stymulantów dostrzega poprawę objawów ADHD[52]. Dzieci z ADHD przyjmujące stymulanty ogólnie mają lepsze relacje z rówieśnikami i członkami rodziny, lepsze wyniki w szkole, trudniej się rozpraszają, są mniej impulsywne, na dłużej też skupiają uwagę[53][54]. Przegląd Cochrane Collaboration(przeglądy Cochrane Collaboration stanowią wysokiej jakości metaanalizy randomizowanych badań klinicznych[55]) dotycząca leczenia ADHD u dzieci, młodzieży i dorosłych farmaceutycznymi amfetaminami stwierdził, że o ile leki te poprawiają objawy krótkoterminowo, cechują się większymi współczynnikami dyskontynuacji leczenia niż inne leki z powodu działań niepożądanych[56][57]. Przegląd Cochrane Collaboration na temat leczenia ADHD u dzieci z tikami, między innymi z zespołem Tourette'a, wskazał, że ogólnie stymulanty nie pogarszają tików, ale wysokie dawki dekstramfetaminy mogą zaostrzać tiki u niektórych osób[58].

Poprawa wyników[edytuj | edytuj kod]

W 2015 przegląd systematyczny i metaanaliza wysokiej jakości badań klinicznych wykazały, że używanie niewielkich (terapeutycznych) dawek amfetaminy powoduje umiarkowaną, ale jednoznaczną poprawę zdolności poznawczych, w tym pamięci roboczej, długoterminowej pamięci epizodycznej, kontroli inhibicyjnej, pewnych aspektów uwagi – u zdrowych dorosłych[59][60]. Zwiększające zdolności poznawcze właściwości amfetaminy polegają na pośredniej aktywacji receptorów D1 i α2 w korze przedczołowej[19][59]. Przegląd systematyczny z 2014 wykazał, że niewielkie dawki amfetaminy mogą poprawiać także konsolidację pamięci, w efekcie prowadząc do lepszego przypominania[61]. Dawki terapeutyczne zwiększają również wydajność kory, efekt ten mediuje poprawę pamięci operacyjnej u wszystkich osób[19][62]. Amfetamina i inne używane w ADHD stymulanty poprawiają również motywację wykonywania zadań oraz zwiększają pobudzenie, promując zachowanie nakierowane na spełnianie zasad (przez wpływ na jądro półleżące)[19][63][64]. Stymulanty takie jak amfetamina mogą poprawiać wyniki trudnych i nudnych zadań, studenci wykorzystują je podczas nauki i zdawania testów[19][64][65]. W oparciu o badania samozgłoszeń nielegalnego użycia stymulantów wiadomo, że 5–35% studentów używa stymulantów przeznaczonych do leczenia ADHD z drugiej ręki, stosując je głównie raczej do poprawy wyników niż rekreacyjnie[66][67][68]. Jednakże duże dawki amfetaminy, przekraczające zakres terapeutyczny, mogą zakłócać pamięć roboczą i inne aspekty kontroli kognitywnej[19][64].

Niektórzy sportowcy stosują amfetaminę dla polepszenia wyników sportowych i jej własności psychologicznych, bowiem zwiększa ona wytrzymałość i czujność[20][32]. Jednak niemedyczne używanie amfetaminy w sporcie jest zabronione, podlega kolegialnym, narodowym i międzynarodowym agencjom antydopingowym[69][70]. U zdrowych ludzi terapeutyczne doustne dawki amfetaminy zwiększają siłę mięśniową, przyśpieszenie, wyniki sportowe w warunkach beztlenowych[20][71], wytrzymałość (opóźnia ona zmęczenie[20][71][72], poprawiając czas reakcji[20][71][72]. Wytrzymałość i czas reakcji polepszają się głównie poprzez hamowanie wychwytu zwrotnego i wydzielanie dopaminy w OUN[71][72][73]. Amfetamina i inne leki dopaminergiczne zwiększają także moc przy stałym poziomie postrzeganego wysiłku przez przekroczenie "przełącznika bezpieczeństwa", pozwalając temperaturze ciała na wzrost, by zyskać dostęp do zasobów normalnie niedostępnych[72][74][75]. W dawkach terapeutycznych działania niepożądane amfetaminy nie przeszkadzają osiągnięciom sportowym[20][71]; jednak przy znacznie większych dawkach substancja ta może powodować poważne uszkodzenia, jak rabdomiolizę i hipertermię[21][31][71].

Przeciwwskazania[edytuj | edytuj kod]

Zgodnie z International Programme on Chemical Safety (IPCS) i United States Food and Drug Administration (USFDA) (informacje USFDA pochodzą z informacji z leków, stanowiąc własność intelektualną producenta, zaakceptowaną przez USFDA; przeciwwskazania USFDA nie są koniecznie wprowadzane w celu ograniczenia stosowania leku, ale ograniczenia roszczeń względem koncernów farmaceutycznych[76]) amfetamina jest przeciwwskazana u ludzi z uzależnieniem od leków w historii choroby (zgodnie z jednym z przeglądów amfetaminę można przepisać pacjentowi pod warunkiem odpowiedniej kontroli, jak wydzielanie dziennych dawek przez przepisującego lek lekarza[18]), choroby układu krążenia, drażliwość, poważny niepokój[77][78]. Przeciwwskazana jest również u ludzi z obecnym stwardnieniem tętnic, jaskrą, nadczynnością tarczycy oraz umiarkowanym lub ciężkim nadciśnieniem[77][78][79]. Pacjentom, którzy przebyli reakcje alergiczne na inne stymulanty, bądź zażywającym inhibitory monoaminooksydazy odradza się przyjmowanie amfetaminy[77][78], chociaż bezpieczne jednoczesne przyjmowanie amfetaminy i inhibitorów MAO zostało już udokumentowane[80][81]. Wymienione agencje stwierdzają także, że każda osoba z jadłowstrętem psychicznym, zaburzeniem dwubiegunowym, epizodem depresyjnym, nadciśnieniem, schorzeniami nerek lub wątroby, objawem Raynauda, drgawkami, schorzeniami tarczycy, tikami, w tym zespołem Tourette'a powinna monitorować objawy swych zaburzeń podczas przyjmowania amfetaminy[77][78]. Dowody z badań przeprowadzonych na ludziach wskazują, że terapeutyczne dawki amfetaminy nie powodują nieprawidłowości rozwojowych u płodu i noworodka, amfetamina nie zalicza się do ludzkich teratogenów. Jednak nadużywanie amfetaminy nakłada na płód ryzyko[78]. Wykazano przedostawanie się amfetaminy do mleka, wobec czego IPCS i USFDA radzą matkom unikać karmienia piersią podczas zażywania leku[77][78]. Z powodu możliwości odwracalnego zaburzenia wzrostu (u osób o niższym przyroście wzrostu i masy ciała powrotu do normy oczekuje się po krótkotrwałym przerwaniu terapii stymulantem[47][49][82], średnia redukcja finalnego wzrostu po ciągłej terapii stymulantami przez 3 lata wynosi 2 cm[82]) USFDA radzi monitorowanie wzrostu i masy ciała dzieci i młodzieży zażywających farmaceutyczną amfetaminę[77].

Efekty uboczne / działania niepożądane[edytuj | edytuj kod]

Amfetamina wywołuje różnorodne efekty uboczne, a jej ilość jest głównym czynnikiem determinującym prawdopodobieństwo ich ciężkości[21][31][32]. Preparaty takie jak Adderall, Dexedrine i ich generyki mają obecnie zgodę USFDA na długoterminowe podawanie[27][31]. Rekreacyjne użytkowanie amfetaminy ogólnie oznacza przyjmowanie znacznie większych dawek o większym ryzyku poważnych efektów ubocznych, niż w przypadku dawek terapeutycznych[32].

Fizyczne[edytuj | edytuj kod]

Zwyczajne dawki terapeutyczne amfetaminy powodują bardzo różne efekty uboczne w zależności od wieku i osoby[31]. W zakresie układu krążenia amfetamina powodować może nadciśnienie bądź zbyt niskie ciśnienie (reakcja wazowagalna), objaw Raynauda (redukcja dopływu krwi do kończyn), tachykardię[31][32][82]. Mężczyźni mogą zgłaszać zaburzenia erekcji, częste erekcje lub priapizm[31]. W zakresie układu pokarmowego wymienia się ból brzucha, utratę apetytu i spadek masy ciała[31][83]. Ponadto działania niepożądane obejmują nieostre widzenie, kserostomię, bruksizm, krwawienie z nosa, nasilone pocenie się, nieżyt nosa, obniżony próg drgawkowy i tiki[31][32][82][83][84]. Przy stosowaniu zwyczajnych dawek terapeutycznych objawy niepożądane rzadko są niebezpieczne[32].

Amfetamina stymuluje ośrodek oddechowy, przyśpieszając i pogłębiając oddech[32]. U przeciętnej osoby stosującej dawki terapeutyczne efekty ten zazwyczaj nie daje się zauważyć, ale może ujawniać się u pacjentów z upośledzonym oddychaniem[32]. Amfetamina wywołuje także skurcz mięśnia wypieracza moczu, co może rodzić problemy z oddawaniem moczu[32]. Efekt ten można wykorzystać przy leczeniu moczenia nocnego i inkontynencji moczu[32]. Działania amfetaminy na układ pokarmowy są nieprzewidywalne[32]. Jeśli aktywność przewodu pokarmowego jest duża, amfetamina może redukować ruchliwość jelit[32]; jednak może również ją powiększać, kiedy mięśnie gładkie przewodu pokarmowego są w rozkurczu[32]. Amfetamina wykazuje także nieznaczne działanie analgetyczne, może zwiększać ból, zmniejszając efekt działania opioidów[32]

Nadzorowane przez USFDA badania z 2011 wskazują, że dzieci, młodzi dorośli i dorośli nie wykazują powiązania pomiędzy poważnymi zdarzeniami sercowo-naczyniowymi (nagła śmierć sercowa, zawał mięśnia sercowego, udar) i medycznym zażywaniem amfetaminy bądź innych używanych w leczeniu ADHD stymulantów[85][86][87][88]. Jednakże leki z amfetaminą są przeciwwskazane u osób cierpiących na choroby układu sercowo-naczyniowego[77][78][85][87].

Psychologiczne[edytuj | edytuj kod]

Częste psychologiczne skutki przyjmowania terapeutycznych dawek mogą obejmować czujność, koncentrację, niepokój, redukcję poczucia zmęczenia, labilność nastroju, zwiększenie inicjatywy, bezsenność, czuwanie, pewność siebie i towarzyskość[31][32]. Rzadziej pojawiają się lęk, zmiany libido, poczucie wielkości, drażliwość, powtarzające się, a nawet kompulsyjne zachowania, niepokój ruchowy[25][31][32][89]. Efekty te zależą od osobowości zażywającego i jego obecnego stanu psychicznego[32]. Psychoza amfetaminowa, w przebiegu której występują urojenia, może pojawić się u przyjmujących ciężej[21][31][33]. Choć bardzo rzadko, psychoza taka może wystąpić również po dawkach terapeutycznych w trakcie długoterminowej terapii[21][31][34]. Wedle USFDA nie ma systematycznych dowodów, jakoby stymulanty wywoływały zachowania agresywne bądź wrogość[31].

Wykazano, że amfetamina wywołuje u ludzi warunkowaną preferencję miejsca już w dawkach terapeutycznych[56][90]. Oznacza to, że osoby te nabywają preferencję spędzania czasu w miejscu, gdzie wcześniej przyjmowały amfetaminę[90].

Przedawkowanie[edytuj | edytuj kod]

Przedawkowanie amfetaminy prowadzić może do wielu innych objawów, ale rzadko przy odpowiedniej opiece jest letalne[78][91]. Ciężkość objawów przedawkowania rośnie wraz z dawką i zmniejsza się z rozwojem tolerancji amfetaminy[32][78]. Osoby, u których ta ostatnia się rozwinęła, znane są z przyjmowania dziennie nawet 5 g, co stanowi mniej więcej stokrotność maksymalnej dziennej dawki terapeutycznej[78]. Śmiertelne zatrucie amfetaminą zazwyczaj przebiega z drgawkami i śpiączką[21][32]. W 2013 przedawkowania amfetaminy, metamfetaminy i innych związków włączonych używanie amfetaminy wedle ICD10 doprowadziły do około 3788 zgonów na świecie (przedział ufności 95%: 3425–4145)[92].

Patologicznie zwiększona aktywność szlaku mezolimbicznego, drogi dopaminergicznej łączącej obszar nakrywki brzusznej z jądrem półleżącym, odgrywa centralną rolę w uzależnieniu od amfetaminy[93][94]. Osobom regularnie nadużywającym amfetaminy w celach rekreacyjnych grozi wysokie ryzyko rozwinięcia się uzależnienia, jako że powtarzające się epizody przedawkowania stopniowo zwiększają w jądrze półleżącym poziom ΔFosB, przełącznika molekularnego i regulatora białek związanego z zależnością[95][96][97]. Wraz z dostateczną nadekspresją ΔFosB w jądrze półleżącym zaczyna zwiększać się ciężkość zachowań związanych z uzależnieniem (np. kompulsywne szukanie substancji), co dalej zwiększa ekspresję[95][98]. Obecnie nie ma leków efektywnie leczących uzależnienie od amfetaminy, jednak regularne uprawianie długotrwałego wysiłku aerobowego wydaje się redukować ryzyko rozwoju takiego uzależnienia[99][100]. Długotrwałe ćwiczenia aerobowe wydają się także efektywnym leczeniem uzależnienia od amfetaminy[98][99][100][101][102]; poprawiają wyniki kliniczne i mogą wchodzić w skład terapii łączonej wraz z terapią poznawczo-behawioralną, obecnie najlepszym klinicznym sposobem leczenia[99][101][103].

Uzależnienie[edytuj | edytuj kod]

Uzależnienie stanowi poważne ryzyko w przypadku używania znacznych dawek w celach niemedycznych, nie jest jednak prawdopodobne w przypadku długoterminowego leczenia dawkami terapeutycznymi[35][36][37]. Tolerancja rozwija się szybko w przypadku nadużywania, wobec czego okresy wzmożonego używania wymagają coraz większych dawek, by osiągnąć ten sam efekt[104][105].

Mechanizmy molekularne[edytuj | edytuj kod]

Współczesne modele uzależnienia obejmują zmiany ekspresji genów w różnych częściach mózgu, zwłaszcza w jądrze półleżącym[106][107][108]. Najważniejsze czynniki transkrypcyjne wywołujące te zmiany to ΔFosB, CREB i NF-κB[107]. ΔFosB odgrywa kluczową rolę w rozwoju uzależnień od substancji, jako że jego nadekspresja w pośrednich neuronach kolczastych typu D1 w jądrze półleżącym jest warunkiem koniecznym i wystarczającym dla większości bahawioralnych i neuronalnych adaptacji rozwijających się na gruncie uzależnienia[95][96][107]. Gdy nadekspresja ΔFosB jest wystarczająca, wywołuje on stan uzależnienia, który coraz bardziej nasila się z dalszym wzrostem ekspresji ΔFosB[95][96]. Mechanizm ten zachodzi w uzależnieniach od alkoholu, kanabinoidów, kokainy, metylofenidatu, nikotyny, opioidów, fencyklidyny, propofolu i podstawionych amfetamin, a także innych[95][98][107][109][110].

ΔJunD, będący czynnikiem transkrypcyjnym, i G9a, metylotransferaza histonowa, bezpośrednio przeciwdziałają indukcji ΔFosB w jądrze półleżącym (między innymi przeciwdziałają zwiększeniu ekspresji)[96][107][111]. Wystarczająca nadekspresja ΔJunD w jądrze półleżącym uzyskana dzięki wektorom wirusowym może całkowicie zablokować wiele zmian neuronalnych i behawioralnych w przewlekłym uzależnieniu (między innymi zmiany mediowane przez ΔFosB)[107]. ΔFosB odgrywa także ważną rolę w regulacji odpowiedzi behawioralnych na naturalne nagrody, jak smaczny pokarm, seks i ćwiczenia[98][107][112]. Jako że naturalne nagrody i substancje uzależniające indukują ekspresję ΔFosB (powodują, że mózg produkuje go więcej), przewlekłe dostarczanie tych nagród może skutkować podobnym patologicznym stanem zależności[98][107]. W konsekwencji ΔFosB jest najważniejszych czynnik zaangażowanym w zależność amfetaminową i indukowane amfetaminą uzależnienie od seksu (kompulsywne zachowania seksualne na bazie nadmiernej aktywności seksualnej i używania amfetaminy)[98][113][114]. Te uzależnienia od substancji wiążą się z zespołem dysregulacji dopaminergicznej[98][112].

Wpływ amfetaminy na regulację genów zależy od dawki i drogi podania[108]. Większość badań regulacji genów opiera się na badania na zwierzętach laboratoryjnych, którym amfetaminę podawano dożylnie w bardzo wysokich dawkach[108]. W kilku badaniach wykorzystano przeliczane na masę ciała równoważniki dawek terapeutycznych ludzkich i podaż doustną. Wykazano tym sposobem że zmiany, jeśli w ogóle występują, są względnie mniejsze[108]. Sugeruje to, że medyczne użycie amfetaminy nie wywiera znaczącego efektu na regulację genów[108].

Farmakoterapia[edytuj | edytuj kod]

Nie ma efektywnej farmakoterapii zależności amfetaminowej[115][116][117]. Przeglądy z 2015 i 2016 wskazują, że selektywne agonisty TAAR1 cechują się znacznym potencjałem terapeutycznym w leczeniu uzależnień od stymulantów[30][118]. Jednak jedyne związki będące selektywnymi agonistami TAAR1 pozostają lekami eksperymentalnymi[30][118]. Zależność amfetaminowa mediowana jest w dużym stopniu przez aktywację receptorów dopaminowych i kolokalizowanych receptorów NMDA[94] (są to napięciozależne otwierane ligandem kanały jonowe wymagające dla otwarcia jednoczesnego związania glutaminianu i koagonisty, D-seryny lub glicyny)[119] w jądrze półleżącym[94]. Kationy magnezu hamują receptory NMDA przez blokadę receptorowego kanału wapniowego[94][119]. Jeden z przeglądów zasugerował w oparciu o badania na zwierzętach laboratoryjnych, że prowadzące do zależności używanie stymulantów zmniejsza poziom wewnątrzkomórkowego magnezu w mózgu[94]. Suplementacja magnezu (przeglądy wskazują, że asparaginian magnezu i chlorek magnezu wywołują znaczne zmiany w zachowaniach związanych z uzależnieniem[94], o innych preparatach magnezu nie wspominają) redukuje samowolne przyjmowanie amfetaminy u ludzi, ale okazało się nieefektywne w monoterapii zależności amfetaminowej[94].

Postepowanie behawioralne[edytuj | edytuj kod]

Terapia poznawczo-behawioralna jest obecnie najefektywniejszym leczeniem klinicznym uzależnienia od stymulantów[103]. Dodatkowo badania neurobiologicznych efektów ćwiczeń fizycznych sugerują, że codzienne ćwiczenia aerobowe, zwłaszcza trening wytrzymałościowy (np. bieg w maratonie) chronią przez rozwojem zależności od substancji i stanowią efektywnej leczenie adiuwantowe (np. suplementacja) zależności amfetaminowej[98][99][100][101][102]. Ćwiczenia jako leczenie uzupełniające prowadzą do lepszych wyników terapii, szczególnie uzależnień od stymulantów[99][101][102]. W szczególności ćwiczenia aerobowe zmniejszają samowolne przyjmowanie stymulantów, redukują nawroty i działania zmierzają do pozyskania substancji oraz indukują wzrost gęstości receptorów D2 w prążkowiu[98][102], odwrotnie niż w patologicznym używaniu stymulantów, które powodują spadek prążkowiowej gęstości receptorów D2[98]. W jednym z przeglądów zauważono, że ćwiczenia mogą także chronić przez rozwojem zależności lekowej przez zmianę immunoreaktywności ΔFosB lub c-Fos w prążkowiu lub innych częściach układu nagrody[100].

Zależność i odstawianie[edytuj | edytuj kod]

Zgodnie z innym przeglądem Cochrane Collaboration odstawianie u osób przewlekle kompulsywnie przyjmujących amfetaminę i metamfetaminę, gwałtowne odstawienie może spowodować w wielu przypadkach wystąpienie ograniczonych w czasie objawów odstawienia, pojawiających się w 24 godziny po ostatniej dawce[120]. W przeglądzie tym zauważono, że objawy odstawienia po przewlekłym przyjmowaniu dużych dawek są częste, występując nawet w do 87,6% przypadków. Trwają przez 3-4 tygodnie z zaznaczoną fazą "crash" w pierwszym tygodniu[120]. Objawy odstawienia obejmują niepokój, głód, obniżony nastrój, zmęczenie, wzrost apetytu, zwiększoną lub zmniejszoną ruchliwość, brak motywacji, bezsenność bądź senność, świadomy sen[120]. Ciężkość objawów odstawienia koreluje dodatnio z wiekiem oraz stopniem uzależnienia[120]. Informacje udostępniane przez producenta nie wskazują na obecność objawów odstawienia po zaprzestaniu stosowania amfetaminy przez dłuższy czas w dawkach terapeutycznych[79][121][122].

Toksyczność i psychozy[edytuj | edytuj kod]

U pewnych gryzoni i naczelnych wystarczająco wysokie dawki amfetaminy powodują neurotoksyczność dopaminergczną, charakteryzującą się degeneracją terminalną i pogorszeniem funkcjonowania transporterów i receptorów dopaminy[123][124]. Brakuje dowodów na bezpośrednią toksyczność amfetaminy u ludzi[125][126]. Jednak duże dawki amfetaminy mogą pośrednio wywoływać neurotoksyczność dopaminergiczną w efekcie hiperpyreksji, nadmiernego tworzenia się reaktywnych form tlenu oraz zwiększonej autooksydacji dopaminy[42][124][127][128]. Zwierzęcy model nerotoksyczności wysokich dawek amfetaminy wskazuje na konieczną obecność hiperpyreksji (głęboka temperatura ciała ≥ 40 °C)[124]. Przedłużone podwyższenie temperatury mózgu powyżej 40 °C promuje rozwój amfetaminozależnej neurotoksycznści u zwierząt laboratoryjnych przez ułatwianie tworzenia się reaktywnych form tlenu, zakłócenie funkcjonowania białek komórkowych oraz przejściowe zwiększenie przepuszczalności bariery krew-mózg[124].

Ciężkie przedawkowanie amfetaminy może prowadzić do psychozy pointoksykacyjnej, obejmującej różnorodne objawy, jak urojenia paranoidalne i prześladowcze, a także halucynacje wzrokowe i słuchowe wraz ze skrajnym pobudzeniem. Częściej objawy występują subklinicznie[33]. Przegląd Cochrane Collaboration na temat leczenia psychoz wywołanych amfetaminą, dekstramfetaminą i metamfetaminą podaje, że około 5–15% osób nie osiąga całkowitej remisji[33][129]. Stwierdza również, że istnieje przynajmniej jedno badanie wykazujące efektywne działanie leków antypsychotycznych na objawy ostrej psychozy poamfetaminowej[33]. Psychozy bardzo rzadko pojawia się po stosowaniu dawek terapeutycznych[34][77].

Interakcje[edytuj | edytuj kod]

Wiele rodzajów substancji wchodzi w interakcje z amfetaminą, zmieniając działanie lub metabolizm tych substancji lub amfetaminy[130][131]. Inhibitory enzymów metabolizujących amfetaminę (jak CYP2D6 czy FMO3) wydłużają okres półtrwania. Wobec tego efekty działania amfetaminy będą się utrzymywały dłużej[132][131]. Amfetamina wchodzi także w interakcje z inhibitorami MAO, szczególnie MAO A, jako że zarówno IMAO jak i amfetamina zwiększają stężenie katecholamin (noradrenalina, dopamina) w osoczu[131]. Wobec powyższego równoczesne używanie tych związków jest niebezpieczne[131]. Amfetamina moduluje również aktywność większości leków psychoaktywnych, W szczególności może zmniejszać efekty działania leków uspokajających i depresantów, zwiększać zaś działanie stymulantów i antydepresantów[131]. Może również zmniejszać efekty działania leków hipotensyjnych oraz leków przeciwpsychotycznych poprzez swój wpływ na ciśnienie krwi i dopaminę odpowiednio[131]. Suplementacja cynku może redukować minimalną dawkę efektywną amfetaminy w leczeniu ADHD (ludzki transporter dopaminowy zawiera cechujące się dużym powinowactwem zewnątrzkomórkowe miejsce wiążące cynk, po związaniu tego kationu hamuje się wychwyt zwrotny dopaminy, która w większej ilości wydostaje się na zewnątrz w warunkach in vitro[133][134][135]. Ludzki transporter serotoninowy i transporter noradrenalinowy nie zawierają miejsc wiążących cynk[135])[136].

Ogólnie nie ma znaczących interakcji pomiędzy mafetaminą a spożywanym pokarmem, ale pH zawartości żołądkowo-jelitowej i moczu wpływa odpowiednio na wchłanianie i wydalanie amfetaminy[131]. Kwasy zmniejszają wchłanianie amfetaminy i jej wydalanie z moczem, natomiast zasady działają na odwrót[131]. Z powodu wpływu pH na jej wchłanianie amfetamina oddziałuje również z substancjami zobojętniającymi kwas żołądkowy, jak inhibitory pompy protonowej czy antagonisty receptora H2[131].

Farmakologia[edytuj | edytuj kod]

Farmakodynamika[edytuj | edytuj kod]

Amfetamina wywiera swe efekty behawioralne poprzez zmianę monoaminowych sygnałów neuronalnych w mózgu, zwłaszcza w neuronach katecholaminergicznych w układzie nagrody i szlakach związanych z funkcjami wykonawczymi[29][51]. Stężenie głównych neuroprzekaźników związanych z układem nagrody i funkcjami wykonawczych, dopaminy i noradrenaliny, wzrasta gwałtownie w sposób zależny od dawki amfetaminy dzięki jej efektom na transportery monoamin[29][51][137]. Efekty wzmacniania i wartości zachęcającej amfetaminy wynikają głównie ze zwiększonej aktywności monoaminergicznej w szlaku mezolimbicznym[19].

Amfetamina jest mocnym pełnym agonistą TAAR1 (trace amine-associated receptor 1), zawierającym domeny Gs i Gq receptorem metabotropowym (GPCR) odkrytym w 2001, ważnym w regulacji monoamin w mózgu[29][138]. Aktywacja TAAR1 zwiększa syntezę cAMP poprzez aktywację cyklazy adenylowej i hamowanie działania transportera monoamin[29][139]. Autoreceptory monoaminowe (jak D2sh, presynaptyczny α2 i presynaptyczny 5-HT1A) wywierają odwrotny efekt na TAAR1, razem zapewniając system regulacji monoamin[29][30]. Szczególnie amfetamina i aminy śladowe wiążą się z TAAR1, ale nie z autoreceptorami monoamin[29][30]. Badania obrazowe wskazują, że hamowanie wychwytu zwrotnego monoamin i amn śladowych jest specyficzne dla miejsca i zależy od obecności kolokalizacji TAAR1 w związanych neuronach monoaminergicznych[29]. Do 2010 kolokalizację TAAR1 i transportera dopaminowego zwizualizowano u makaków królewskich, ale kolokalizację TAAR1 i transporterów noradrenaliny i serotoniny wykryto jedynie poprzez ekspresję mRNA[29].

Poza wpływem na transportery neuronalne monoamin amfetamina również hamuje transportery pęcherzykowe monoamin, VMAT1 i VMAT2, jak też SLC1A1, SLC22A3 i SLC22A5. SLC1A1 to EAAT3 (excitatory amino acid transporter 3), transporter glutaminianu rozmieszczony w neuronach, zaś SLC22A3 jest pozanauronalnym transporterem monoamin obecnym w astrocytach. z kolei SLC22A5 stanowi transporter karnityny o wysokim powinowactwie[137][140][141][142][143][144][145]. Amfetamina silnie indukuje eskpresję genu CART (cocaine- and amphetamine-regulated transcript)[146][147], neuropeptydu biorącego udział w regulacji żywienia się, stresu i nagrody, indukującego obserwowalne zwiększenie neuronalnego rozwoju i przeżycia in vitro[147][148][149]. Receptora CART jeszcze nie zidentyfikowano, ale istnieją silne dowody, że CART wiąże się z unikalnym receptorem metabotropowym związanym z białkiem Gi/Go[149][150]. Amfetamina w wysokich dawkach hamuje także oksydazę monoamin, zmniejszając metabolizm dopaminy i fenyloetyloaminy i w rezultacie ich wyższymi stężeniami w szczelinie synaptycznej[3][151]. U ludzi jedynym receptorem postsynaptycznym, z którym wiąże się amfetamina, jest receptor 5-HT1A, dla którego stanowi ona agonistę o mikromolarnym powinowactwie[152][153].

Pełen profil krótkoterminowych efektów ubocznych amfetaminy u ludzi w większości bierze się z wzmocnionej komunikacji międzykomórkowej lub neurotransmisji dopaminy[29], serotoniny[29], noradrenaliny[29], adrenaliny[137], histaminy[137], peptydów CART[146][147], endogennych opioidów[154][155][156], ACTH[157][158], kortykosteroidów[157][158] i glutaminianu[140][142], poprzez interakcje z CART, receptorem 5-HT1A, EAAT3, TAAR1, VMAT1, VMAT2 i być może innymi targetami biologicznymi[29][137][141][142][146][152].

Dekstramefetamina jest silniejszym agonistą TAAR1 od L-amfetaminy[159]. W efekcie D-amfetamina w większym stopniu stymuluje OUN od L-izomeru, mniej więcej 3-4 razy silniej, ale lewamfetamina wywiera nieco silniejsze działanie sercowo-naczyniowe i obwodowe[32][159].

Dopamina[edytuj | edytuj kod]

W pewnych okolicach mózgu amfetamina zwiększa stężenie dopaminy w szczelinie synaptycznej[29]. Amfetamina może dostawać się do neuronów presynaptycznych poprzez tranporter dopaminy DAT lub przez dyfuzję bezpośrednio przez błonę neuronu[29]. W konsekwencji poboru przez DAT amfetamina hamuje w sposób kompetycyjny wychwyt zwrotny prowadzony przez rzeczony transporter[29]. Dostając się do wewnątrz neuronu presynaptycznego, amfetamina aktywuje trace amine-associated receptor 1 (TAAR1) przez kinazę białkową A (PKA) i C (PKC), wywołujące fosforylację DAT[29]. Przyłączenie reszty fosforanu przez obie te kinazy białkowe może powodować internalizację DAT, a więc niekompetycyjne hamowanie wychwytu zwrotnego, ale fosforylacja w wykonaniu jedynie kinazy białkowej C powoduje odwrotne działanie transportera, wyrzucającego dopaminę z komórki[29][160]. Wiadomo również, że amfetamina zwiększa wewnątrzkomórkowy poziom wapnia, co wiąże się z fosforylacją DAT przez niezidentyfikowaną kinazę białkową zależną od wapnia i kalmoduliny, wywołując również wychodzenie z komórki dopaminy (efluks)[138][140][161]. Poprzez bezpośrednią aktywację związanego z białkiem G kanału potasowego GIRK TAAR1 redukuje potencjał postsynatycznych neuronów dopaminergicznych, zabezpieczając przed stanem hiperdopaminergicznym[162][163][164]

Amfetamina jest również substratem presynaptycznego pęcherzykowego transportera monoamin bramkowanego napięciem VMAT2 [137]. Po poborze amfetaminy przez VMAT2 pęcherzyk synaptyczny uwalnia cząsteczki dopaminy do cytozolu na wymianę[137]. Następnie cytozolowe cząsteczki dopaminy opuszczają neuron presynaptyczny poprzez transport wymienny dzięki transporterowi dopaminowemu[29][137].

Norepinefryna[edytuj | edytuj kod]

Podobnie jak dopamina, amfetamina w sposób zależny od dawki zwiększa poziom synaptycznej norepinefryny, bezpośredniego prekursora epinefryny[39][51]. Bazując na neuronalnej ekspresji mRNA TAAR1, uważa się, że amfetamina działa analogicznie do dopaminy[29][137][160]. Innymi słowy, amfetamina indukuje TAAR1-zależny wyciek i hamowanie niekompetycyjnego wychwytu zwrotnego przez fosforylowany transporter noradrenalinowy (NET), hamowanie kompetycyjne wychwytu zwrotnego przez NET i uwalnianie norepinefryny przez VMAT2 (vesicular monoamine transporter 2)[29][137].

Serotonina[edytuj | edytuj kod]

Amfetamina wywiera analogiczne, choć mniej wyrażone, efekty, na serotoninę, jak na dopaminę i noradrenalinę[29][51]. Oddziaływanie to zachodzi przez VMAT2 (vesicular monoamine transporter 2) i, jak noraderanalina, przebiega dzięki fosporylacji SERT (transportera seroninowego) z udziałem TAAR1 (trace amine-associated receptor 1)[29][137]. Jak dopamina, amfetaminę cechuje niskie, mikromolarne powinowactwo do ludzkiego receptora 5-HT1A[152][153].

Inne neuroprzekaźniki, peptydy i hormony[edytuj | edytuj kod]

Nagłą podaż amfetaminy u człowieka zwiększa wydzielanie endogennych opioidów w kilku strukturach mózgu w układzie nagrody[154][155][156]. Wykazano, że pozakomórkowe stężenie glutaminianu (należącego do głównych neuroprzekaźników pobudzających) w mózgu wzrasta w prążkowiu po ekspozycji na amfetaminę[140]. Wzrost ten przypuszczalnie pojawia się dzięki indukowanej przez amfetaminę internalizacji transportera wychwytu zwrotnego glutaminianu EAAT3 w neuronach dopaminergicznych[140][142]. Amfetamina indukuje także selektywne uwalnianie histaminy z mastocytów i jej wypływ z neuronów histaminergicznych przez VMAT2[137]. Może się również zwiększyć stężenie ACTH i kortykosteroidów w osoczu poprzez pobudzenie osi podwzgórze-przysadka-nadnercza[26][157][158].

Farmakokinetyka[edytuj | edytuj kod]

Doustna biodostępność amfetaminy zależy od pH w przewodzie pokarmowym[131]. Amfetamina dobrze wchłania się z jelit, a jej biodostępność zazwyczaj przekracza 75% w przypadku izomeru D[165]. Amfetamina jest słabą zasadą o stałej kwasowej pKa 9,9[130]. W rezultacie w zasadowym pH większa część dawki przyjmuje postać wolnej zasady, rozpuszczalnej w tłuszczach, i więcej ulega absorpcji przez bogate w tłuszcze błony komórkowe nabłonka jelita[130][131]. Odwrotnie w środowisku kwaśnym amfetamina przybiera w znacznym stopniu rozpuszczalną w wodzie formę kationową (kation soli), a w mniejszym stopniu ulega wchłanianiu[130]. Szacunkowo 15–40% amfetaminy krążącej we krwi wiąże się z białkami osocza[166].

Okres półtrwania enancjomerów amfetaminy różni się od siebie i w zależności od pH moczu[130]. W przypadku prawidłowego pH moczu okresy połowicznego zaniku D-amfetataminy i L-amfetaminy zawierają się w przedziałach odpowiednio 9–11 godzin oraz 11–14 godzin[130]. Bogata w kwasy dieta zmniejsza okres półtrwania enancjomerów do 8–11 godzin, natomiast bogata w zasady zwiększa go do zakresu 16–31[167][168]. Biologiczny okres półtrwania jest dłuższy i objętość dystrybucji większa u osób uzależnionych[168]. Postacie soli obu izomerów o natychmiastowym i rozciągniętym w czasie uwalnianiu osiągają szczyt stężenia w osoczu w 3 i w 7 godzin po przyjęciu[130]. Eliminację przeprowadzają nerki, 30–40% substancji jest wydalanych w postaci niezmienionej przy prawidłowym pH moczu[130]. Przy większej alkalizacji moczu amfetamina występuje w postaci wolnej zasady i w mniejszym stopniu ulega wydalaniu[130]. Przy nieprawidłowym pH moczu odzyskiwanie amfetaminy z moczu może sięgać od 1% w zasadowym moczu do 75% w kwaśnym moczu, zależąc w największym stopniu od pH moczu[130]. Amfetamina ulega eliminacji zazwyczaj w ciągu 2 dni od przyjęcia dawki doustnej[167]

Prolek lizdeksamfetamina nie jest tak czuły na zmiany pH jak amfetamina, kiedy ulega absorpcji z przewodu pokarmowego[169]; po przedostaniu się do krwiobiegu enzymy erytrocytów hydrolizują go do D-amfetaminy[169]. Okres półtrwania eliminacji lizdekaamfetaminy jest ogólnie krótszy od godziny[169].

CYP2D6, beta-hydroksylaza dopaminowa (DBH), monooksygenaza 3 zawierająca flawinę (FMO3), ligaza butyrylo-CoA i N-acetylotransferaza glicynowa to enzymy metabolizujące ametaminę bądź jej metabolity u człowieka[130][38][170][171][132][172][173][174][175]. Amfetamina posiada liczne metabolity wydalane z organizmu, do których zaliczają się 4-hydroksyamfetamina, 4-hydroksynorefedryna, kwas benzoesowy, kwas hippurowy, norefedryna i fenyloaceton[130][167][173]. Wśród tych metabolitów aktywne sympatykomimetyki stanowią 4-hydroksyamfetamina[176], 4-hydroksynorepinefryna[177] i norefedrynae[178]. Główny szlak metaboliczny obejmuje p-hydroksylację pierścienia aromatycznego, alifatyczne hydroksylacje w pozycjach alfa i beta, N-oksydację, N-ealkilację i deaminację[130][167]. Znane szlaki metaboliczne, wykrywalne metabolity i enzymy przeprowadzające reakcje u człowieka przestawia poniższy schemat. Główne aktywne metabolity amfetaminy to 4-hydroksyamfetamina i norefedryna[173]. Przy prawidłowym pH moczu około 30–40% amfetaminy wydzielane jest w postaci niezmienionej, 50% zaś jako nieaktywne metabolity (dolne rzędy)[130]. Pozostałe 10–20% opuszcza organizm jako aktywne metabolity[130]. Kwas benzoesowy metabolizowany jest przez ligaza butyrylo-CoAligazę butyrylo-CoA poprzez produkt pośredni, benzoilo-koenzym A[174], który następnie N-acylotranferaza glicynowa przekształca w kwas hipurowy[175].


 
 
para-hydroksylacja
CYP2D6
 
P-Hydroxyamphetamine.svg
4-hydroksyamfetamina
 
beta-hydroksylacja
DBH
 
P-hydroxynorephedrine.png
4-hydroksynorefedryna
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Racemic amphetamine 2.svg
amfetamina
 
 
beta-hydroksylacja
DBH
 
Norephedrine.png
fenylopropanoloamina (norefedryna)
 
para-hydroksylacja
CYP2D6
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
deaminacja oksydacyjna
FMO3
 
Fenyloaceton.svg
fenyloaceton
 
para-hydroksylacja
 
4-Hydroxyphenylacetone.png
4-hydroksyfenyloaceton
 
 
 
 
 
 
oksydacja
 
 
Benzoic acid 200.svg
kwas benzoesowy
 
koniugacja z glicyną
ligaza butyrylo-CoA
GLYAT
 
Hippuric acid.svg
kwas hipurowy
 
 

Pokrewne związki endogenne[edytuj | edytuj kod]

Amfetamina posiada budowę i działanie bardzo podobne do endogennych amin śladowych, naturalnie występujących neurotranmiterów produkowanych w ciele człowieka, w tym w mózgu[29][39]. W tej grupie najbliższa amfetaminie jest 2-fenyloetyloamina, której pochodną jest amfetamina, ale też N-metylofenyloetyloamina, izomer amfetaminy[29][39][179]. U ludzi fenyloetyloamina produkowana jest bezpośrednio z L-fenyloalaniny przez dekarboksylazę aminokwasów aromatycznych (AADC), enzym przekształcający L-DOPA w dopaminę[39][179] W efekcie N-metylofenyloetyloamina metabolizowana jest z fenyloetyloaminy przez N-metylotransferazę fenyloetyloaminową, enzym przekształcający norepinefrynę w epinefrynę[39][179]. Jak amfetamina, i fenyloetyloamina, i N-metylofenyloetyloamina reguują neurotransmisję monoaminoergiczną przez TAAR1 (trace amine-associated receptor 1)[29][179]; w przeciwieństwie zaś do amfetaminy obie te substancje rozkłąda monoaminooksydaza B, wobec czego cechują się krótszym okresem półtrwania niż amfetamina[39][179].

Chemia[edytuj | edytuj kod]

Amfetamina składa się z równomolowej mieszaniny enancjomerów L i D
Wolna zasada w postaci bezbarwnej cieczy
Chlorowodorek amfetaminy (po lewej)

Amfetamina jest metylowym homologiem ssaczego neurotrasmiteru fenyloatylaminy o wzorze C9H13N. Atom węgla przyległy do pierwszorzędowej grupy aminowej stanowi centrum stereogeniczne. Amfetamina składa się więc z racemicznej (1:1) mieszaniny dwóch enancjomerów[4]. Racemat można rozdzielić na izomery optyczne: lewoamfetaminę i dekstramfetaminę[4]. W temperaturze pokojowej czysta wolna zasada jest ruchliwą, bezbarwną i lotną cieczą o charakterystycznym silnym zapachu amin i gryzącym, palącym smaku[180]. Często otrzymywane stałe sole amfetaminy obejmują jej asparaginian[21], chlorowodorek[181], fosforan[182], glukaran[21] i siarczan[21]. Ten ostatni stanowi najczęściej spotykaną sól amfetaminy[40]. Amfetamin stanowi także związek wyjściowy dla klasy jej pochodnych (podstawionych amfetamin), obejmującej liczne pochodne psychoaktywne[38][4]. W chemii organicznej amfetamina stanowi świetny ligand chiralny w syntezie asymetrycznej 1,1'-bi-2-naftolu[183].

Podstawione pochodne[edytuj | edytuj kod]

Podstawione pochodne amfetaminy bądź podstawione amfetaminy czy alkaloidy fenylopropyloaminowe obejmują szeroki zakres substancji chemicznych zbudowanych na zasadzie amfetaminy[38][41][184]. Ta klasa związków zawiera szczególnie pochodne utworzone przez podstawienie jednego z atomów wodoru amfetaminy danym podstawnikiem[38][41][185]. Zalicza się tu sama amfetamina, stymulanty postaci metamfetaminy, empatogeny serotoninergiczne jak MDMA i dekongestanty jak efedryna wśród innych podgrup[38][41][184].

Synteza[edytuj | edytuj kod]

Metoda 1: synteza przez reakcję Leuckarta
Na górze chiral resolution
Na dole synteza asymetryczna
Metoda 2: alkilowanie wedle Friedla-Craftsa
Metoda 3: synteza Rittera
Metoda 4: przegrupowania Hofmanna i Curtiusa
Kondensacja Knoevenagela
Metoda 6: synteza z fenyloacetonu i amoniaku

Pierwsze odnotowane otrzymanie amfetaminy datuje się na 1887[186], wymyślono liczne drogi syntezy[187][188]. Najczęściej stosowana droga synteza zarówno legalnej, jak i nielegalnej amfetaminy przebiega przez niewymagającą metalu redukcję znaną jako reakcja Leuckarta (metoda 1)[40][189]. W pierwszym kroku zachodzi reakcja między fenyloacetonem i formamidem, jako reduktora można użyć samego formamidu bądź dodatkowego kwasu mrówkowego, otrzymuje się w ten sposób N-formyloamfetaminę. Związek ten jest następnie hydrolizowany kwasem solnym i następnie alkalizowany, ekstrahowany rozpuszczalnikiem organicznym, zagęszczany i destylowany celem otrzymania wolnej zasady. Tą ostatnią rozpuszcza się następnie rozpuszczalnikiem organicznym, dodaje się kwasu siarkowego i precypituje siarczan amfetaminy[189][190].

Stworzono liczne metody rozdziału racematu na enancjomery[187]. Przykładowo racemiczną mieszaninę potraktować można kwasem S,S-winowym, tworząc diastereoizmeryczne sole, i otrzymać D-amfetaminę dzięki różnicom w krystalizacji[191]. Metoda taka, chiral resolution, pozostaje najekonomiczniejszym sposobem otrzymywania czystej optycznie amfetaminy na dużą skalę[192]. Dodatkowo opracowano kilka metod syntezy asymetrycznej. Przykładowo optycznie czysta R-1-fenyloetanoamina z fenyloacetonem daje chiralną zasadę Schiffa. W kluczowym etapie półprodukt redukuje się przez katalityczne uwodornienie, przenosząc chiralność na węgiel alfa względem grupy aminowej. Pęknięcie wiązania benzyloaminy na skutek hydrogenacji dostarcza optycznie czystej dekstramfetaminy[192].

Wiele alternatywnych dróg syntezy amfetaminy wprowadzono na bazie klasycznych reakcji chemii organicznej[187][188]. Przykład stanowi alkilowanie metodą Friedla-Craftsa chlorobenzenu przez chlorek allilu. Otrzymuje się wtedy (2-chloropropylo)benzen, który poddaje się następnie reakcji z amoniakiem, otrzymując racemat amfetaminy (metoda 2)[193]. Inny przykład zaprzęga reakcję Rittera (metoda 3). Allilobenzen reaguje z acetonitrylem w kwasie siarkowym, dając w efekcie organiczny siarczan, który potraktowany wodorotlenkiem sodu daje poprzez półprodukt acetamidowy amfetaminę[194][195]. Kolejny sposób zaczyna się od 3-oksomaślanu etylu, który poddaje się podwójnej alkilacji jodometanem, a następnie chlorkiem benzylu, przekształcając go w kwas 3-fenylo-2-metylopropanowy. Ten ostatni można przekształcić w amfetaminę z użyciem przegrupowania Hofmanna lub Curtiusa (metoda 4)[196].

Znaczna liczba dróg syntezy amfetaminy obejmuje redukcję grupy nitrowej, iminowej, oksymu bądź też innych grup funkcyjnych zawierających atom azotu[188]. Jeden z takich przykładów to kondensacja Knoevenagela benzaldehydu z nitroetanem prowadząca do fenylo-2-nitropropenu. Wiązanie podwójne i grupa nitrowa tego półproduktu jest następnie redukowana poprzez katalityczne uwodornienie bądź przez glinowodorek litu (metoda 5)[189][197]. Inna metoda obejmuje reakcję fenyloacetonu z amoniakiem z wytworzeniem iminy, która jest redukowana do aminy pierwszorzędowej wodorek z katalizatorem palladowym bądź glinowodorkiem litu (metoda 6)[189].

Wykrywanie w płynach ustrojowych[edytuj | edytuj kod]

Amfetaminę często wykrywa się we krwi bądź w moczu w testach na obecność substancji u sportowców, pracowników, w diagnostyce zatruć i medycynie sądowej[20][198][199][200]. Techniki takie jak immunoassay, najpowszechniejszy test wykrywający amfetaminę, mogą dawać reakcje krzyżowe z licznymi sympatykomimetykami[201]. Metody chromatograficzne specyficzne dla amfetaminy służą zapobieganiu wynikom fałszywie dodatnim[202]. Techniki rozdziału eneacjomerów mogą być użyte do pomocy w rozróżnieniu źródła substancji, czy chodzi o przepisaną amfetaminę, przepisany prolek (np. selegilinę), lek bez recepty zawierający L-amfetaminę (aktywny składnik niektórych dostępnych w USA bez recepty inhalatorów figuruje jako levmetamfetamine, nazwa INN i USAN lewometamfetaminny[203][204] czy też o zdobyte bezprawnie podstawione amfetaminy[202][205][206]. Kilka leków dostępnych na receptę prowadzi do powstania amfetaminy jako metabolitu, a zaliczają się doń benzetamina, famprofazon, fenproporeks, lisdeksamfetamina, mezokarb, metamfetamina, prenylamina i selegilina, a także inne[18][207][208]. Związki te mogą dawać dodatnie wyniki w testach na obecność amfetaminy[207][208]. Standardowe testy wykrywają amfetaminę jedynie przez około 24 godziny, choć wysoka dawka może dawać się wykryć przez 2 do 4 dni[201].

W przypadku metody opartej o assay wykazano w badaniu, że enzyme multiplied immunoassay technique (EMIT) dla amfetaminy i metamfetaminy może dawać więcej fałszywie dodatnich wyników niż liquid chromatography–tandem mass spectrometry[205]. Metoda Gas chromatography–mass spectrometry (GC–MS) dla amfetaminy i metamfetaminy z chlorkiem (S)-(−)-trifluoroacetyloprolylu pozwala na wykrycie metamfetaminy w moczu[202]. GC–MS amfetaminy i metamfetaminy z chiralnym chlorkiem kwasowym Moshera pozwala wykryć D-amfetaminę i D-metamfetaminę w moczu[202]. Także ta ostatnia metoda może zostać użyta w przypadku próbek, które w innych testach dały wyniki dodatnie, aby rozróżnić odmienne źródła wykrytej substancji[202].

Historia i kultura[edytuj | edytuj kod]

Amfetaminę zsyntetyzował po raz pierwszy w 1887 w Niemczech rumuński chemik Lazăr Edeleanu[209][186][210][211]. Jej stymulacyjne działanie pozostawało nieznane aż do 1927, kiedy to niezależnie zsyntetyzował ją Gordon Alles, który doniósł o jej właściwościach sympatykomimetycznych[211]. Jej właściwości farmakologicznych nie wykorzystywano do 1934, kiedy Smith, Kline and French zaczęło sprzedawać ją w inhalatorze pod nazwą handlową Benzedrine jako dekongstant[22]. Siarczan benzedryny wprowadzono 3 lata później. Wszedł w skład środków szerokiej gamy zastosowań medycznych, w tym na narkopelsję[22][212]. Podczas II wojny światowej amfetamina i metamfetamina były szeroko używane przez aliantów i nazistów jako stymulant i środek zwiększający osiągi[186][213][214]. Gdy poznano dodatkowe właściwości substancji, rządy zaczęły ściśle kontrolować sprzedaż amfetaminy[186]. Przykładowo na początku lat siedemdziesiątych XX wieku w USA amfetamina stała się substancją kontrolowaną grupy II Controlled Substances Act[215]. Wbrew ścisłej kontroli rządowej amfetaminy używano legalnie lub nielegalnie, w czym uczestniczyli ludzie różnych środowisk, w tym autorzy[216], muzycy[217], matematycy[218] i sportowcy[20].

Amfetaminę cały czas syntetyzuje się nielegalnie w ukrytych laboratoriach i sprzedaje na czarnym rynku, zwłaszcza w Europie[219]. W Unii Europejskiej 1.2 miliona młodych dorosłych nielegalnie użyło amfetaminy lub metamfetaminy w 2013[220]. W 2012 około 5,9 ton nielegalnej amfetaminy przechwycono w UE[220]. Cena rynkowa nielegalnej amfetaminy w UE wynosiła w tym czasie od 6 do 38 za gram[220]. Poza Europą nielegalny rynek amfetaminy jest dużo mniejszy, niż metamfetaminy czy MDMA[219].

Stan prawny[edytuj | edytuj kod]

Jako rezultat międzynarodowej Konwencji o substancjach psychotropowych z 1971 amfetamina stała się substancją kontrolowaną grupy II według definicji traktatu, we wszystkich 183 krajach członkowskich Narodów Zjednoczonych[23]. Konsekwentnie podlega znacznym regulacjom w większości krajów[221][222]. Niektóre państwa, jak Korea Południowa czy Japonia, zabroniły podstawionych mafetamin nawet do użytku medycznego[223][224]. Inne kraje, jak Kanada, zaliczająca substancję do I grupy[225], Holandia (I grupa)[226], USA (II grupa)[21], Australia (8 grupa wedle Standard for the Uniform Scheduling of Medicines and Poisons)[227], Tajlandia (narkotyk kategorii 1)[228] i Wielka Brytania (klasa B wedle Misuse of Drugs Act z 1971)[229], pozwalają pod rygorystycznymi warunkami na leczenie[219][24].

Preparaty[edytuj | edytuj kod]

Kilka dostępnych obecnie preparatych amfetaminy na receptę zawiera oba enancjomery, w tym Adderall, Dyanavel XR i Evekeo, z których ostatni jest racematem siarczanu amfetaminy[18][26][83]. Przepisuje się także czysty enancjomer i prolek dekstramfetaminę i lizdekstramfetaminę[27][230]. Lisdekstramfetamina jest strukturalnie odmienna od amfetaminy i pozostaje nieaktywna, aż zostanie zmetabolizowana do D-amfetaminy[230]. Wolna baza w postaci racemicznej była niegdyś dostępna jako Benzedrine, Psychedrine i Sympatedrine[18]. Lewoamfetamina była niegdyś sprzedawana jako Cydril[18]. Wiele obecnych specyfików to sole z powodu względnie dużej lotności wolnej zasady[18][27][40]. Jednak zawiesina doustna i tabletki rozkładające się w jamie ustnej (ODT) z wolną zasadą wprowadzono w 2015 i 2016[83][231][232]. Część współczesnych preparatów i ich generyków przedstawia poniższa tabela.

Amfetamina
Nazwa
handlowa
Nazwa amerykańska Iloczyn D:L Forma Ropoczęcie
sprzedaży
Źródła
Adderall 3:1 (sól) tabl. 1996 [18][27]
Adderall XR 3:1 (sól) kaps. 2001 [18][27]
Adzenys XR amphetamine 3:1 (zasada) ODT 2016 [232][233]
Dyanavel XR amphetamine 3.2:1 (zasada) suspension 2015 [83][231]
Evekeo amphetamine sulfate 1:1 (sól) tabl. 2012 [26][234]
Dexedrine dextroamphetamine sulfate 1:0 (sól) kaps. 1976 [18][27]
ProCentra dextroamphetamine sulfate 1:0 (sól) liquid 2010 [27]
Zenzedi dextroamphetamine sulfate 1:0 (sól) tabl. 2013 [27]
Vyvanse lisdexamfetamine dimesylate 1:0 (prolek) kaps. 2007 [18][230]
 
Lisdeksamfetamina

Przypisy[edytuj | edytuj kod]

  1. a b c IUPAC nomenclature: R-5.4.1 Primary amines. Advanced Chemistry Development, Inc.. [dostęp 2011-03-27].
  2. a b c Amfetamina (CID: 3007) (ang.) w bazie PubChem, United States National Library of Medicine.
  3. a b c Amphetamine. W: PubChem Compound [on-line]. United States National Library of Medicine – National Center for Biotechnology Information, 11-04-2015. [dostęp 17-04-2015].
  4. a b c d e Amphetamine. W: DrugBank [on-line]. University of Alberta, 8 February 2013. [dostęp 13-10-2013].
  5. Shaun L. Greene, Fergus Kerr, George Braitberg, Review article: amphetamines and related drugs of abuse, „Emergency medicine Australasia: EMA”, 20 (5), 2008, s. 391–402, DOI10.1111/j.1742-6723.2008.01114.x, ISSN 1742-6723, PMID18973636 [dostęp 2018-07-17].
  6. Dekstroamfetamina (ang.) w bazie NIST Chemistry WebBook, National Institute of Standards and Technology.
  7. Podręczny słownik chemiczny, Romuald Hassa (red.), Janusz Mrzigod (red.), Janusz Nowakowski (red.), Katowice: Videograf II, 2004, s. 28, ISBN 83-7183-240-0.
  8. Amfetamina (ang.) w bazie NIST Chemistry WebBook, National Institute of Standards and Technology.
  9. Amfetamina (DB00182) – informacje o substancji aktywnej (ang.). DrugBank.
  10. a b c CRC Handbook of Chemistry and Physics, David R. Lide (red.), wyd. 90, Boca Raton: CRC Press, 2009, s. 3-432, ISBN 978-1-4200-9084-0.
  11. CRC Handbook of Chemistry and Physics, David R. Lide (red.), wyd. 90, Boca Raton: CRC Press, 2009, s. 16-44, ISBN 978-1-4200-9084-0.
  12. Amfetamina (nr A1263) (ang.) – karta charakterystyki produktu Sigma-Aldrich (Merck KGaA) na obszar Stanów Zjednoczonych. [dostęp 2015-06-22].
  13. CRC Handbook of Chemistry and Physics, David R. Lide (red.), wyd. 90, Boca Raton: CRC Press, 2009, s. 16-24, ISBN 978-1-4200-9084-0.
  14. a b Stephen M. Stahl: Essential Psychopharmacology, The Prescriber's Guide. Cambridge University Press, 2006.
  15. a b Guidelines on the Use of International Nonproprietary Names (INNS) for Pharmaceutical Substances. World Health Organization, 1997. [dostęp 1-12-2014].
  16. a b c d e f Yoshida T: Chapter 1: Use and Misuse of Amphetamines: An International Overview. W: Klee H: Amphetamine Misuse: International Perspectives on Current Trends. Amsterdam, Netherlands: Harwood Academic Publishers, 1997, s. 2. ISBN 978-90-5702-081-0. [dostęp 1 December 2014].
  17. a b Amphetamine. W: Medical Subject Headings [on-line]. United States National Library of Medicine. [dostęp 16 December 2013].
  18. a b c d e f g h i j k l m Publikacja w otwartym dostępie – możesz ją bezpłatnie przeczytać D.J. Heal i inni, Amphetamine, past and present – a pharmacological and clinical perspective, „Journal of Psychopharmacology”, 27 (6), 2013, s. 479–496, DOI10.1177/0269881113482532, PMID23539642, PMCIDPMC3666194.
  19. a b c d e f g h i j Malenka RC, Nestler EJ, Hyman SE, Chapter 13: Higher Cognitive Function and Behavioral Control [w:] Sydor A, Brown RY (red.), Molecular Neuropharmacology: A Foundation for Clinical Neuroscience, wyd. 2., New York, USA: McGraw-Hill Medical, 2009, s. 318, 321, ISBN 978-0-07-148127-4.
  20. a b c d e f g h i Liddle DG, Connor DJ. Nutritional supplements and ergogenic AIDS. „Prim. Care”. 40 (2), s. 487–505, June 2013. DOI: 10.1016/j.pop.2013.02.009. PMID: 23668655. 
  21. a b c d e f g h i j k Adderall XR Prescribing Information. W: United States Food and Drug Administration [on-line]. Shire US Inc, December 2013. s. 11. [dostęp 30 December 2013].
  22. a b c d Rasmussen N. Making the first anti-depressant: amphetamine in American medicine, 1929–1950. „J . Hist. Med. Allied Sci.”. 61 (3), s. 288–323, 2006. DOI: 10.1093/jhmas/jrj039. PMID: 16492800. 
  23. a b Convention on psychotropic substances. W: United Nations Treaty Collection [on-line]. United Nations. [dostęp 11 November 2013]. [zarchiwizowane z tego adresu (31 March 2016)].
  24. a b Wilens TE, Adler LA, Adams J, Sgambati S, Rotrosen J, Sawtelle R, Utzinger L, Fusillo S. Misuse and diversion of stimulants prescribed for ADHD: a systematic review of the literature. „J. Am. Acad. Child Adolesc. Psychiatry”. 47 (1), s. 21–31, 2008. DOI: 10.1097/chi.0b013e31815a56f1. PMID: 18174822. 
  25. a b c Publikacja w otwartym dostępie – możesz ją bezpłatnie przeczytać K.A. Montgomery, Sexual desire disorders, „Psychiatry”, 5 (6), 2008, s. 50–55, PMID19727285, PMCIDPMC2695750.
  26. a b c d e f Evekeo Prescribing Information. Arbor Pharmaceuticals LLC, April 2014. s. 1–2. [dostęp 11 August 2015].
  27. a b c d e f g h i National Drug Code Amphetamine Search Results. W: National Drug Code Directory [on-line]. United States Food and Drug Administration. [dostęp 16 December 2013]. [zarchiwizowane z tego adresu].
  28. a b c Adderall IR Prescribing Information. W: United States Food and Drug Administration [on-line]. Teva Pharmaceuticals USA, Inc., 2015. s. 1–6. [dostęp 18-05-2016].
  29. a b c d e f g h i j k l m n o p q r s t u v w x y z Publikacja w otwartym dostępie – możesz ją bezpłatnie przeczytać G.M. Miller, The emerging role of trace amine-associated receptor 1 in the functional regulation of monoamine transporters and dopaminergic activity, „Journal of Neurochemistry”, 116 (2), 2011, s. 164–176, DOI10.1111/j.1471-4159.2010.07109.x, PMID21073468, PMCIDPMC3005101.
  30. a b c d e Grandy DK, Miller GM, Li JX. "TAARgeting Addiction"-The Alamo Bears Witness to Another Revolution: An Overview of the Plenary Symposium of the 2015 Behavior, Biology and Chemistry Conference. „Drug Alcohol Depend.”. 159, s. 9–16, 2016. DOI: 10.1016/j.drugalcdep.2015.11.014. PMID: 26644139. 
  31. a b c d e f g h i j k l m n Adderall XR Prescribing Information. W: United States Food and Drug Administration [on-line]. Shire US Inc, December 2013. s. 4–8. [dostęp 30 December 2013].
  32. a b c d e f g h i j k l m n o p q r s t u Westfall DP, Westfall TC: Miscellaneous Sympathomimetic Agonists. W: Brunton LL, Chabner BA, Knollmann BC: Goodman & Gilman's Pharmacological Basis of Therapeutics. Wyd. 12.. New York, USA: McGraw-Hill, 2010. ISBN 978-0-07-162442-8.
  33. a b c d e Shoptaw SJ, Kao U, Ling W, Treatment for amphetamine psychosis, Shoptaw SJ, Ali R (red.), „Cochrane Database of Systematic Reviews” (1), 2009, DOI10.1002/14651858.CD003026.pub3, PMID19160215, CD003026.
  34. a b c Greydanus D: Stimulant Misuse: Strategies to Manage a Growing Problem. W: American College Health Association [on-line]. ACHA Professional Development Program. s. 20. [dostęp 2-11-2013]. [zarchiwizowane z tego adresu].
  35. a b Malenka RC, Nestler EJ, Hyman SE, Chapter 15: Reinforcement and Addictive Disorders [w:] Sydor A, Brown RY (red.), Molecular Neuropharmacology: A Foundation for Clinical Neuroscience, wyd. 2., New York: McGraw-Hill Medical, 2009, s. 368, ISBN 978-0-07-148127-4.
  36. a b Kollins SH. A qualitative review of issues arising in the use of psycho-stimulant medications in patients with ADHD and co-morbid substance use disorders. „Curr. Med. Res. Opin.”. 24 (5), s. 1345–1357, 2008. DOI: 10.1185/030079908X280707. PMID: 18384709. 
  37. a b Stolerman IP: Encyclopedia of Psychopharmacology. Berlin, Germany; London, England: Springer, 2010, s. 78. ISBN 978-3-540-68698-9.
  38. a b c d e f Glennon RA: Lemke TL, Williams DA, Roche VF, Zito W: Foye's principles of medicinal chemistry. Wyd. 7.. Philadelphia, USA: Wolters Kluwer Health/Lippincott Williams & Wilkins, 2013, s. 646–648. ISBN 978-1-60913-345-0. [dostęp 11-08-2015].
  39. a b c d e f g Broadley KJ. The vascular effects of trace amines and amphetamines. „Pharmacol. Ther.”. 125 (3), s. 363–375, March 2010. DOI: 10.1016/j.pharmthera.2009.11.005. PMID: 19948186. 
  40. a b c d Amphetamine. W: European Monitoring Centre for Drugs and Drug Addiction [on-line]. [dostęp 19 October 2013].
  41. a b c d Hagel JM, Krizevski R, Marsolais F, Lewinsohn E, Facchini PJ. Biosynthesis of amphetamine analogs in plants. „Trends Plant Sci.”. 17 (7), s. 404–412, 2012. DOI: 10.1016/j.tplants.2012.03.004. PMID: 22502775. 
  42. a b Carvalho M, Carmo H, Costa VM, Capela JP, Pontes H, Remião F, Carvalho F, Bastos Mde L. Toxicity of amphetamines: an update. „Arch. Toxicol.”. 86 (8), s. 1167–1231, August 2012. DOI: 10.1007/s00204-012-0815-5. PMID: 22392347. 
  43. Publikacja w otwartym dostępie – możesz ją bezpłatnie przeczytać Berman S i inni, Abuse of amphetamines and structural abnormalities in the brain, „Annals of the New York Academy of Sciences”, 1141, 2008, s. 195–220, DOI10.1196/annals.1441.031, PMID18991959, PMCIDPMC2769923.
  44. a b Publikacja w otwartym dostępie – możesz ją bezpłatnie przeczytać H. Hart i inni, Meta-analysis of functional magnetic resonance imaging studies of inhibition and attention in attention-deficit/hyperactivity disorder: exploring task-specific, stimulant medication, and age effects, „JAMA Psychiatry”, 70 (2), 2013, s. 185–198, DOI10.1001/jamapsychiatry.2013.277, PMID23247506.
  45. a b Publikacja w otwartym dostępie – możesz ją bezpłatnie przeczytać T.J. Spencer i inni, Effect of psychostimulants on brain structure and function in ADHD: a qualitative literature review of magnetic resonance imaging-based neuroimaging studies, „The Journal of Clinical Psychiatry”, 74 (9), 2013, s. 902–917, DOI10.4088/JCP.12r08287, PMID24107764, PMCIDPMC3801446.
  46. a b T. Frodl, N. Skokauskas, Meta-analysis of structural MRI studies in children and adults with attention deficit hyperactivity disorder indicates treatment effects, „Acta Psychiatrica Scandinavica”, 125 (2), 2012, s. 114–126, DOI10.1111/j.1600-0447.2011.01786.x, PMID22118249.
  47. a b c d Medications for ADHD. W: Millichap JG: Attention Deficit Hyperactivity Disorder Handbook: A Physician's Guide to ADHD. Wyd. 2. New York, USA: Springer, 2010, s. 121–123, 125–127. ISBN 978-1-4419-1396-8.
  48. a b c d e Publikacja w otwartym dostępie – możesz ją bezpłatnie przeczytać L.E. Arnold i inni, Effect of treatment modality on long-term outcomes in attention-deficit/hyperactivity disorder: a systematic review, „PLoS ONE”, 10 (2), 2015, e0116407, DOI10.1371/journal.pone.0116407, PMID25714373, PMCIDPMC4340791.
    Figure 3: Treatment benefit by treatment type and outcome group
  49. a b c d e Yu-Shu Huang, Ming-Horng Tsai, Long-term outcomes with medications for attention-deficit hyperactivity disorder: current status of knowledge, „CNS drugs”, 25 (7), 2011, s. 539–554, DOI10.2165/11589380-000000000-00000, PMID21699268.
  50. a b c Malenka RC, Nestler EJ, Hyman SE, Chapter 6: Widely Projecting Systems: Monoamines, Acetylcholine, and Orexin [w:] Sydor A, Brown RY (red.), Molecular Neuropharmacology: A Foundation for Clinical Neuroscience, wyd. 2nd, New York, USA: McGraw-Hill Medical, 2009, s. 154–157, ISBN 978-0-07-148127-4.
  51. a b c d e Publikacja w otwartym dostępie – możesz ją bezpłatnie przeczytać Bidwell LC, McClernon FJ, Kollins SH, Cognitive enhancers for the treatment of ADHD, „Pharmacol. Biochem. Behav.”, 99 (2), 2011, s. 262–274, DOI10.1016/j.pbb.2011.05.002, PMID21596055, PMCIDPMC3353150.
  52. Publikacja w otwartym dostępie – możesz ją bezpłatnie przeczytać J. Parker i inni, The long-term outcomes of interventions for the management of attention-deficit hyperactivity disorder in children and adolescents: a systematic review of randomized controlled trials, „Psychol. Res. Behav. Manag.”, 6, 2013, s. 87–99, DOI10.2147/PRBM.S49114, PMID24082796, PMCIDPMC3785407.
  53. Chapter 9: Medications for ADHD. W: Millichap JG: Attention Deficit Hyperactivity Disorder Handbook: A Physician's Guide to ADHD. Wyd. 2.. New York, USA: Springer, 2010, s. 111–113. ISBN 978-1-4419-1396-8.
  54. Stimulants for Attention Deficit Hyperactivity Disorder. W: WebMD [on-line]. Healthwise, 12 April 2010. [dostęp 12 November 2013].
  55. Scholten RJ, Clarke M, Hetherington J. The Cochrane Collaboration. „Eur. J. Clin. Nutr.”. 59 Suppl 1, s. S147–S149; dyskusja S195–S196, 2005. DOI: 10.1038/sj.ejcn.1602188. PMID: 16052183. 
  56. a b Castells X, Ramos-Quiroga JA, Bosch R, Nogueira M, Casas M. Amphetamines for Attention Deficit Hyperactivity Disorder (ADHD) in adults. „Cochrane Database Syst. Rev.”, s. CD007813, 2011. DOI: 10.1002/14651858.CD007813.pub2. PMID: 21678370. 
  57. Punja S, Shamseer L, Hartling L, Urichuk L, Vandermeer B, Nikles J, Vohra S. Amphetamines for attention deficit hyperactivity disorder (ADHD) in children and adolescents. „Cochrane Database Syst. Rev.”. 2, s. CD009996, 2016. DOI: 10.1002/14651858.CD009996.pub2. PMID: 26844979. 
  58. Pringsheim T, Steeves T. Pharmacological treatment for Attention Deficit Hyperactivity Disorder (ADHD) in children with comorbid tic disorders. „Cochrane Database Syst. Rev.”, s. CD007990, 2011. DOI: 10.1002/14651858.CD007990.pub2. PMID: 21491404. 
  59. a b Spencer RC, Devilbiss DM, Berridge CW. The Cognition-Enhancing Effects of Psychostimulants Involve Direct Action in the Prefrontal Cortex. „Biol. Psychiatry”. 77 (11), s. 940–950, June 2015. DOI: 10.1016/j.biopsych.2014.09.013. PMID: 25499957. 
  60. Ilieva IP, Hook CJ, Farah MJ. Prescription Stimulants' Effects on Healthy Inhibitory Control, Working Memory, and Episodic Memory: A Meta-analysis. „J. Cogn. Neurosci.”, s. 1–21, 2015. DOI: 10.1162/jocn_a_00776. PMID: 25591060. 
  61. Publikacja w otwartym dostępie – możesz ją bezpłatnie przeczytać K.S. Bagot, Y. Kaminer, Efficacy of stimulants for cognitive enhancement in non-attention deficit hyperactivity disorder youth: a systematic review, „Addiction”, 109 (4), 2014, s. 547–557, DOI10.1111/add.12460, PMID24749160, PMCIDPMC4471173.
  62. Devous MD, Trivedi MH, Rush AJ. Regional cerebral blood flow response to oral amphetamine challenge in healthy volunteers. „J. Nucl. Med.”. 42 (4), s. 535–542, April 2001. PMID: 11337538. 
  63. Malenka RC, Nestler EJ, Hyman SE, Chapter 10: Neural and Neuroendocrine Control of the Internal Milieu [w:] Sydor A, Brown RY (red.), Molecular Neuropharmacology: A Foundation for Clinical Neuroscience, wyd. 2., New York, USA: McGraw-Hill Medical, 2009, s. 266, ISBN 978-0-07-148127-4.
  64. a b c Wood S, Sage JR, Shuman T, Anagnostaras SG. Psychostimulants and cognition: a continuum of behavioral and cognitive activation. „Pharmacol. Rev.”. 66 (1), s. 193–221, January 2014. DOI: 10.1124/pr.112.007054. PMID: 24344115. 
  65. Twohey M: Pills become an addictive study aid. W: JS Online [on-line]. 26-03-2006. [dostęp 2-12-2007]. [zarchiwizowane z tego adresu].
  66. Publikacja w otwartym dostępie – możesz ją bezpłatnie przeczytać Teter CJ i inni, Illicit use of specific prescription stimulants among college students: prevalence, motives, and routes of administration, „Pharmacotherapy”, 26 (10), 2006, s. 1501–1510, DOI10.1592/phco.26.10.1501, PMID16999660, PMCIDPMC1794223.
  67. Publikacja w otwartym dostępie – możesz ją bezpłatnie przeczytać L.L. Weyandt i inni, Pharmacological interventions for adolescents and adults with ADHD: stimulant and nonstimulant medications and misuse of prescription stimulants, „Psychol. Res. Behav. Manag.”, 7, 2014, s. 223–249, DOI10.2147/PRBM.S47013, PMID25228824, PMCIDPMC4164338.
  68. Clemow DB, Walker DJ. The potential for misuse and abuse of medications in ADHD: a review. „Postgrad. Med.”. 126 (5), s. 64–81, 2014. DOI: 10.3810/pgm.2014.09.2801. PMID: 25295651. 
  69. Bracken NM: National Study of Substance Use Trends Among NCAA College Student-Athletes. W: NCAA Publications [on-line]. National Collegiate Athletic Association, 2012. [dostęp 8 October 2013].
  70. Publikacja w otwartym dostępie – możesz ją bezpłatnie przeczytać J.R. Docherty, Pharmacology of stimulants prohibited by the World Anti-Doping Agency (WADA), „Br. J. Pharmacol.”, 154 (3), 2008, s. 606–622, DOI10.1038/bjp.2008.124, PMID18500382, PMCIDPMC2439527.
  71. a b c d e f Parr JW. Attention-deficit hyperactivity disorder and the athlete: new advances and understanding. „Clin. Sports Med.”. 30 (3), s. 591–610, July 2011. DOI: 10.1016/j.csm.2011.03.007. PMID: 21658550. 
  72. a b c d Roelands B, de Koning J, Foster C, Hettinga F, Meeusen R. Neurophysiological determinants of theoretical concepts and mechanisms involved in pacing. „Sports Med.”. 43 (5), s. 301–311, May 2013. DOI: 10.1007/s40279-013-0030-4. PMID: 23456493. 
  73. Publikacja w otwartym dostępie – możesz ją bezpłatnie przeczytać K.L. Parker i inni, Executive dysfunction in Parkinson's disease and timing deficits, „Front. Integr. Neurosci.”, 7, 2013, s. 75, DOI10.3389/fnint.2013.00075, PMID24198770, PMCIDPMC3813949.
  74. Rattray B, Argus C, Martin K, Northey J, Driller M. Is it time to turn our attention toward central mechanisms for post-exertional recovery strategies and performance?. „Front. Physiol.”. 6, s. 79, 2015. DOI: 10.3389/fphys.2015.00079. PMID: 25852568. PMCID: PMC4362407. 
  75. Roelands B, De Pauw K, Meeusen R. Neurophysiological effects of exercise in the heat. „Scand. J. Med. Sci. Sports”. 25 Suppl 1, s. 65–78, 2015. DOI: 10.1111/sms.12350. PMID: 25943657. [dostęp 10 March 2016]. 
  76. Kessler S. Drug therapy in attention-deficit hyperactivity disorder. „South. Med. J.”. 89 (1), s. 33–38, 1996. DOI: 10.1097/00007611-199601000-00005. PMID: 8545689. 
  77. a b c d e f g h Adderall XR Prescribing Information. W: United States Food and Drug Administration [on-line]. Shire US Inc, 2013. s. 4–6. [dostęp 30-12-2013].
  78. a b c d e f g h i j Heedes G, Ailakis J: Amphetamine (PIM 934). International Programme on Chemical Safety. [dostęp 24 June 2014].
  79. a b Dexedrine Prescribing Information. W: United States Food and Drug Administration [on-line]. Amedra Pharmaceuticals LLC, 2013. [dostęp 4 November 2013].
  80. Feinberg SS. Combining stimulants with monoamine oxidase inhibitors: a review of uses and one possible additional indication. „J. Clin. Psychiatry”. 65 (11), s. 1520–1524, 2004. DOI: 10.4088/jcp.v65n1113. PMID: 15554766. 
  81. Stewart JW, Deliyannides DA, McGrath PJ. How treatable is refractory depression?. „J. Affect. Disord.”. 167, s. 148–152, 2014. DOI: 10.1016/j.jad.2014.05.047. PMID: 24972362. 
  82. a b c d Publikacja w otwartym dostępie – możesz ją bezpłatnie przeczytać B. Vitiello, Understanding the risk of using medications for attention deficit hyperactivity disorder with respect to physical growth and cardiovascular function, „Child Adolesc. Psychiatr. Clin. N. Am.”, 17 (2), 2008, s. 459–474, DOI10.1016/j.chc.2007.11.010, PMID18295156, PMCIDPMC2408826.
  83. a b c d e Dyanavel XR Prescribing Information. Tris Pharmaceuticals, October 2015. s. 1–16. [dostęp 23-11-2015].
  84. Ramey JT, Bailen E, Lockey RF. Rhinitis medicamentosa. „J. Investig. Allergol. Clin. Immunol.”. 16 (3), s. 148–155, 2006. PMID: 16784007. [dostęp 29-14-2015]. 
  85. a b FDA Drug Safety Communication: Safety Review Update of Medications used to treat Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder (ADHD) in children and young adults. W: United States Food and Drug Administration [on-line]. 20-12-2011. [dostęp 4-11-2013].
  86. Cooper WO, Habel LA, Sox CM, Chan KA, Arbogast PG, Cheetham TC, Murray KT, Quinn VP, Stein CM, Callahan ST, Fireman BH, Fish FA, Kirshner HS, O'Duffy A, Connell FA, Ray WA. ADHD drugs and serious cardiovascular events in children and young adults. „N. Engl. J. Med.”. 365 (20), s. 1896–1904, 2011. DOI: 10.1056/NEJMoa1110212. PMID: 22043968. 
  87. a b FDA Drug Safety Communication: Safety Review Update of Medications used to treat Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder (ADHD) in adults. W: United States Food and Drug Administration [on-line]. 15-12-2011. [dostęp 4 November 2013].
  88. Habel LA, Cooper WO, Sox CM, Chan KA, Fireman BH, Arbogast PG, Cheetham TC, Quinn VP, Dublin S, Boudreau DM, Andrade SE, Pawloski PA, Raebel MA, Smith DH, Achacoso N, Uratsu C, Go AS, Sidney S, Nguyen-Huynh MN, Ray WA, Selby JV. ADHD medications and risk of serious cardiovascular events in young and middle-aged adults. „JAMA”. 306 (24), s. 2673–2683, 2011. DOI: 10.1001/jama.2011.1830. PMID: 22161946. PMCID: PMC3350308. 
  89. O'Connor PG: Amphetamines. W: Merck Manual for Health Care Professionals [on-line]. Merck, February 2012. [dostęp 8-05-2012].
  90. a b Publikacja w otwartym dostępie – możesz ją bezpłatnie przeczytać E. Childs, H. de Wit, Amphetamine-induced place preference in humans, „Biological Psychiatry”, 65 (10), 2009, s. 900–904, DOI10.1016/j.biopsych.2008.11.016, PMID19111278, PMCIDPMC2693956.
  91. Spiller HA, Hays HL, Aleguas A. Overdose of drugs for attention-deficit hyperactivity disorder: clinical presentation, mechanisms of toxicity, and management. „CNS Drugs”. 27 (7), s. 531–543, June 2013. DOI: 10.1007/s40263-013-0084-8. PMID: 23757186. 
  92. Publikacja w otwartym dostępie – możesz ją bezpłatnie przeczytać Collaborators, Global, regional, and national age-sex specific all-cause and cause-specific mortality for 240 causes of death, 1990–2013: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2013, „The Lancet”, 385 (9963), 2015, s. 117–171, DOI10.1016/S0140-6736(14)61682-2, PMID25530442, PMCIDPMC4340604.
  93. Kanehisa Laboratories: Amphetamine – Homo sapiens (human). W: KEGG Pathway [on-line]. 10 October 2014. [dostęp 31 October 2014].
  94. a b c d e f g Nechifor M. Magnesium in drug dependences. „Magnes. Res.”. 21 (1), s. 5–15, March 2008. PMID: 18557129. 
  95. a b c d e Ruffle JK. Molecular neurobiology of addiction: what's all the (Δ)FosB about?. „Am. J. Drug Alcohol Abuse”. 40 (6), s. 428–437, 2014. DOI: 10.3109/00952990.2014.933840. PMID: 25083822. 
  96. a b c d Publikacja w otwartym dostępie – możesz ją bezpłatnie przeczytać Eric J. Nestler, Cellular basis of memory for addiction, „Dialogues in Clinical Neuroscience”, 15 (4), 2013, s. 431–443, PMID24459410, PMCIDPMC3898681.
  97. Publikacja w otwartym dostępie – możesz ją bezpłatnie przeczytać A.J. Robison, E.J. Nestler, Transcriptional and epigenetic mechanisms of addiction, „Nat. Rev. Neurosci.”, 12 (11), 2011, s. 623–637, DOI10.1038/nrn3111, PMID21989194, PMCIDPMC3272277.
  98. a b c d e f g h i j Publikacja w otwartym dostępie – możesz ją bezpłatnie przeczytać C.M. Olsen, Natural rewards, neuroplasticity, and non-drug addictions, „Neuropharmacology”, 61 (7), 2011, s. 1109–1122, DOI10.1016/j.neuropharm.2011.03.010, PMID21459101, PMCIDPMC3139704.
  99. a b c d e Publikacja w otwartym dostępie – możesz ją bezpłatnie przeczytać W.J. Lynch i inni, Exercise as a novel treatment for drug addiction: a neurobiological and stage-dependent hypothesis, „Neuroscience and Biobehavioral Reviews”, 37 (8), 2013, s. 1622–1644, DOI10.1016/j.neubiorev.2013.06.011, PMID23806439, PMCIDPMC3788047.
  100. a b c d Zhou Y, Zhao M, Zhou C, Li R. Sex differences in drug addiction and response to exercise intervention: From human to animal studies. „Front. Neuroendocrinol.”, 2015. DOI: 10.1016/j.yfrne.2015.07.001. PMID: 26182835. 
  101. a b c d Linke SE, Ussher M. Exercise-based treatments for substance use disorders: evidence, theory, and practicality. „Am. J. Drug Alcohol Abuse”. 41 (1), s. 7–15, 2015. DOI: 10.3109/00952990.2014.976708. PMID: 25397661. 
  102. a b c d Publikacja w otwartym dostępie – możesz ją bezpłatnie przeczytać M.E. Carroll, J.R. Smethells, Sex Differences in Behavioral Dyscontrol: Role in Drug Addiction and Novel Treatments, „Frontiers in Psychiatry”, 6, 2016, s. 175, DOI10.3389/fpsyt.2015.00175, PMID26903885, PMCIDPMC4745113.
  103. a b Malenka RC, Nestler EJ, Hyman SE, Chapter 15: Reinforcement and Addictive Disorders [w:] Sydor A, Brown RY (red.), Molecular Neuropharmacology: A Foundation for Clinical Neuroscience, wyd. 2., New York, USA: McGraw-Hill Medical, 2009, s. 386, ISBN 978-0-07-148127-4.
  104. Amphetamines: Drug Use and Abuse. W: Merck Manual Home Edition [on-line]. Merck, February 2003. [dostęp 28 February 2007]. [zarchiwizowane z tego adresu (17 February 2007)].
  105. Perez-Mana C, Castells X, Torrens M, Capella D, Farre M. Efficacy of psychostimulant drugs for amphetamine abuse or dependence. „Cochrane Database Syst. Rev.”. 9, s. CD009695, 2013. DOI: 10.1002/14651858.CD009695.pub2. PMID: 23996457. 
  106. Hyman SE, Malenka RC, Nestler EJ. Neural mechanisms of addiction: the role of reward-related learning and memory. „Annu. Rev. Neurosci.”. 29, s. 565–598, July 2006. DOI: 10.1146/annurev.neuro.29.051605.113009. PMID: 16776597. 
  107. a b c d e f g h Publikacja w otwartym dostępie – możesz ją bezpłatnie przeczytać A.J. Robison, E.J. Nestler, Transcriptional and epigenetic mechanisms of addiction, „Nat. Rev. Neurosci.”, 12 (11), 2011, s. 623–637, DOI10.1038/nrn3111, PMID21989194, PMCIDPMC3272277.
  108. a b c d e Publikacja w otwartym dostępie – możesz ją bezpłatnie przeczytać H. Steiner, V. Van Waes, Addiction-related gene regulation: risks of exposure to cognitive enhancers vs. other psychostimulants, „Progress in Neurobiology”, 100, 2013, s. 60–80, DOI10.1016/j.pneurobio.2012.10.001, PMID23085425, PMCIDPMC3525776.
  109. Kanehisa Laboratories: Alcoholism – Homo sapiens (human). W: KEGG Pathway [on-line]. 29 October 2014. [dostęp 31 October 2014].
  110. Publikacja w otwartym dostępie – możesz ją bezpłatnie przeczytać Y. Kim i inni, Methylphenidate-induced dendritic spine formation and DeltaFosB expression in nucleus accumbens, „Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America”, 106 (8), 2009, s. 2915–2920, DOI10.1073/pnas.0813179106, PMID19202072, PMCIDPMC2650365.
  111. Publikacja w otwartym dostępie – możesz ją bezpłatnie przeczytać E.J. Nestler, Epigenetic mechanisms of drug addiction, „Neuropharmacology”, 76 Pt B, 2014, s. 259–268, DOI10.1016/j.neuropharm.2013.04.004, PMID23643695, PMCIDPMC3766384.
  112. a b Publikacja w otwartym dostępie – możesz ją bezpłatnie przeczytać K. Blum i inni, Sex, drugs, and rock 'n' roll: hypothesizing common mesolimbic activation as a function of reward gene polymorphisms, „J. Psychoactive Drugs”, 44 (1), 2012, s. 38–55, DOI10.1080/02791072.2012.662112, PMID22641964, PMCIDPMC4040958.
  113. Publikacja w otwartym dostępie – możesz ją bezpłatnie przeczytać K.K. Pitchers i inni, Natural and drug rewards act on common neural plasticity mechanisms with ΔFosB as a key mediator, „The Journal of Neuroscience”, 33 (8), 2013, s. 3434–3442, DOI10.1523/JNEUROSCI.4881-12.2013, PMID23426671, PMCIDPMC3865508.
  114. Beloate LN, Weems PW, Casey GR, Webb IC, Coolen LM. Nucleus accumbens NMDA receptor activation regulates amphetamine cross-sensitization and deltaFosB expression following sexual experience in male rats. „Neuropharmacology”. 101, s. 154–164, 2016. DOI: 10.1016/j.neuropharm.2015.09.023. PMID: 26391065. 
  115. Stoops WW, Rush CR. Combination pharmacotherapies for stimulant use disorder: a review of clinical findings and recommendations for future research. „Expert Rev Clin Pharmacol”. 7 (3), s. 363–374, 2014. DOI: 10.1586/17512433.2014.909283. PMID: 24716825. 
  116. Perez-Mana C, Castells X, Torrens M, Capella D, Farre M. Efficacy of psychostimulant drugs for amphetamine abuse or dependence. „Cochrane Database Syst. Rev.”. 9, s. CD009695, 2013. DOI: 10.1002/14651858.CD009695.pub2. PMID: 23996457. 
  117. Publikacja w otwartym dostępie – możesz ją bezpłatnie przeczytać A. Forray, M. Sofuoglu, Future pharmacological treatments for substance use disorders, „Br. J. Clin. Pharmacol.”, 77 (2), 2014, s. 382–400, DOI10.1111/j.1365-2125.2012.04474.x, PMID23039267, PMCIDPMC4014020.
  118. a b Jing L, Li JX. Trace amine-associated receptor 1: A promising target for the treatment of psychostimulant addiction. „Eur. J. Pharmacol.”. 761, s. 345–352, 2015. DOI: 10.1016/j.ejphar.2015.06.019. PMID: 26092759. 
  119. a b Malenka RC, Nestler EJ, Hyman SE, Chapter 5: Excitatory and Inhibitory Amino Acids [w:] Sydor A, Brown RY (red.), Molecular Neuropharmacology: A Foundation for Clinical Neuroscience, wyd. 2., New York, USA: McGraw-Hill Medical, 2009, s. 124–125, ISBN 978-0-07-148127-4.
  120. a b c d Shoptaw SJ i inni, Treatment for amphetamine withdrawal, Shoptaw SJ (red.), „Cochrane Database of Systematic Reviews” (2), 2009, DOI10.1002/14651858.CD003021.pub2, ISSN 1465-1858, PMID19370579, CD003021.
  121. Adderall IR Prescribing Information. W: United States Food and Drug Administration [on-line]. Teva Pharmaceuticals USA, Inc., October 2015. [dostęp 18 May 2016].
  122. Adderall XR Prescribing Information. W: United States Food and Drug Administration [on-line]. Shire US Inc, December 2013. [dostęp 30-12-2013].
  123. Advokat C. Update on amphetamine neurotoxicity and its relevance to the treatment of ADHD. „J. Atten. Disord.”. 11 (1), s. 8–16, 2007. DOI: 10.1177/1087054706295605. PMID: 17606768. 
  124. a b c d Publikacja w otwartym dostępie – możesz ją bezpłatnie przeczytać J.F. Bowyer, J.P. Hanig, Amphetamine- and methamphetamine-induced hyperthermia: Implications of the effects produced in brain vasculature and peripheral organs to forebrain neurotoxicity, „Temperature (Austin)”, 1 (3), 2014, s. 172–182, DOI10.4161/23328940.2014.982049, PMID27626044, PMCIDPMC5008711.
  125. Amphetamine. W: Hazardous Substances Data Bank [on-line]. United States National Library of Medicine – Toxicology Data Network. [dostęp 26 February 2014].
  126. Malenka RC, Nestler EJ, Hyman SE, Chapter 15: Reinforcement and addictive disorders [w:] Sydor A, Brown RY (red.), Molecular Neuropharmacology: A Foundation for Clinical Neuroscience, wyd. 2., New York, USA: McGraw-Hill Medical, 2009, s. 370, ISBN 978-0-07-148127-4.
  127. Sulzer D, Zecca L. Intraneuronal dopamine-quinone synthesis: a review. „Neurotox. Res.”. 1 (3), s. 181–195, February 2000. DOI: 10.1007/BF03033289. PMID: 12835101. 
  128. Miyazaki I, Asanuma M. Dopaminergic neuron-specific oxidative stress caused by dopamine itself. „Acta Med. Okayama”. 62 (3), s. 141–150, June 2008. PMID: 18596830. 
  129. Hofmann FG: A Handbook on Drug and Alcohol Abuse: The Biomedical Aspects. Wyd. 2.. New York, USA: Oxford University Press, 1983, s. 329. ISBN 978-0-19-503057-0.
  130. a b c d e f g h i j k l m n o Adderall XR Prescribing Information. W: United States Food and Drug Administration [on-line]. Shire US Inc, December 2013. s. 12–13. [dostęp 30-12-2013].
  131. a b c d e f g h i j k Adderall XR Prescribing Information. W: United States Food and Drug Administration [on-line]. Shire US Inc, December 2013. s. 8–10. [dostęp 30 December 2013].
  132. a b Publikacja w otwartym dostępie – możesz ją bezpłatnie przeczytać S.K. Krueger, D.E. Williams, Mammalian flavin-containing monooxygenases: structure/function, genetic polymorphisms and role in drug metabolism, „Pharmacology & Therapeutics”, 106 (3), 2005, s. 357–387, DOI10.1016/j.pharmthera.2005.01.001, PMID15922018, PMCIDPMC1828602.
  133. Krause J. SPECT and PET of the dopamine transporter in attention-deficit/hyperactivity disorder. „Expert Rev. Neurother.”. 8 (4), s. 611–625, 2008. DOI: 10.1586/14737175.8.4.611. PMID: 18416663. 
  134. Publikacja w otwartym dostępie – możesz ją bezpłatnie przeczytać D. Sulzer, How addictive drugs disrupt presynaptic dopamine neurotransmission, „Neuron”, 69 (4), 2011, s. 628–649, DOI10.1016/j.neuron.2011.02.010, PMID21338876, PMCIDPMC3065181.
  135. a b Scholze P, Nørregaard L, Singer EA, Freissmuth M, Gether U, Sitte HH. The role of zinc ions in reverse transport mediated by monoamine transporters. „J. Biol. Chem.”. 277 (24), s. 21505–21513, 2002. DOI: 10.1074/jbc.M112265200. PMID: 11940571. 
  136. Scassellati C, Bonvicini C, Faraone SV, Gennarelli M. Biomarkers and attention-deficit/hyperactivity disorder: a systematic review and meta-analyses. „J. Am. Acad. Child Adolesc. Psychiatry”. 51 (10), s. 1003–1019.e20, 2012. DOI: 10.1016/j.jaac.2012.08.015. PMID: 23021477. 
  137. a b c d e f g h i j k l Publikacja w otwartym dostępie – możesz ją bezpłatnie przeczytać L.E. Eiden, E. Weihe, VMAT2: a dynamic regulator of brain monoaminergic neuronal function interacting with drugs of abuse, „Annals of the New York Academy of Sciences”, 1216, 2011, s. 86–98, DOI10.1111/j.1749-6632.2010.05906.x, PMID21272013, PMCIDPMC4183197.
  138. a b Maguire JJ, Davenport AP: TA1 receptor. W: IUPHAR database [on-line]. International Union of Basic and Clinical Pharmacology, 2-12-2014. [dostęp 8 December 2014].
  139. Publikacja w otwartym dostępie – możesz ją bezpłatnie przeczytać B. Borowsky i inni, Trace amines: identification of a family of mammalian G protein-coupled receptors, „Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America”, 98 (16), 2001, s. 8966–8971, DOI10.1073/pnas.151105198, PMID11459929, PMCIDPMC55357.
  140. a b c d e Publikacja w otwartym dostępie – możesz ją bezpłatnie przeczytać S.M. Underhill i inni, Amphetamine modulates excitatory neurotransmission through endocytosis of the glutamate transporter EAAT3 in dopamine neurons, „Neuron”, 83 (2), 2014, s. 404–416, DOI10.1016/j.neuron.2014.05.043, PMID25033183, PMCIDPMC4159050.
  141. a b SLC18 family of vesicular amine transporters. W: IUPHAR database [on-line]. International Union of Basic and Clinical Pharmacology. [dostęp 13 November 2015].
  142. a b c d SLC1A1 solute carrier family 1 (neuronal/epithelial high affinity glutamate transporter, system Xag), member 1 [ Homo sapiens (human) ]. W: NCBI Gene [on-line]. United States National Library of Medicine – National Center for Biotechnology Information. [dostęp 11-11-2014].
  143. Publikacja w otwartym dostępie – możesz ją bezpłatnie przeczytać H.J. Zhu i inni, Interaction of organic cation transporter 3 (SLC22A3) and amphetamine, „Journal of Neurochemistry”, 114 (1), 2010, s. 142–149, DOI10.1111/j.1471-4159.2010.06738.x, PMID20402963, PMCIDPMC3775896.
  144. Rytting E, Audus KL. Novel organic cation transporter 2-mediated carnitine uptake in placental choriocarcinoma (BeWo) cells. „J. Pharmacol. Exp. Ther.”. 312 (1), s. 192–198, January 2005. DOI: 10.1124/jpet.104.072363. PMID: 15316089. 
  145. Inazu M, Takeda H, Matsumiya T. The role of glial monoamine transporters in the central nervous system. „Nihon Shinkei Seishin Yakurigaku Zasshi”. 23 (4), s. 171–178, 2003. PMID: 13677912 (jap.). 
  146. a b c Vicentic A, Jones DC. The CART (cocaine- and amphetamine-regulated transcript) system in appetite and drug addiction. „J. Pharmacol. Exp. Ther.”. 320 (2), s. 499–506, February 2007. DOI: 10.1124/jpet.105.091512. PMID: 16840648. 
  147. a b c Amphetamine. W: PubChem Compound [on-line]. United States National Library of Medicine – National Center for Biotechnology Information. [dostęp 13 October 2013].
  148. Zhang M, Han L, Xu Y. Roles of cocaine- and amphetamine-regulated transcript in the central nervous system. „Clin. Exp. Pharmacol. Physiol.”. 39 (6), s. 586–592, June 2012. DOI: 10.1111/j.1440-1681.2011.05642.x. PMID: 22077697. 
  149. a b Publikacja w otwartym dostępie – możesz ją bezpłatnie przeczytać G. Rogge i inni, CART peptides: regulators of body weight, reward and other functions, „Nat. Rev. Neurosci.”, 9 (10), 2008, s. 747–758, DOI10.1038/nrn2493, PMID18802445, PMCIDPMC4418456.
  150. Publikacja w otwartym dostępie – możesz ją bezpłatnie przeczytać Y. Lin, R.A. Hall, M.J. Kuhar, CART peptide stimulation of G protein-mediated signaling in differentiated PC12 cells: identification of PACAP 6–38 as a CART receptor antagonist, „Neuropeptides”, 45 (5), 2011, s. 351–358, DOI10.1016/j.npep.2011.07.006, PMID21855138, PMCIDPMC3170513.
  151. Monoamine oxidase (Homo sapiens). W: BRENDA [on-line]. Technische Universität Braunschweig, 1styczeń 2014. [dostęp 4 May 2014].
  152. a b c Amphetamine. W: T3DB [on-line]. University of Alberta. [dostęp 24-02-2015].
  153. a b Toll L, Berzetei-Gurske IP, Polgar WE, Brandt SR, Adapa ID, Rodriguez L, Schwartz RW, Haggart D, O'Brien A, White A, Kennedy JM, Craymer K, Farrington L, Auh JS. Standard binding and functional assays related to medications development division testing for potential cocaine and opiate narcotic treatment medications. „NIDA Res. Monogr.”. 178, s. 440–466, 1998. PMID: 9686407. 
  154. a b Publikacja w otwartym dostępie – możesz ją bezpłatnie przeczytać S.J. Finnema i inni, Application of cross-species PET imaging to assess neurotransmitter release in brain, „Psychopharmacology (Berl.)”, 232 (21-22), 2015, s. 4129–4157, DOI10.1007/s00213-015-3938-6, PMID25921033, PMCIDPMC4600473.
  155. a b Publikacja w otwartym dostępie – możesz ją bezpłatnie przeczytać G.E. Loseth, D.M. Ellingsen, S. Leknes, State-dependent μ-opioid modulation of social motivation, „Front. Behav. Neurosci.”, 8, 2014, s. 1–15, DOI10.3389/fnbeh.2014.00430, PMID25565999, PMCIDPMC4264475.
  156. a b Colasanti A, Searle GE, Long CJ, Hill SP, Reiley RR, Quelch D, Erritzoe D, Tziortzi AC, Reed LJ, Lingford-Hughes AR, Waldman AD, Schruers KR, Matthews PM, Gunn RN, Nutt DJ, Rabiner EA. Endogenous opioid release in the human brain reward system induced by acute amphetamine administration. „Biol. Psychiatry”. 72 (5), s. 371–377, 2012. DOI: 10.1016/j.biopsych.2012.01.027. PMID: 22386378. 
  157. a b c Effects of Amphetamines in Humans [w:] Gunne LM, Drug Addiction II: Amphetamine, Psychotogen, and Marihuana Dependence, Berlin, Germany; Heidelberg, Germany: Springer, 2013, s. 247–260, ISBN 978-3-642-66709-1.
  158. a b c Oswald LM, Wong DF, McCaul M, Zhou Y, Kuwabara H, Choi L, Brasic J, Wand GS. Relationships among ventral striatal dopamine release, cortisol secretion, and subjective responses to amphetamine. „Neuropsychopharmacology”. 30 (4), s. 821–832, 2005. DOI: 10.1038/sj.npp.1300667. PMID: 15702139. 
  159. a b Publikacja w otwartym dostępie – możesz ją bezpłatnie przeczytać A.H. Lewin, G.M. Miller, B. Gilmour, Trace amine-associated receptor 1 is a stereoselective binding site for compounds in the amphetamine class, „Bioorg. Med. Chem.”, 19 (23), 2011, s. 7044–7048, DOI10.1016/j.bmc.2011.10.007, PMID22037049, PMCIDPMC3236098.
  160. a b Publikacja w otwartym dostępie – możesz ją bezpłatnie przeczytać J.J. Maguire i inni, International Union of Pharmacology. LXXII. Recommendations for trace amine receptor nomenclature, „Pharmacological Reviews”, 61 (1), 2009, s. 1–8, DOI10.1124/pr.109.001107, PMID19325074, PMCIDPMC2830119.
  161. Publikacja w otwartym dostępie – możesz ją bezpłatnie przeczytać R.A. Vaughan, J.D. Foster, Mechanisms of dopamine transporter regulation in normal and disease states, „Trends Pharmacol. Sci.”, 34 (9), 2013, s. 489–496, DOI10.1016/j.tips.2013.07.005, PMID23968642, PMCIDPMC3831354.
  162. Publikacja w otwartym dostępie – możesz ją bezpłatnie przeczytać A. Ledonne i inni, Electrophysiological effects of trace amines on mesencephalic dopaminergic neurons, „Front. Syst. Neurosci.”, 5, 2011, s. 56, DOI10.3389/fnsys.2011.00056, PMID21772817, PMCIDPMC3131148.
  163. mct: TAAR1. W: GenAtlas [on-line]. University of Paris, 28-01-2012. [dostęp 29 May 2014].
  164. Publikacja w otwartym dostępie – możesz ją bezpłatnie przeczytać F.G. Revel i inni, TAAR1 activation modulates monoaminergic neurotransmission, preventing hyperdopaminergic and hypoglutamatergic activity, „Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America”, 108 (20), 2011, s. 8485–8490, DOI10.1073/pnas.1103029108, PMID21525407, PMCIDPMC3101002.
  165. Dextroamphetamine [w:] DrugBank [online], University of Alberta, 8 lutego 2013 [dostęp 2013-11-05].
  166. Amphetamine. W: DrugBank [on-line]. University of Alberta, 8-02-2013. [dostęp 5-11-2013].
  167. a b c d Amphetamine. W: Pubchem Compound [on-line]. United States National Library of Medicine – National Center for Biotechnology Information. [dostęp 12 October 2013].
  168. a b Amphetamine. W: United States National Library of Medicine – Toxicology Data Network [on-line]. Hazardous Substances Data Bank. [dostęp 5-01-2014].
  169. a b c Vyvanse Prescribing Information. W: United States Food and Drug Administration [on-line]. Shire US Inc, January 2015. s. 12–16. [dostęp 24 February 2015].
  170. Taylor KB. Dopamine-beta-hydroxylase. Stereochemical course of the reaction. „J. Biol. Chem.”. 249 (2), s. 454–458, 1974. PMID: 4809526. [dostęp 6-11-2014]. 
  171. Horwitz D, Alexander RW, Lovenberg W, Keiser HR. Human serum dopamine-β-hydroxylase. Relationship to hypertension and sympathetic activity. „Circ. Res.”. 32 (5), s. 594–599, 1973. DOI: 10.1161/01.RES.32.5.594. PMID: 4713201. 
  172. Cashman JR, Xiong YN, Xu L, Janowsky A. N-oxygenation of amphetamine and methamphetamine by the human flavin-containing monooxygenase (form 3): role in bioactivation and detoxication. „J. Pharmacol. Exp. Ther.”. 288 (3), s. 1251–1260, 1999. PMID: 10027866. 
  173. a b c Santagati NA, Ferrara G, Marrazzo A, Ronsisvalle G. Simultaneous determination of amphetamine and one of its metabolites by HPLC with electrochemical detection. „J. Pharm. Biomed. Anal.”. 30 (2), s. 247–255, September 2002. DOI: 10.1016/S0731-7085(02)00330-8. PMID: 12191709. 
  174. a b butyrate-CoA ligase. W: BRENDA [on-line]. Technische Universität Braunschweig.. [dostęp 7-05-2014].
  175. a b glycine N-acyltransferase. W: BRENDA [on-line]. Technische Universität Braunschweig.. [dostęp 7-05-2014].
  176. p-Hydroxyamphetamine. W: PubChem Compound [on-line]. United States National Library of Medicine – National Center for Biotechnology Information. [dostęp 15-102013].
  177. p-Hydroxynorephedrine. W: PubChem Compound [on-line]. United States National Library of Medicine – National Center for Biotechnology Information. [dostęp 15 October 2013].
  178. Phenylpropanolamine. W: PubChem Compound [on-line]. United States National Library of Medicine – National Center for Biotechnology Information. [dostęp 15-10-2013].
  179. a b c d e Lindemann L, Hoener MC. A renaissance in trace amines inspired by a novel GPCR family. „Trends Pharmacol. Sci.”. 26 (5), s. 274–281, May 2005. DOI: 10.1016/j.tips.2005.03.007. PMID: 15860375. 
  180. Amphetamine. W: PubChem Compound [on-line]. United States National Library of Medicine – National Center for Biotechnology Information. [dostęp 13 October 2013].
  181. Amphetamine Hydrochloride. W: Pubchem Compound [on-line]. United States National Library of Medicine – National Center for Biotechnology Information. [dostęp 8-11-2013].
  182. Amphetamine Phosphate. W: Pubchem Compound [on-line]. United States National Library of Medicine – National Center for Biotechnology Information. [dostęp 8-11-2013].
  183. Brussee J, Jansen AC. A highly stereoselective synthesis of s(−)-[1,1'-binaphthalene]-2,2'-diol. „Tetrahedron Lett.”. 24 (31), s. 3261–3262, 1983. DOI: 10.1016/S0040-4039(00)88151-4. 
  184. a b Schep LJ, Slaughter RJ, Beasley DM. The clinical toxicology of metamfetamine. „Clin. Toxicol. (Phila.)”. 48 (7), s. 675–694, August 2010. DOI: 10.3109/15563650.2010.516752. ISSN 1556-3650. PMID: 20849327. 
  185. Lillsunde P, Korte T. Determination of ring- and N-substituted amphetamines as heptafluorobutyryl derivatives. „Forensic Sci. Int.”. 49 (2), s. 205–213, 1991. DOI: 10.1016/0379-0738(91)90081-s. PMID: 1855720. 
  186. a b c d Historical overview of methamphetamine, Vermont Department of Health, Government of Vermont [zarchiwizowane z adresu 2016-03-08].
  187. a b c Allen A, Ely R. Review: Synthetic Methods for Amphetamine. „Crime Scene”. 37 (2), s. 15–25, 2009. Northwest Association of Forensic Scientists. [dostęp 6 December 2014]. 
  188. a b c Allen A, Cantrell TS. Synthetic reductions in clandestine amphetamine and methamphetamine laboratories: A review. „Forensic Science International”. 42 (3), s. 183–199, 1989. DOI: 10.1016/0379-0738(89)90086-8. 
  189. a b c d Recommended methods of the identification and analysis of amphetamine, methamphetamine, and their ring-substituted analogues in seized materials. W: United Nations Office on Drugs and Crime [on-line]. United Nations, 2006. s. 9–12. [dostęp 14-10-2013].
  190. Pollard CB, Young DC. The Mechanism of the Leuckart Reaction. „J. Org. Chem.”. 16 (5), s. 661–672, May 1951. DOI: 10.1021/jo01145a001. 
  191. Nabenhauer FP: Method for the separation of optically active alpha-methylphenethylamine. 17-03-1942.
  192. a b Gray DL: Approved Treatments for Attention Deficit Hyperactivity Disorder: Amphetamine (Adderall), Methylphenidate (Ritalin), and Atomoxetine (Straterra). W: Johnson DS, Li JJ: The Art of Drug Synthesis. New York, USA: Wiley-Interscience, 2007, s. 247. ISBN 978-0-471-75215-8.
  193. Patrick TM, McBee ET, Hass HB. Synthesis of arylpropylamines; from allyl chloride. „J. Am. Chem. Soc.”. 68, s. 1009–1011, 1946. DOI: 10.1021/ja01210a032. PMID: 20985610. 
  194. Ritter JJ, Kalish J. A new reaction of nitriles; synthesis of t-carbinamines. „J. Am. Chem. Soc.”. 70 (12), s. 4048–4050, 1948. DOI: 10.1021/ja01192a023. PMID: 18105933. 
  195. Krimen LI, Cota DJ. The Ritter Reaction. „Organic Reactions”. 17, s. 216, 2011. DOI: 10.1002/0471264180.or017.03. 
  196. Bitler WP, Flisik AC, Leonard N: Synthesis of isomer-free benzyl methyl acetoacetic methyl ester. 31-12-1946.
  197. Collins M, Salouros H, Cawley AT, Robertson J, Heagney AC, Arenas-Queralt A. δ13C and δ2H isotope ratios in amphetamine synthesized from benzaldehyde and nitroethane. „Rapid Commun. Mass Spectrom.”. 24 (11), s. 1653–1658, June 2010. DOI: 10.1002/rcm.4563. PMID: 20486262. 
  198. Kraemer T, Maurer HH. Determination of amphetamine, methamphetamine and amphetamine-derived designer drugs or medicaments in blood and urine. „J. Chromatogr. B Biomed. Sci. Appl.”. 713 (1), s. 163–187, August 1998. DOI: 10.1016/S0378-4347(97)00515-X. PMID: 9700558. 
  199. Kraemer T, Paul LD. Bioanalytical procedures for determination of drugs of abuse in blood. „Anal. Bioanal. Chem.”. 388 (7), s. 1415–1435, August 2007. DOI: 10.1007/s00216-007-1271-6. PMID: 17468860. 
  200. Goldberger BA, Cone EJ. Confirmatory tests for drugs in the workplace by gas chromatography-mass spectrometry. „J. Chromatogr. A.”. 674 (1–2), s. 73–86, 1994. DOI: 10.1016/0021-9673(94)85218-9. PMID: 8075776. 
  201. a b Clinical Drug Testing in Primary Care. W: Substance Abuse and Mental Health Services Administration [on-line]. United States Department of Health and Human Services, 2012. [dostęp 31-10-2013].
  202. a b c d e Paul BD, Jemionek J, Lesser D, Jacobs A, Searles DA. Enantiomeric separation and quantitation of (±)-amphetamine, (±)-methamphetamine, (±)-MDA, (±)-MDMA, and (±)-MDEA in urine specimens by GC-EI-MS after derivatization with (R)-(−)- or (S)-(+)-α-methoxy-α-(trifluoromethyl)phenylacetyl chloride (MTPA). „J. Anal. Toxicol.”. 28 (6), s. 449–455, September 2004. DOI: 10.1093/jat/28.6.449. PMID: 15516295. 
  203. Code of Federal Regulations Title 21: Subchapter D – Drugs for human use. W: United States Food and Drug Administration [on-line]. April 2015. [dostęp 7-03-2016].
  204. Levomethamphetamine. W: Pubchem Compound [on-line]. United States National Library of Medicine – National Center for Biotechnology Information. [dostęp 2-01-2014].
  205. a b Verstraete AG, Heyden FV. Comparison of the sensitivity and specificity of six immunoassays for the detection of amphetamines in urine. „J. Anal. Toxicol.”. 29 (5), s. 359–364, 2005. DOI: 10.1093/jat/29.5.359. PMID: 16105261. 
  206. Baselt RC: Disposition of Toxic Drugs and Chemicals in Man. Wyd. 9th. Seal Beach, USA: Biomedical Publications, 2011, s. 85–88. ISBN 978-0-9626523-8-7.
  207. a b Musshoff F. Illegal or legitimate use? Precursor compounds to amphetamine and methamphetamine. „Drug Metab. Rev.”. 32 (1), s. 15–44, February 2000. DOI: 10.1081/DMR-100100562. PMID: 10711406. 
  208. a b Cody JT. Precursor medications as a source of methamphetamine and/or amphetamine positive drug testing results. „J. Occup. Environ. Med.”. 44 (5), s. 435–450, May 2002. DOI: 10.1097/00043764-200205000-00012. PMID: 12024689. 
  209. David Sulzer i inni, Mechanisms of neurotransmitter release by amphetamines: a review, „Progress in Neurobiology”, 75 (6), 2005, s. 406–433, DOI10.1016/j.pneurobio.2005.04.003, PMID15955613.
  210. Rassool GH: Alcohol and Drug Misuse: A Handbook for Students and Health Professionals. London, England: Routledge, 2009, s. 113. ISBN 978-0-203-87117-1. [dostęp 2018-09-23].
  211. a b Sulzer D, Sonders MS, Poulsen NW, Galli A. Mechanisms of neurotransmitter release by amphetamines: a review. „Prog. Neurobiol.”. 75 (6), s. 406–433, 2005. DOI: 10.1016/j.pneurobio.2005.04.003. PMID: 15955613. 
  212. Publikacja w otwartym dostępie – możesz ją bezpłatnie przeczytać W.R. Bett, Benzedrine sulphate in clinical medicine; a survey of the literature, „Postgrad. Med. J.”, 22, 1946, s. 205–218, DOI10.1136/pgmj.22.250.205, PMID20997404, PMCIDPMC2478360.
  213. Rasmussen N. Medical science and the military: the Allies' use of amphetamine during World War II. „J. Interdiscip. Hist.”. 42 (2), s. 205–233, August 2011. DOI: 10.1162/JINH_a_00212. PMID: 22073434. 
  214. Defalque RJ, Wright AJ. Methamphetamine for Hitler's Germany: 1937 to 1945. „Bull. Anesth. Hist.”. 29 (2), s. 21–24, 32, April 2011. DOI: 10.1016/s1522-8649(11)50016-2. PMID: 22849208. 
  215. Controlled Substances Act. United States Food and Drug Administration, 11-06-2009. [dostęp 4 November 2013].
  216. Gyenis A: Forty Years of On the Road 1957–1997. W: wordsareimportant.com [on-line]. DHARMA beat. [dostęp 18-03-2008]. [zarchiwizowane z tego adresu (14 February 2008)].
  217. Wilson A: Mixing the Medicine: The unintended consequence of amphetamine control on the Northern Soul Scene. Internet Journal of Criminology, 2008. [dostęp 25 May 2013].
  218. Hill J: Paul Erdos, Mathematical Genius, Human (In That Order). 4-06-2004. [dostęp 2-11-2013].
  219. a b c Mohan J: World Drug Report 2014. W: United Nations Office on Drugs and Crime [on-line]. 2014. s. 3. [dostęp 18 August 2014].
  220. a b c European drug report 2014: Trends and developments. , s. 13, 24, May 2014. Lisbon, Portugal: European Monitoring Centre for Drugs and Drug Addiction. DOI: 10.2810/32306. ISSN 2314-9086. [dostęp 18 August 2014]. 
  221. United Nations Office on Drugs and Crime: Preventing Amphetamine-type Stimulant Use Among Young People: A Policy and Programming Guide. New York, USA: United Nations, 2007. ISBN 978-92-1-148223-2. [dostęp 11 November 2013].
  222. List of psychotropic substances under international control. W: International Narcotics Control Board [on-line]. United Nations, August 2003. [dostęp 19 November 2005]. [zarchiwizowane z tego adresu (5 December 2005)].
  223. Park Jin-seng: Moving to Korea brings medical, social changes. W: The Korean Times [on-line]. 25 May 2012. [dostęp 14 November 2013].
  224. Importing or Bringing Medication into Japan for Personal Use. W: Japanese Ministry of Health, Labour and Welfare [on-line]. 1 April 2004. [dostęp 3 November 2013].
  225. Controlled Drugs and Substances Act. W: Canadian Justice Laws Website [on-line]. Government of Canada. [dostęp 11 November 2013]. [zarchiwizowane z tego adresu (22 November 2013)].
  226. Opiumwet. Government of the Netherlands. [dostęp 3 April 2015].
  227. Poisons Standard. Australian Government Department of Health, 2015. [dostęp 15 December 2015].
  228. Table of controlled Narcotic Drugs under the Thai Narcotics Act. W: Thailand Food and Drug Administration [on-line]. 22 May 2013. [dostęp 11 November 2013]. [zarchiwizowane z tego adresu (8 March 2014)].
  229. Class A, B and C drugs. W: Home Office, Government of the United Kingdom [on-line]. [dostęp 23 July 2007]. [zarchiwizowane z tego adresu (4 August 2007)].
  230. a b c Lisdexamfetamine. W: Drugbank [on-line]. University of Alberta, 8-02-2013. [dostęp 13 October 2013].
  231. a b Dyanavel XR. W: United States Food and Drug Administration [on-line]. [dostęp 1 January 2016].
  232. a b Adzenys XR Prescribing Information. W: United States Food and Drug Administration [on-line]. Neos Therapeutics, Inc., January 2016. s. 15. [dostęp 7 March 2016].
  233. Adzenys XR. W: United States Food and Drug Administration [on-line]. [dostęp 7 March 2016].
  234. Evekeo. W: United States Food and Drug Administration [on-line]. [dostęp 11 August 2015].

Star of life.svg Zapoznaj się z zastrzeżeniami dotyczącymi pojęć medycznych i pokrewnych w Wikipedii.