Amfetamina

Z Wikipedii, wolnej encyklopedii
Skocz do: nawigacja, szukaj
Amfetamina
Niepodpisana grafika związku chemicznego; prawdopodobnie struktura chemiczna bądź trójwymiarowy model cząsteczki Niepodpisana grafika związku chemicznego; prawdopodobnie struktura chemiczna bądź trójwymiarowy model cząsteczki
Próbka amfetaminy
Próbka amfetaminy
Ogólne informacje
Wzór sumaryczny C9H13N
Masa molowa 135,21 g/mol
Identyfikacja
Numer CAS 300-62-9 (wolna zasada; racemat)
51-64-9 (enancjomer S)
156-34-3 (enancjomer R)
405-41-4 (chlorowodorek)
60-13-9 (siarczan)
PubChem 3007[2]
DrugBank DB00182[6]
Podobne związki
Pochodne benzfetamina, bupropion, efedryna, fentermina, metylofenidat, metylokatynon, propylheksedryna, MDMA, metamfetamina, MDA, DOM, DOB
Jeżeli nie podano inaczej, dane dotyczą
stanu standardowego (25 °C, 1000 hPa)
Klasyfikacja medyczna
ATC N06BA01, N06BA02
Legalność w Polsce substancja psychotropowa grupy II-P

Amfetamina (od α-metylofenetyloamina), 1-fenylopropano-2-amina, α-metylobenzenoetanamina, α-metylofenetylamina, β-fenyloizopropylamina, dezoksynorepineryna, speed[12][13][14] – silny stymulant OUN, wykorzystywany w leczeniu ADHD, narkolepsji i otyłości. Odkryta w 1887, występuje w dwóch enancjomerach, którymi są lewamfetamina i dekstramfetamina[12]. Nazwa amfetamina odnosi się zaś do racemicznej wolnej zasady[15][16], a więc składającej się z równomolowej mieszaniny czystych enancjomerów. Niemniej termin ten jest często używany nieformalnie do dowolnej mieszaniny enancjomerów, a nawet do czystych enancjomerów[13][17][16]. Historycznie wykorzystywano ją do leczenia obrzęku nosa i zaburzeń depresyjnych. Stosuje się ją jako środek dopingujący oraz substnację nootropową, a także rekreacyjnie jako afrodyzjak i związek euforyzujący. W wielu krajach stanowi lek dostępny na receptę, posiadanie i dystrybucja są ściśle kontrolowane w wielu krajach z powodu znacznego ryzyka zdrowotnego związanego z użyciem rekreacyjnym[18][16][19][20][21][22][23][24][25][17][15][26].

Pierwszym farmaceutycznym preparatem amfetaminy był Benzedrine, używany w leczeniu różnorodnych stanów. Obecnie przepisuje się racemiczny Adderall (siarczan dekstramfetaminy, glukaran dekstramfetaminy, siarczan amfetaminy i aspartan amfetaminy[27], dekstramfetaminę bądź nieaktywny prolek lizdeksamfetaminę. Amfetamina poprzez aktywację TAAR1 zwiększa aktywność monoamin i neuroprzekaźników pobudzających w mózgu, najsilniej wpływając na noradrenalinę i dopaminę[18][28][19][22][26][29][30].

W dawkach terapeutycznych amfetamina wywołuje zmiany emocjonalne i poznawcze, jak euforia, zmiany libido, zwiększone czuwanie, polepszone funkcje wykonawcze. Indukuje efekty tak jak krótszy czas reakcji, brak poczucia zmęczenia, zwiększona siła mięśniowa. Większe dawki amfetaminy mogą uszkadzać funkcje poznawcze, a nawet gwałtownie niszczyć mięśnie. Poważne ryzyko stanowi zespół uzależnienia, rekreacyjne stosowanie dużych dawek, ale jest on mało prawdopodobony przy stosowaniu dawek medycznych, nawet długoterminowym. Bardzo duże dawki mogą wywoływać psychozę (m.in. obecność urojeń. Rzadko obserwuje się ją po zażyciu dawki terapeutycznej, nawet po długotrwałym ich przyjmowaniu. Dawki rekreacyjne są ogónie znacznie większe od przepisywanych w leczeniu i wiążą się ze znacznie większym ryzykiem poważnych efektów ubocznych[28][19][20][21][25][31][32][33][34][35][36][37].

Amfetamina zalicza się do fenyloetyloamin. Posiada całą klasę pochodnych, podstawionnych amfetamin. (Termin "amfetaminy" odnosi się także do klasy związków chemicznych, ale w przeciwieństwie do podstawionych amfetamin[38] nie ma standardowej definicji w literaturze akademickiej[16]. Jedna z bardziej restrykcyjnych definicji obejmuje tylko racemat i enancjomery amfetaminy lub metamfetaminy[16]. Najogólniejsza definicja obejmuje szeroki zakres związków powiązanych ze sobą farmakologicznie lub strukturalnie[16]. Z powodu niejednoznaczności związanej z użyciem słowa "amfetamina" w liczbie mnogiej w artykule słowo to używane będzie na oznaczenie racematu, L-amfetaminy, D-amfetaminy). Do podstawionych amfetamin zaliczają się bupropion, katynon, MDMA (ecstasy) i metamfetamina. Jako fenyloetyloamina amfetamina związana jest także chemicznie z naturalnie występującymi neuromodulatorami (trace amine), zwłaszcza 2-fenyloetyloaminą i N-metylofenyloetyloaminą. Oba te związki syntezowane są w organizmie człowieka. Amfetamina jest pochodną fenyloetyloaminy. Natomiast N-metylofenyloetyloamina jest izomerem konstytucyjnym różniącym się od niej położeniem grupy metylowej[39][40][41].

Używanie[edytuj]

Medyczne[edytuj]

Amfetaminę wykorzystuje się w leczeniu ADHD, narkolepsji i otyłości, a czasami off-label w stanach, w których kiedyś ją stosowano, jak zaburzenia depresyjne[18][28][26].

Długoterminowa podaż odpowiednio wysokich dawek amfetaminy u niektórych gatunków zwierząt powoduje nieprawidłowy rozwój układu dopaminergicznego i uszkodzenie nerwów[42][43]. Jednak u ludzi z ADHD farmaceutyczne amfetaminy wydają się poprawiać rozwój mózgu i wzrost nerwów[44][45][46]. Przeglądy badań z użyciem rezonansu magnetycznego wskazują, że długoterminowe leczenie amfetaminą zmniejsza nieprawidłowości w budowie i funkcjonowaniu mózgu u pacjentów z ADHD, poprawiając funkcjonowanie kilku regionów mózgu, jak prawe jądro ogoniaste[44][45][46].

Przeglądy badań klinicznych stymulantów ustaliły bezpieczeństwo i efektywność długoterinowego przyjmowania amfetaminy w leczeniu ADHD[47][48][49]. Randomizowane badania kliniczne ciągłej terapii ADHD stymulantammi przez okres 2 lat zademonstrowały efektywność i bezpieczeństwo leczenia[47][49]. 2 przeglądy wskazały na efektywność długoterminowej terapii ADHD stymulantami w redukcji osiowych objawów (nadmierna aktywność, deficyt uwagi, impulsywność), polepszaniu jakości życia i osiągnięć w nauce, a także poprawę w dużej liczbie wyników funkcjonalnych. Obszary największej poprawy długoterminowej ciągłej terapii stymulantami obejmują naukę (poprawa około 55%), prowadzenie pojazdów (100%), niemedyczne używanie leków (47% w przypadku wyników związanych z uzależnieniem), samoocenę (50%) i funkcje społeczne (67%)[48]. Największy efekt terapia taka przynosi w nauce (średnia ocen, wyniki testów, długość edukacji i jej poziom), samoocenie (ocena kwestionariuszowa samooceny, liczba prób samobójczych, współczynniki samobójstw) i funkcjach społecznych (np. zdolności społeczne, jakość relacji)[48]. Długoterminowe leczenie kombinowane ADHD (np. połączenie podaży stymulantów i terapii behawioralnej) wywołuje jeszcze większe efekty, poprawia większą część zbadanych czynników w każdym zakresie w porównaniu z wyłączą farmakoterapią stymulantem[48]. Tak więc poprawie ulegają nauka, zachowania antyspołeczne, prowadzenie pojazdów, niemedyczne używanie leków, otyłość, praca, samoocena, korzystanie z pomocy w nauce, pracy, zdrowotnej, finansowej i prawnej, funkcje społeczne[48][49]. Jeden z przeglądów podkreśa dziewięciomiesięczne randomizowane badanie dzieci z ADHD, w którym stwierdzono przyrost IQ o 4,5, ciągły wzrost uwagi oraz ciągłą redukcję destrukcyjnych zachowań i hiperaktywności[47]. Inny przegląd wskazał, bazując na prospektywnym badaniu kohortowym, że trwająca całe życie terapia stymulantami rozpoczęta w dzieciństwie jest trwale skuteczna w kontroli objawów ADHD i obniża ryzyko uzależnienia od substancji w dorosłym życiu[49].

Współczesne modele ADHD sugerują związek z uszkodzeniem funkcjonalnym pewnych układów neuroprzekaźnikowych w mózgu[50]; z uszkodzoną neurotramsmisją dopaminergiczną w szlaku mezokortykolimbicznym oraz noradrenergiczną w miejscu sinawym i korze przedczołowej[50]. Psychostymulanty takie jak metylyfenidat i amfetamina są efektywne w leczeniu ADHD, ponieważ zwiekszją aktywność neurotrasmiterów w tych ukłądach[19][50][51]. Szacunkowo 80% używających tych stymulantów dostrzega poprawę objawów ADHD[52]. Dzieci z ADHD przyjmujące stymulanty ogólnie mają lepsze relacje z rówieśnikami i członkami rodziny, lepsze wyniki w szkole, trudniej się rozpraszają, są mniej impulsywne, na dłużej też skupiają uwagę[53][54]. Przegląd Cochrane Collaboration(przeglądy Cochrane Collaboration stanowią wsokiej jakości metaanalizy randomizowanych badań klinicznych[55]) dotycząca leczenia ADHD u dzieci, młodzieży i dorosłych farmaceutycznymi amfetaminami stwierdził, że o ile leki te poprawiają objawy krótkoterminowo, cechują się większymi współczynnikami dyskontynuacji leczenia niż inne leki z powodu działań niepożądanych[56][57]. Przegląd Cochrane Collaboration na temat leczenia ADHD u dzieci z tikami, międezy innymi z zespołem Tourette'a, wskazał, że ogólnie stymulanty nie pogarszają tików, ale wysokie dawki dekstramfetaminy mogą zaostrzać tiki u niektórych osób[58].

Poprawa wyników[edytuj]

W 2015 przegląd systematyczny i i metaanaliza wysokiej jakości badań klinicznych wykazały, że używanie niewielkich (terapeutycznych) dawek amfetaminy powoduje umiarkowaną, ale jednoznaczną poprawę zdolności poznawczych, w tym pamięci roboczej, długoterminowej pamięci epizodycznej, kontroli inhibicyjnej, pewnych aspektów uwagi – u zdrowych dorosłych[59][60]. Zwiększające zdolności poznawcze właściwości amfetaminy polegają na pośredniej aktywacji receptorów D1 i α2 w korze przedczołowej[19][59]. Przegląd systematyczny z 2014 wykazał, że niewielkie dawki amfetaminy mogą poprawiać także konsolidację pamięci, w efekcie prowadząc do lepszego przypominania[61]. Dawki terapeutyczne zwiększają również wydajność kory, efekt ten mediuje poprawę amięci operacyjnej u wszystkich osób[19][62]. Amfetamina i inne używane w ADHD stymulanty poprawiają również motywację wykonywania zadań oraz zwiększają pobudzenie, promując zachowanie nakierowane na spełnianie zasad (przez wpływ na jądro półleżące)[19][63][64]. Stymulanty takie jak amfetamina mogą poprawiać wyniki trudnych i nudnych zadań, studenci wykorzystują je podczas nauki i zdawania testów[19][64][65]. W oparciu o badania samozgłoszeń nielegalnego użycia stymulantów wiadomo, że 5–35% studentów używa stymulantów przeznaczonych do leczenia ADHD z drugiej ręki, stosując je głównie raczej do poprawy wyników niż rekreacyjnie[66][67][68]. Jednajże duże dawki amfetaminy, przekraczającce zakres terapeutyczny, mogą zakłócać pamięć roboczą i inne aspekty kontroli kognitywnej[19][64].

Niektórzy sportowcy stosują amfetaminę dla polepszenia wyników sportowych i jej własności psychologicznych, bowiem zwiększa ona wytrzymałość i czujność[20][32]. Jednak niemedyczne używanie amfetaminy w sporcie jest zabronione, podlega kolegialnym, narodowym i międzynarodowym agencjom antydopingowym[69][70]. U zdrowych ludzi terapeutyczne doustne dawki amfetaminy zwiększają siłę mięśniową, przyśpieszenie, wyniki sportowe w warunkach beztlenowych[20][71], wytrzymałość (opóźnia ona zmęczenie[20][71][72], poprawiając czas reakcji[20][71][72]. Wytrzymałość i czas reakcji polepszają się głównie poprzez hamowanie wychwytu zwrotnego i wydzielanie dopaminy w OUN[71][72][73]. Amfetamina i inne leki dopaminergiczne zwiększają także moc przy stałym poziomie postrzeganego wysiłku przez przekroczenie "przełącznika bezpieczeństwa", pozwalając temepraturze ciała na wzrost, by zyskać dostęp do zasobów normalnie niedostępnych[72][74][75]. W dawnach terapeutycznych działania niepożądane amfetaminy nie przeszkadzają osiągnięciom sportowym[20][71]; jednak przy znacznie większych dawkach subtsancja ta może powodować owazne uszkodzenia, jak rabdomiolizę i hipertermię[21][31][71].

Przeciwwskazania[edytuj]

Zgodnie z International Programme on Chemical Safety (IPCS) i United States Food and Drug Administration (USFDA) (informacje USFDA pochodzą z informacji z leków, stanowiąc własność intelektualną producenta, zaakceptowaną prze USFDA; przeciwwskazania USFDA nie są koniecznie wprowadzane w celu ograniczenia stosowania leku, ale ograniczenia roszczeń względem koncernów farmaceutycznych[76]) amfetamina jest przeciwwskazana u ludzi z uzależnieniem od leków w historii choroby (zgodnie z jednym przeglądem amfetaminę można przepisać pacje pod warunkiem odpowiedniej kontroli, jak wydzielanie dziennych dawek przez przepisującego lek lekarza[18], choroby układu krążenia, drażliwość, poważny niepokój[77][78]. Przeciwwskazana jest również u ludzi z obecnym stwardnieniem tętnic, jaskrą, nadczynnością tarczycy oraz umiarkowanm lub ciężkim nadciśnieniem[77][78][79]. Pacjentom, którzy przebyli rekacje alergiczne na inne stymulanty, bądź zażywającym inhibitory monoaminooksydazy odradza się przyjmowanie amfetaminy[77][78], chociaż bezpieczne jednoczesne przyjmowanie amfetaminy i inhibitorów MAO zostało już udokumentowane[80][81]. Wymienione agencje stwierdzają także, że każda osoba z jadłowstrętem psychicznym, zaburzeniem dwubiegunowym, epizodem depresyjnym, nadciśnieniem, schorzeniami nerek lub wątroby, objawem Raynauda, drgawkami, schorzeniami tarczycy, tikami, w tym zespołem Tourette'a powinna monitorować objawy swych zaburzeń podczas przyjmowania amfetaminy[77][78]. Dowody z badań przeprowadzonych na ludziach wskazują, że terapeutyczne dawki amfetaminy nie powodują nieprawidłowości rozwojowych u płodu i noworodka, amfetamina nie zalicz się do ludzkich teratogenów. Jednak nadużywanie amfetaminy nakłada na płód ryzyko[78]. Wykazano przedostawanie się amfetaminy do mleka, wobec czego IPCS i USFDA radzą matkom unikać karmienia piersią podczas zażywania leku[77][78]. Z powodu możliwości odwracalnego zaburzenia wzrostu (u osób o niższym przyroście wzrostu i masy ciała powrotu do normy oczekuje się po krótkotrwałym przerwaniu terapii stymulantem[47][49][82], średnia redukcja finalnego wzrostu po ciągłej terapii stymulantami przez 3 lata wynosi 2 cm[82]) USFDA radzi monitorowanie wzrostu i masy ciała dzieci i młodzieży zażywających farmaceutyczną amfetaminę[77].

Efekty uboczne / działania niepożądane[edytuj]

Amfetamina wywołuje różnorodne efekty uboczne, a jej ilość jest głównym czynnikiem determinującym prawdopodobieństwo ich ciężkości[21][31][32]. Preparaty takie jak Adderall], Dexedrine i ich generyki mają obecnie zgodę USFDA na długoterminowe podawanie[27][31]. Rekreacyjne użytkowanie amfetaminy ogólnie oznacza przyjmowanie znacznie większych dawek o większym ryzyku poważnych efektów ubocznych, niż w przypadku dawek terapeutycznych[32].

Fizyczne[edytuj]

Zwyczajne dawki terapeutyczne amfetaminy powodują nardzo różne efekty uboczne w zależności od wieku i osoby[31]. W zakresie układu krążenia amfetamina powodować może nadciśnienie bądź zbyt niskie ciśnienie (reakcja wazowagalna), objaw Raynauda (redukcja dopływu krwi do kończyn), tachykardię[31][32][82]. Mężczyźni mogą zgłaszać zaburzenia erekcji, częste erekcje lub priapizm[31]. W zakresie nukładu pokarmogo wymienia się ból brzucha, utratę apetytu i spadek masy ciała[31][83]. Ponadto działania niepożądane obejmują nieostre widzenie, kserostomię, bruksizm, krwawienie z nosa, nasilone pocenie się, nieżyt nosa, obniżony próg drgawkowy i tiki[31][32][82][83][84]. Przy stosowaniu zwyczajnych dawek terapeutycznych objawy niepożądane rzadko są niebezpieczne[32].

Amfetamina stymuluje ośrodek oddechowy, przyśpieszając i pogłębiając oddech[32]. U przeciętnej osoby stosującej dawki terapeutyczne efekty ten zazwyczaj nie daje się zauważyć, ale może ujawniać się u pacjetnów z upośledzonym oddychaniem[32]. Amfetamina wywołuje także skurcz mięśnia wypieracza moczu, co może rodzić problemy z oddawaniem moczu[32]. Efekt ten można wykorzystać przy leczeniu moczenia nocnego i inkontynencji moczu[32]. Działania amfetaminy na układ pokarmowy są nieprzewidywalne[32]. Jeśli aktywność przewodu pokarmowego jest duża, amfetamina może redukować ruchliwość jelit[32]; jednak może również ją powiększać, kiedy mięśnie gładkie przewodu pokarmowego są w rozkurczu[32]. Amfetamina wykazuje także nieznaczne działanie analgetyczne, może zwiększać ból, zmniejszając efekt działania opioidów[32]

Nadzorowane przez USFDA badania z 2011 wskazują, że dzieci, młodzi dorośli i dorośli nie wykazują powiązania pomiędzy poważnymi zdarzeniami sercowo-naczyniowymi (nagła śmierć sercowa, zawał mięśnia sercowego, udar) i medycznym zażywaniem amfetaminy bądź innych używanych w leczeniu ADHD stymulantów[85][86][87][88]. Jednakże leki z amfetaminą są przeciwwskazane u osób cierpiących na choroby układu sercowo-naczyniowego[77][78][85][87].

Psychologiczne[edytuj]

Częste psychologiczne skutki przyjmowania terapeutycznych dawek mogą obejmować czujność, koncentrację, niepokój, redukcję poczucia zmęczenia, labilność nastroju, zwiekszenie inicjatywy, bezsenność, czuwanie, pewność siebie i towarzyskość[31][32]. Rzadziej pojawiają się lęk, zmiany libido, poczucie wielkości, drażliwość, powtarzające się, a nawet kompulsyjne zachowania, niepokój ruchowy[25][31][32][89]. Efekty te zależą od osobowości zażywającego i jego obecnego stanu psychicznego[32]. Psychoza amfetaminowa, w przebiegu której występują urojenia, może pojawić się u przyjmujących ciężej[21][31][33]. Choć bardzo rzadko, psychioza taka może wystąpić również po dawkach terapeutycznych w trakcie długoterminowej terapii[21][31][34]. Wedle USFDA nie ma systematycznych dowodów, jakoby stymulanty wywoływały zachowania agresywne bądź wrogość[31].

Wykazano, że amfetamina wywołuje u ludzi warunkowaną preferencję miejsca już w dawkach terapeutycznych[56][90]. Oznacza to, że osoby te nabywają preferencję spędzania czasu w miejscu, gdzie wcześniej przyjmowały amfetaminę[90].

Przedawkowanie[edytuj]

Przedawkowanie amfetaminy prowadzić może do wielu innych objawów, ale rzadko przy odpowiedniej opiece jest letalne[78][91]. Ciężkość objawów przedawkowania rośnie wraz z dawką i zmniejsza się z rozwojem tolerancji amfetaminy[32][78]. Osoby, u których ta ostatnia się rozwineła, znane są z przyjmowania dziennie nawet 5 g, co stanowi mniej więcej stokrotność maksymalnej dziennej dawki terapeutycznej[78]. Śmiertelne zatrucie amfetaminą zazwyczaj przebiega z drgawkami i śpiączką[21][32]. W 2013 przedawkowania amfetaminy, metamfetaminy i innych związków włączonych używanie amfetaminy wedle ICD10 doprowadziły do około 3788 zgonów na świecie (przedział ufności 95%: 3425–4145)[92].

Patologicznie zwiększona aktywność szlaku mezolimbicznego, drogi dopaminergicznej łączącej obszar nakrywki brzusznej z jądrem półleżącym, odgrywa centralną rolę w uzależnieniu od amfetaminy[93][94]. Osobom regularnie nadużywającym amfetaminy w celach rekreacyjnych grozi wysokie ryzyko rozwinięcia się uzależnienia, jako że powtarzające się epizody przedawkowania stopniowo zwiększają w jądrze półleżącym poziom ΔFosB, przełącznika molekularnego i regulatora białek związanego z zależnością[95][96][97]. Wraz z dostateczną nadeksrpesją ΔFosB w jądrze półleżącym zaczyna zwiekszać się ciężkość zachowań związanych z uzależnieniem (np. kompulsywne szukanie substancji), co dalej zwiększa ekspresję[95][98]. Obecnie nie ma leków efektywnie leczących uzależnienie od amfetaminy, jednak regularne uprawianie długotrwałego wysiłku aerobowego wydaje się redukować ryzyko rozwoju takiego uzależnieniaref name="Running vs addiction" />[99]. Długotrwałe ćwiczenia aerobowe wydają się także efektywnym leczeniem uzależnienia od amfetaminy[98][100][99][101][102]; poprawiają wyniki kliniczne i mogą wchodzić w skład terapii łączonej wraz z terapią poznawczo-behawioralną, obecnie najlepszym klinicznym sposobem leczenia[100][101][103].

Uzależnienie[edytuj]

Uzależnienie stanowi poważne ryzyko w przypadku używania znacznych dawek w celach niemedycznych, nie jest jednak prawdopodobne w przypadku długoterminowego leczenia dawkami terapeutycznymi[35][36][37]. Tolerancja rozwija się szybko w przypadku nadużywania, wobec czego okresy wzmożonego używania wymagają coraz większych dawek, by osiągnąć ten sam efekt[104][105].

Mechanizmy molekularne[edytuj]

Współczesne modele uzależnienia obejmują zmiany ekspresji genów w różnych częściach mózgu, zwłaszcza w jądrze półleżącym[106][107][108]. Najważniejsze czynniki transkrypcyjne wywołujące te zmiany to ΔFosB, CREB i NF-κB[107]. ΔFosB odgrywa kluczową rolę w rozwoju uzależnień od substancji, jako że jego nadekspresja w pośrednich neuronach kolczastych typu D1 w jądrze półleżącym jest warunkiem koniecznym i wystarczającym dla większości bahawioralnych i neuronalnych adaptacji rozwijających się na gruncie uzależnienia[95][96][107]. Gdy nadekspresja ΔFosB jest wystarczająca, wywołuje on stan uzależnienia, który coraz bardziej nasila się z dalszym wzrostem ekspresji ΔFosB[95][96]. Mechanizm ten zachodzi w uzależnieniach od alkoholu, kanabinoidów, kokainy, metylofenidatu, nikotyny, opioidów, fencyklidyny, propofolu i podstawionych amfetamin, a także innych[95][98][107][109][110].

ΔJunD, będący czynnikiem transkrypcyjnym, i G9a, metylotransferaza histonowa, bezpośrednio przeciwdziałają indukcji ΔFosB w jądrze półleżącym (między innymi przeciwdziałają zwiększeniu ekspresji)[96][107][111]. Wystarczająca nadekspresja ΔJunD w jądrze półleżącym uzyskana dzięki wektorom wirusowym może całkowicie zablokować wiele zmian neuronalnych i behawioralnych w przewlekłym uzależnieniu (między innymi zmiany mediowane przez ΔFosB)[107]. ΔFosB odgrywa także ważną rolę w regulacji odpowiedzi behawioralnych na naturalne nagrody, jak smaczny pokarm, seks i ćwiczenia[98][107][112]. Jako że naturalne nagrody i substabcje uzależniające indukują ekspresję ΔFosB (powodują, że mózg produkuje go więcej), przewlekłe dostarczanie tych nagród może skutokować podowbym patologicznym stanem zależności[98][107]. W konsekwencji ΔFosB jest najważniejszych czynnik zaangażowanym w zależność amfetaminową i indukowane amfetaminą uzależnienie od seksu (kompulsywne zachowania seksualne na bazie nadmiernej aktywności seksualnej i używania amfetaminy)[98][113][114]. Te uzależnienia od substancji wiążą się z zespołem dysregulacji dopaminergicznej[98][112].

Wpływ amfetaminy na regulację genów zależy od dawki i drogi podania[108]. Większość badań regulacji genów opiera się na badania na zwierzętach laboratoryjnych, którym amfetaminę podawano dożylnie w bardzo wysokich dawkach[108]. W kilku badaniach wykorzystano przeliczane na masę ciała równoważniki dawek terapeutycznych ludzkich i podaż doustną. Wykazano tym sposobem że zmiany, jeśli w ogóle występują, są względnie mniejsze[108]. Sugeruje to, że medyczne użycie amfetaminy nie wywiera znaczącego efektu na regulację genów[108].

Farmakoterapia[edytuj]

Nie ma efektywnej farmakoterapii zależności amfetaminowej[115][116][117]. Przeglądy z 2015 i 2016 wskazują, że selektywne agonisty TAAR1 cechują się znacznym potencjałem terpautycznym w leczeniu uzależnień od stymulantów[30][118]. Jednak jedyne związki będące selektywnymi agonistami TAAR1 pozostają lekami eksperymentalnymi[30][118]. Zależność amfetaminowa mediowana jest w dużym stopniu przez aktywację receptorów dopaminowych i kolokalizowanych receptorów NMDA[94] (są to napięciozależne otwierane ligandem kanały jonowe wymagające dla otwarcia jednoczensego związania glutaminianu i koagonisty, D-seryny lub glicyny)[119] w jądrze półleżącym[94]. Kationy magnezu hamują receptory NMDA przez blokadę receptorowego kanału wapniowego[94][119]. Jeden z przeglądów zasugerował w oparciu o badania na zwierzętach laboratoryjnych, że prowadzące do zależności używanie stymulantów zmniejsza poziom wewnętrzkomórkowego magnezu w mózgu[94]. Suplementacja magnezu (przeglądy wskazują, że asparaginian magnezu i chlorek magnezu wywołują znaczne zmiany w zachowaniach związanych z uzależnieniem[94], o innych preparatach magnezu nie wspominają) redukuje samowolne przyjmowanie amfetaminy u ludzi, ale okazało się nieefektywne w monoterapii zależności amfetaminowej[94].

Postepowanie behawioralne[edytuj]

Terapia poznawczo-behawioralna jest obecnie najefektywniejszym leczeniem klinicznym uzależnienia od stymulantów[103]. Dodatkowwo badania neurobiologicznych efektów ćwiczeń fizycznych sugeruą, że codzienne ćwiczenia aerrobowe, zwłaszcza trening wytrzymałościowy (np. bieg w maratonie) chronią przez rozwojem zależności od substancji i stanowią efektywnej leczenie adiuwantowe (np. suplementacja) zależności amfetaminowej[98][100][99][101][102]. Ćwiczenia jako leczenie uzupełniające prowadzą do lepszych wyników terapii, szczególnie uzależnień od stymulantów[100][101][102]. W szczególności ćwiczenia aerobowe zmniejszają samowolne przyjmowanie stymulantów, redukują nawroty i działania zmiaerzają do pozyskania substancji oraz indukują wzrost gęstości receptorów D2 w prążkowiu[98][102], odwrotnie niż w patolgicznym używaniu stymulantów, które powodują spadek prążkowiowej gęstości receptorów D2[98]. W jednym z przeglądów zauważono, że ćwiczenia mogą także chronić przez rozwojem zależności lekowej przez zmianę immunoreaktywności ΔFosB lub c-Fos w prążkowiu lub innych częściach układu nagrody[99].

Zależność i odstawianie[edytuj]

Zdodnie z innym przeglądem Cochrane Collaboration odstawianie u osób przewlekle kompulsywnie przyjmujących amfetaminę i metamfetaminę gwałtowne odstawienie może spowodować u wuelu z nich wystąpienie ograniczonych w czasie objawów odstawiennych, pojawiających się w 24 godziny po ostatniej dawce[120]. W przeglądzie tym zauważono, że objawy odstawienne po przewlekłym przyjmowaniu dużych dawek są częste, występując nawet w do 87,6% przypadków. Trwają przez 3-4 tygodnie z zaznaczoną fazą "crash" w pierwszym tygodniu[120]. Objawy odstawienne obeujmują niepokój, głód, obniżony nastrój, zmęczenie, wzrost apetytu, zwiększoną lub zmniejszoną ruchliwość, brak motywacji, bezsenność bądź senność, świadomy sen[120]. Ciężkość objawów odstawiennych koreluje dodatnio z wiekiem oraz stopniem uzależnienia[120]. Informacje udostępniane przez producenta nie wskazują na obecność objawów odstawienych po zaprzestaniu dstosowania amfetaminy przez dłuższy czas w dawkach terapeutycznych[79][121][122].

Toksyczność i psychozy[edytuj]

U pewnych gryzoni i naczelnych wystarczająco wysokie dawki amfetaminy powodują neurotoksyczność dopaminergczną, charakteryzującą się degeneracją terminalną i pogorszeniem funkcjonowania transporterów i receptorów dopaminy[123][124]. Brakuje dowodów na bezpośrednią toksyczność amfetaminy u ludziT[125][126]. Jednak duże dawki amfetaminy mogą pośrednio wywoływać neurotoksyczność dopaminergiczną w efekcie hiperpyreksji, nadmiernego tworzenia się reaktywnych form tlenu oraz zwiększonej autooksydacji dopaminy[42][124][127][128]. Zwierzęcy model nerotoksyczności wysokich dawek amfetaminy wskazuje na konieczną obecność hiperpyreksji (głęboka temperatura ciała ≥ 40 °C)[124]. Przedłużone podwyższenie temperatury mózgu powyżej 40 °C promuje rozwój amfetaminozależnej neurotoksycznści u zwierząt laboratoryjnych przez ułatwianie tworzenia się reaktywnych form tlenu, zakłócenie fukcjonowania białek komórkowych oraz przejściowe zwiększenie przepuszczalności bariery krew-mózg[124].

Ciężkie przedawkowanie amfetaminy może prowadzić do psychozy pointoksykacyjnej, obejmującej różnorodne objawy, jak urojenia paranoidalne i prześladowcze, a także halucynacje wzrokowe i słuchoe we wraz ze skrajnym pobudzeniem. Częsciej objawy występują subklinicznie[33]. Przegląd Cochrane Collaboration na temat leczenia psychoz wywołanych amfetaminą, dekstramfetaminą i metamfetaminą podaje, że około 5–15% osób nie osiąga całkowitej remisji[33][129]. Stwierdza również, że istnieje przynajmniej jedno badanie wykazujące efektywne działanie leków antypsychotycznych na objawy ostrej psychozy poamfetaminowej[33]. Psychozy bardzo rzadko pojawia się po stosowaniu dawek terapeutycznych[34][77].

Interakcje[edytuj]

Wiele rodzjaów substancji wchodzi w interakcje z amfetaminą, zmieniając działanie lub metabolizm tych substancji lub amfetaminy[130][131]. Inhibitory enzymów metabolizujących amfetaminę (jak CYP2D6 czy FMO3) wydłużają okres półtrwania. Wobec tego efekty działania amfetaminy będą się utrzymywały dłużej[132][131]. Amfetamina wchodzi także w interakcje z inhibitorami MAO, szczególnie MAO A, jako że zarówno IMAO jak i amgetamina zwiększają stężenie katecholamin (noradrenalina, dopamina) w osoczu[131]. Wobec powyższego równoczesne używanie tych związków jest niebezpieczne[131]. Amfetamina moduluje również aktywność większości leków psychoaktywnych, W szczególności może zmniejszać efekty działania leków uspokajających i depresantów, zwiększać zaś działanie stymulantów i antydepresantów[131]. Może również zmniejszać efekty działania leków hipotensyjnych oraz leków przeciwpsychotyczbych poprzez swój wpływ na ciśnienie krwi i dopaminę odpowiednio[131]. uplementacja cynku może redukować minimalną dawkę efektywną amfetaminy w leczeniu ADHD (ludzki transporter dopaminowy zawiera cechujące się dużym powinowactwem zewnątrzkomórkowe miejsce wiążące cynk, po związaniu tego kationu hamuje się wychwyt zwrotny dopaminy, która w większej ilości wydostaje się na zewnątrz w warunkach in vitro[133][134][135]. Ludzki transporter serotoninowy i transporter noradrenalinowy nie zawierają miejsc wiążących cynk[135])[136].

Ogólnie nie ma znaczących interakcji pomiędzy mafetaminą a spożywanym pokarmem, ale pH zawartości żołądkowo-jelitowej i moczu wpływa odpowiednio na wchłanianie i wydalanie amfetaminy[131]. Kwasy zmniejszają wchałanianie amfetaminy i jej wydalanie z moczem, natomaist zasady działają na odwrót[131]. Z powodu wpływu pH na jej wchłanianie amfetamina oddziałuje również z substancjami zobojętniającymi kwas żołądkowy, jak inhibitory pompy protonowej czy antagonisty receptora H2[131].

Farmakologia[edytuj]

Farmakodynamika[edytuj]

Amfetamina wywiera swe efekty behawioralne poprzez zmianę monoaminowych sygnałów neuronalnych w mózgu, zwłaszcza w neuronach katecholaminergicznych w układzie nagrody i szlakach związanych z funkcjami wykonawczymi[29][51]. Stężenie głównych neuroprzekaźników związanych z układem nagrody i funkcjami wykonawczyi, dopaminy i noradrenaliny, wzrasta gwałtownie w sposób zależny od dawki amfetaminy dzięki jej efektom na trasportety monoamin[29][51][137]. Efekty wzmacnienia i wartości zachęcającej amfetaminy wynikają głównie ze zwiększonej aktywności monoaminergicznej w szlaku mezolimbicznym[19].

Amfetamina jest mocnym pełnym agonistą TAAR1 (trace amine-associated receptor 1), zawierającym domeny Gs i Gq receptorem metabotropowym (GPCR) odkrytym w 2001, ważnym w regulacji monoamin w mózgu[29][138]. Aktywacja TAAR1 zwiększa syntezę cAMP poprzez aktywację cyklazy adenylowej i hamowanie działania transportera monoamin[29][139]. Autoreceptory monoaminowe (jak D2sh, presynaptyczny α2 i presynaptyczny 5-HT1A) wywierają odwrotny efekt na TAAR1, razem zapewniając system regulacji monoamin[29][30]. Szczególnie amfetamina i aminy śladowe wiążą się z TAAR1, ale nie z autoreceptorami monoamin[29][30]. Badania obrazowe wskazują, że haowanie wychwytu zwrotnego monoamin i amn śladowych jest specyficzne dla miejsca i zależy od obecności kolokalizacji TAAR1 w związanych neuronach monoaminergicznych[29]. Do 2010 kolokalizację TAAR1 i transportera dopaminowego zwizualizowano u makaków królewskich, ale kolokalizację TAAR1 i transporterów noradrenaliny i serotoniny wykryto jedynie poprzez ekspresję mRNA[29].

Poza wpływem na transportery neuronalne monoamin amfetamina również hamuje trasnportery pęcherzykowe monoamin, VMAT1 i VMAT2, jak też SLC1A1, SLC22A3 i SLC22A5. SLC1A1 to EAAT3 (excitatory amino acid transporter 3), transporter glutaminianu rozmieszczony w neuronach, zaś SLC22A3 jest pozanauronalnym transporterem monoamin obecnym w astrocytach. z kolei SLC22A5 stanowi transporter karnityny o wysokim powinowactwie[137][140][141][142][143][144][145]. Amfetamina silnie indukuje eskpresję genu CART (cocaine- and amphetamine-regulated transcript)[146][147], neuropeptydu biorącego udział w regulacji żywienia się, stresu i nagrody, indukującego obserwowalne zwiększenie neuronalnego rozwoju i przeżycia in vitro[147][148][149]. Receptora CART jeszcze nie zidentyfikowano, ale istnieją silne dowody, że CART wiąże się z unikalnym receptorrem metabotropowym związanym z białkiem Gi/Go[149][150]. Amfetamina w wysokich dawkach hamuje także oksydazę monoamin, zmniejszając metabolizm dopaminy i fenyloetyloaminy i w rezultacie ich wyższymi stężeniami w szczelinie synaptycznej[12][151]. U ludzi jedynym receptorem postsynaptycznym, z którym wiąże się amfetamina, jest receptor 5-HT1A, dla którego stanowi ona agonistę o mikromolarnym powinowactwie[152][153].

Pełen profil krótkoterminowych efektów ubocznych amfetaminy u ludzi w większości bierze się z wzmocnionej komunikacji międzykomókowej lub neurotransmisji dopaminy[29], serotoniny[29], noradrenaliny[29], adrenaliny[137], histaminy[137], peptydów CART[146][147], endogennych opioidów[154][155][156], ACTH[157][158], kortykosteroidów[157][158] i glutaminianu[140][142], poprzez interakcje z CART, receptorem 5-HT1A, EAAT3, TAAR1, VMAT1, VMAT2 i być może innymi targetami biologicznymi[29][137][141][142][146][152].

Dekstramefetamina jest silniejszym agonistą TAAR1 od L-amfetaminy[159]. W efekcie D-amfetamina w większym stopniu stymuluje OUN od L-izomeru, mniej więcej 3-4 razy silniej, ale lewamfetamina wywiera nieco silniejsze działanie sercowo-naczyniowe i obwodowe[32][159].

Dopamina[edytuj]

W pewnych okolicach mózgu amfetamina zwiększa stężenie dopaminy w szczelinie synaptycznej[29]. Amfetamina może dostawać się do neuronów presynaptycznych poprzez tranporter dopaminy DAT lub przez dyfuzję bezpośrednio przez błonę neuronu[29]. W konsekwencji poboru przez DAT amfetamina hamuje w sposób kompetycyjny wychwyt zwrotny prowadzony przez rzeczony transporter[29]. Dostając się do wewnątrz neuronu presynaptycznego, amfetamina aktywuje trace amine-associated receptor 1 (TAAR1) przez kinazę białkową A (PKA) i C (PKC), wywołujące fosforylację DAT[29]. Przyłączenie reszty fosforanu przez obie te kinazy białkowe może powodować internalizację DAT, a więc niekompetycyjne hamowanie wychwytu zwrotnego, ale fosforylacja w wykonaniu jedynie kinazy białkowej C powoduje odwrotne działanie transportera, wyrzucającego dopaminę z komórki[29][160]. WIadomo również, że amfetamina zwiększa weewnątrzkomórkowy poziom wapnia, co wiąże się z fosforylacją DAT przez niezidentyfikowaną kinazę białkową zależną od wapnia i kalmoduliny, wywołując również wychodzenie z komórki dopaminy (efluks)[138][140][161]. Poprzez bezpośrednią aktywację związanego z białkiem G kanału potasowego GIRK TAAR1 redukuje potencjał postsynatycznych neuronów dopaminergicznych, zabezpieczając przed stanem hiperdopaminergicznym[162][163][164]

Amfetamina jest również substratem presynaptycznego pęcherzykowego transportera monoamin bramkowanego napięciem VMAT2 [137]. Po podobrze amfetaminy przez VMAT2 pęcherzyk synaptyczny uwalnia cząsteczki dopaminy do cytozolu na wymianę[137]. Następnie cytozolowe cząsteczki dopaminy opuszczają neuron presynaptyczny poprzez transport wymienny dzięki transporterowi dopaminowemu[29][137].

Norepinefryna[edytuj]

Podobnie jak dopamina, amfetamina w sposób zależny od dawki zwieksza poziom synaptycznej norepinefryny, bezpośredniego prekursora epinefryny[39][51]. Bazując na neuronalnej ekspresji mRNA TAAR1, uważa się, że amfetamina działa analogicznie do dopaminy[29][137][160]. Innymi słowy, amfetamina indukuje TAAR1-zależny wyciek i hamowanie niekompetycyjnego wychwytu zwrotnego przez fosforylowany transporter noradrenalinowy (NET), hamowanie kompetycyjne wychwytu zwrotnego przez NET i uwalnianie norepinefryny przez VMAT2 (vesicular monoamine transporter 2)[29][137].

Serotonina[edytuj]

Amfetamina wywiera analogiczne, choć mniej wyrażone, efekty, na serotoninę, jak na dopaminę i noradrenalinę[29][51]. Oddziaływanie to zachodzi przez VMAT2 (vesicular monoamine transporter 2) i, jak noraderanalina, przebiega dzięki fosporylacji SERT (transportera seroninowego) z udziałem TAAR1 (trace amine-associated receptor 1)[29][137]. Jak dopamina, amfetaminę cechuje niskie, mikromolarne powinowactwo do ludzkiego receptora 5-HT1A[152][153].

Inne neuroprzekaźniki, peptydy i hormony[edytuj]

Nagłą podaż amfetaminy u człowieka zwiększa wydzielanie endogennych opioidów w kilku strukturach mózgu w układzie nagrody[154][155][156]. Wykazano, że pozakomórkowe stężenie glutaminianu (należącego do głównych neuroprzekaźników pobudzających) w mózgu wzrasta w prążkowiu po ekspozycji na amfetaminę[140]. Wzrost ten przypuszczalnie pojawia się dzięki indukowanej przez amfetaminę internalizacji transportera wychwytu zwrotnego glutaminianu EAAT3 w neuronach dopaminergicznych[140][142]. Amfetamina indukuje także selektywne uwalnianie histaminy z mastocytów i jej wypływ z neuronów histaminergicznych przez VMAT2[137]. Może się również zwiększyć stężenie ACTH i kortykosteroidów w osoczu poprzez pobudzenie osi podwzgórze-przysadka-nadnercza[26][157][158].

Farmakokinetyka[edytuj]

Doustna biodostępność amfetaminy zależy od pH w przewodzie pokarmowym[131]. Amfetamina dobrze wchłania się z jelit, a jej biodostępność zazwyczaj przekracza 75% w przypadku izomeru D[165]. Amfetamina jest słabą zasadą o stałek kwasowej pKa 9,9[130]. W rezultacie w zasadowym pH większa część dawki przyjmuje postać wolnej zasady, rozpuszczalnej w tłuszczach, i więcej ulega absorpcji przez bogate w tłuszcze błony komórkowe nabłonka jelita[130][131]. Odwrotnie w środowisku kwaśnym amfetamina przybiera w znacznym stopniu rozpuszczalną w wodzie formę kationową (kation soli), a w mniejszym stopniu ulega wchłanianiu[130]. Szacunkowo 15–40% amfetaminy krążącej we krwi wiąże się z białkami osocza[166].

Okres półtrwania enancjomerów amfetaminy różni się od siebie i w zależności od pH moczu[130]. W przypadku prawidłowego pH moczu okresy połowicznego zaniku D-amfetataminy i L-amfetaminy zawierają się w przedziałach odpowiednio 9–11 godzin oraz 11–14 godzin[130]. Bogata w kwasy dieta zmniejsza okres półtrwania enancjomerów do 8–11 godzin, natomiast bogata w zasady zwiększa go do zakresu 16–31[167][168]. Biologiczny okres półtrwania jest dłuższy i objętość dystrybucji większa u osób uzależnionych[168]. Postacie soli obu izomerów o natychmiatowych i rozciągniętym w czasie uwalnianiu osiągają szczyt stężenia w osoczu w 3 i w 7 godzin po przyjęciu[130]. ELiminację przeprowadzają nerki, 30–40% substancji jest wydalanych w postaci niezmienionej przy prawidłowym pH moczu[130]. Przy większej alkalizacji moczu amfetamina występuje w postaci wolnej zasady i w mniejszym stopniu ulega wydalaniu[130]. Przy nieprawidłowym pH moczu odzyskiwanie amfetaminy z moczu może sięgać od 1% w zasadowym moczu do 75% w kwaśnym moczu, zależąc w największym stopniu od pH moczu[130]. Amfetamina ulega eliminacji zazwyczaj w ciągu 2 dni od przyjęcia dawki doustnej[167]

Prolek lizdeksamfetamina nie jest tak czuły na zmiany pH jak amfetamina, kiey ulega absorbcji z przewodu pokarmowego[169]; po przedostaniu się do krwiobiegu enzymy erytrocytów hydrolizują go do D-amfetaminy[169]. Okres półtrwania eliminacji lizdekaamfetaminy jest ogólnie krótszy od godziny[169].

CYP2D6, beta-hydroksylaza dopaminowa (DBH), monooksygenaza 3 zawierająca flawinę (FMO3), ligaza butyrylo-CoA i N-acetylotransferaza glicynowa to enzymy metabolizujące ametaminę bądź jej metabolity u człowieka[130][38][170][171][132][172][173][174][175]. Amfetamina posiada liczne metabolity wydalane z organizmu, do których zaliczają się 4-hydroksyamfetamina, 4-hydroksynorefedryna, kwas benzoesowy, kwas hippurowy, norefedryna i fenyloaceton[130][167][173]. Wśród tych metabolitów aktywne sympatykomimetyki stanowią 4-hydroksyamfetamina[176], 4-hydroksynorepinefryna[177] i norefedrynae[178]. Główny szlak metaboliczny obejmuje p-hydroksylację pierścienia aromatycznego, alifatyczne hydroksylacje w pozycjach alfa i beta, N-oksydację, N-ealkilację i deaminację[130][167]. Znane szlaki metaboliczne, wykrywalne metabolity i enzymy przeprowadzające reakcje u człowieka prezentują się następująco Metabolizm amfetaminy u człowieka przestawia poniższy schemat. Głwne aktywne metabolity amfetaminy to 4-hydroksyamfetamina i norefedryna[173]. Przy prawidłowym pH moczu około 30–40% amfetaminy wydzielane jest w postaci niezmienionej, 50% zaś jako nieaktywne metabolity (dolne rzędy)[130]. Pozostałe 10–20% opuszcza organizm jako aktywne metabolity[130]. Kwas benzoesowy metabolizowany jest przez ligaza butyrylo-CoAligazę butyrylo-CoA poprzez produkt pośredni, benzoilo-koenzym A[174], który następnie N-acylotranferaza glicynowa przekształca w kwas hipurowy[175].


 
 
para-hydroksylacja
CYP2D6
 
P-Hydroxyamphetamine.svg
4-hydroksyamfetamina
 
beta-hydroksylacja
DBH
 
P-hydroxynorephedrine.png
4-hydroksynorefedryna
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Racemic amphetamine 2.svg
amfetamina
 
 
beta-hydroksylacja
DBH
 
Norephedrine.png
fenylopropanoloamina (norefedryna)
 
para-hydroksylacja
CYP2D6
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
deaminacja oksydacyjna
FMO3
 
Fenyloaceton.svg
fenyloaceton
 
para-hydroksylacja
 
4-Hydroxyphenylacetone.png
4-hydroksyfenyloaceton
 
 
 
 
 
 
oksydacja
 
 
Benzoic acid 200.svg
kwas benzoesowy
 
koniugacja z glicyną
ligaza butyrylo-CoA
GLYAT
 
Hippuric acid.png
kwas hipurowy
 
 

Pokrewne związki endogenne[edytuj]

Amfetamina posiada budowę i działanie bardzo podobne do endogennych amin śladowych, naturalnie występujących neurotranmiterów produkowanych w ciele człowieka, w tym w mózgu[29][39]. W tej grupie najbliższa amfetaminie jest 2-fenyloetyloamina, której pochodną jest amfetamina, ale też N-metylofenyloetyloamina, izomer amfetaminy[29][39][179]. U ludzi fenyloetyloamina produkowana jest bezpośrednio z L-fenyloalaniny przez dekarboksylazę aminokwasów aromatycznych (AADC), enzym przekształacający L-DOPA w dopaminę[39][179] W efekcie N-metylofenyloetyloamina metabolizowana jest z fenyloetyloaminy przez N-metylotransferazę fenyloetyloaminową, enzym przekształcający norepinefrynę w epinefrynę[39][179]. Jak amfetamina, i fenyloetyloamina, i N-metylofenyloetyloamina reguują neurotransmisję monoaminoergiczną przez TAAR1 (trace amine-associated receptor 1)[29][179]; w przeciwieństwie zaś do amfetaminy obie te substancje rozkłąda monoaminooksydaza B, wobec czego cechują się krótszym okresem półtrwania niż amfetamina[39][179].

Chemia[edytuj]

Amfetamina składa się z równomolowej mieszaniny enancjomerów L i D
Wolna zasada w postaci bezbarwnej cieczy
Chlorowodorek amfetaminy (po lewej)

Amfetamina jest metylowym homologiem ssaczego neurotrasmiteru fenyloatylaminy o wzorze C9H13N. Atom węgla przyległy do pierwszorzędowej grupy aminowej stanowi centrum stereogeniczne. Amfetamina składa się więc z racemicznej (1:1) mieszaniny dwóch enancjomerów[13]. Racemat można rozdzielić na izomery optyczne: lewoamfetaminę i dekstramfetaminę[13]. W temperaturze pokojowej czysta wolna zasada jest ruchliwą, bezbarwną i lotną cieczą o charakterystycznym silnym zapachu amin i gryzącym, palącym smaku[180]. Często otrzymywane stałe sole amfetaminy obejmują jej asparaginian[21], chlorowodorek[181], fosforan[182], glukaran[21] i siarczan[21]. Ten ostatni stanowi najczęściej spotykaną sól amfetaminy[40]. Amfetamin stanowi także związek wyjściowy dla klasy jej pochodnych (podstawionych amfetamin), obejmującej liczne pochodne psychoaktywne[38][13]. W chemii organicznej amfetamina stanowi świetny ligand chiralny w syntezie asymetrycznej 1,1'-bi-2-naftolu[183].

Podstawione pochodne[edytuj]

Podstawione pochodne amfetaminy bądź podstawione amfetaminy czy alkaloidy fenylopropyloaminowe obejmują szeroki zakres substancji chemicznych zbudowanych na zasadzie amfetaminy[38][41][184]. Ta klasa związków zawiera szczególnie pochodne utworzone przez podstawienie jednego z atomów wodoru amfetaminy danym podstawnikiem[38][41][185]. Zalicza się tu sama amfetamina, stymulanty postaci metamfetaminy, empatogeny serotoninergiczne jak MDMA i dekongestanty jak efedryna wśród innych podgrup[38][41][184].

Synteza[edytuj]

Metoda 1: synteza przez reakcję Leuckarta
Na górze chiral resolution
Na dole synteza asymetryczna
Metoda 2: alkilowanie wedle Friedla-Craftsa
Metoda 3: synteza Rittera
Metoda 4: przegrupowania Hofmanna i Curtiusa
Kondensacja Knoevenagela
Metoda 6: synteza z fenyloacetonu i amoniaku

Pierwsze odnotowane otrzymanie amfetaminy datuje się na 1887[186], wymyślono liczne drogi syntezy[187][188]. Najczęściej stosowana droga synteza zarówno legalnej, jak i nielegalnej amfetaminy przebiega przez niewymagającą metalu redukcję znaną jako reakcja Leuckarta (metoda 1)[40][189]. W pierwszym kroku zachodzi reakcja między fenyloacetonem i formamidem, jako reduktora można użyć samego formamidu bądź dodatkowego kwasu mrówkowego, otrzymuje się w ten sposób N-formyloamfetaminę. Związek ten jest następnie hydrolizowany kwasem solnym i następnie alkalizowany, ekstrahowany rozpuszczalnikiem organicznym, zagęszczany i destylowany celem otrzymania wolnej zasady. Tą ostatnią rozpuszcza się następnie rozpuszczalnikiem organicznym, dodaje się kwasu siarkowego i precypituje siarczan amfetaminy[189][190].

Stworzono liczne metody rozdziału racematu na enancjomery[187]. Przykładowo racemiczną mieszaninę potraktować można kwasem S,S-winowym, tworząc diastereoizmeryczne sole, i otrzymać D-amfetaminę dzięki różnicom w krystalizacji[191]. Metoda taka, chiral resolution, pozostaje najekonomiczniejszym sposobem otrzymywania czystej optycznie amfetaminy na dużą skalę[192]. Dodatkowo opracowano kilka metod systezy asemtrycznej. Przykładowo optycznie czysta R-1-fenyloetanoamina z fenyloacetonem daje chiralną zasadę Schiffa. W kluczowym etapie półprodukt redukuje się przez katalityczne uwodornienie, przenosząc chiralność na węgiel alfa względem grupy aminowej. Pęknięcie wiązania benzyloaminy na skutek hydrogenacji dostarcza optycznie czystej dekstramfetaminy[192].

Wiele alternatywnych dróg syntezy amfetaminy wprowadzono na bazie klasycznych rekacji chemii organicznej[187][188]. Przykład stanowi alkilowanie metodą Friedla-Craftsa chlorobenzenu przez chlorek allilu. Otrzymuje się wtedy (2-chloropropylo)benzen, który poddaje się następnie reakcji z amoniakiem, otrzymując racemat amfetaminy (metoda 2)[193]. Inny przykład zaprzęga reakcję Rittera (metoda 3). Allilobenzen reaguje z acetonitrylem w kwasie siarkowym, dając w efekcie organiczny siarczan, który potraktowany wodorotlenkiem sodu daje poprzez półprodukt acetamidowy amfetaminę[194][195]. Kolejny sposób zaczyna się od 3-oksomaślanu etylu, który poddaje się podwójnej alkilacji jodometanem, a następnie chlorkiem benzylu, przekształcając go w kwas 3-fenylo-2-metylopropanowy. Ten ostatni można przekształcić w amfetaminę z użyciem przegrupowania Hofmanna lub Curtiusa (metoda 4)[196].

Znaczna liczba dróg syntezy amfetaminy obejmuje redukcję grupy nitrowej, iminowej, oksymu bądź też innych grup funkcyjnych zawierających atom azotu[188]. Jeden z takich przykładów to kondensacja Knoevenagela benzaldehydu z nitroetanem prowadząca do fenylo-2-nitropropenu. Wiązanie podwójne i grupa nitrowa tego półproduktu jest następnie redukowana poprzez katalityczne uwodornienie bądź przez glinowodorek litu (metoda 5)[189][197]. Inna metoda obejmuje reakcję fenyloacetonu z amoniakiem z wytworzeniem iminy, która jest redukowana do aminy pierwszorzędowej wodorek z katalizatorem palladowym bądź glinowodorkiem litu (metoda 6)[189].

Wykrywanie w płynach ustrojowych[edytuj]

Amfetaminę często wykrywa się we krwi bądź w moczu w testach na obecność substancji u sportowców, pracowników, w diagnostyce zatruć i medycynie sądowej[20][198][199][200]. Techniki takie jak immunoassay, najpowszechniejszy test wykrywający amfetaminę, mogą dawać reakcje krzyżowe z licznymi sympatykomimetykami[201]. Metody chromatograficzne specyficzne dla amfetaminy służą zapobieganiu wynikom fałszywie dodatnim[202]. Techniki rozdziału eneacjomerów mogą być użyte do pomocy w rozróżnieniu źródła substancji, czy chodzi o przepisaną amfetaminę, przpeisany prolek (np. selegilinę), lek bez recepty zawierający L-amfetaminę (aktywn skłądnik niektórych dostępnych w USA bez recepty inhalatorów figuruje jako levmetamfetamine, nazwa INN i USAN lewometamfetaminny[203][204] czy też o zdobyte bezprawnie podstawione amfetaminy[202][205][206]. Kilka leków dostępnych na receptę prowadzi do powstania amfetaminy jako metabolitu, a zaliczają się doń benzetamina, famprofazon, fenproporeks, lisdeksamfetamina, mezokarb, metamfetamina, prenylamina i selegilina, a także inne[18][207][208]. Związki te mogą dawać dodatnie wyniki w testach na obecność amfetaminy[207][208]. Standardowe testy wykrywają amfetaminę jedynie przez około 24 godziny, choć wysoka dawka może dawać się wykryć przez 2 do 4 dni[201].

W przypadku metody opartej o assay wykazano w badaniu, że enzyme multiplied immunoassay technique (EMIT) dla amfetaminy i metamfetaminy może dawać więcej fałszywie dodatnich wyników niż liquid chromatography–tandem mass spectrometry[205]. Metoda Gas chromatography–mass spectrometry (GC–MS) dla amfetaminy i metamfetaminy z chlorkiem (S)-(−)-trifluoroacetyloprolylu pozwala na wykrycie metamfetaminy w moczu[202]. GC–MS amfetaminy i metamfetaminy z chiralnym chlorkiem kwasowym Moshera pozwala wykryć D-amfetaminę i D-metamfetaminę w moczu[202]. Także ta ostatnia metoda może zostać użyta w przypadku próbek, które w innych testach dały wyniki dodatnie, aby rozróżnić odmienne źródła wykrytej substancji[202].

Historia i kultura[edytuj]

Amfetaminę zsyntetyzował po raz pierwszy w 1887 w Niemczech rumuński chemik, który nazywał ją fenyloizopropyloaminą[186][209][210]. Jej stymulacyjne działanie pozostawało nieznane aż do 1927, kiedy to niezależnie zsyntetyzował ją Gordon Alles, który doniósł o jej właściwościach sympatykomimetycznych[210]. Jej właściwości farmakologicznych nie wykorzystywano do 1934, kiedy Smith, Kline and French zaczęło sprzedawać ją w inhalatorze pod nazwą handlową Benzedrine jako dekongstant[22]. Siarczan benzedryny wprowadzono 3 lata później. Wszedł w skład środków szerokiej gamy zastosowań medycznych, w tym na narkopelsję[22][211]. Podczas II wojny światowej amfetamina i metamfetamina były szeroko używane przez aliantów i nazistów jako stymulant i środek zwiększający osiągi[186][212][213]. Gdy poznano dodatkowe właściwości substancji, rządy zaczęły ściśle kontrolować sprzedaż amfetaminy[186]. Przykładowo na początku lat siedemdziesiątych XX wieku w USA amfetamina stała się substancją kontrolowaną grupy II Controlled Substances Act[214]. Wbrew ścisłej kontroli rządowej amfetaminy używano legalnie lub nielegalnie, w czym uczestniczyli ludzie różnych środowisk, w tym autorzy[215], muzycy[216], matematycy[217] i sportowcy[20].

Amfetaminę cały czas syntetyzuje się nielegalnie w ukrytych laboratoriach i sprzedaje na czarnym rynku, zwłaszcza w Europie[218]. W Unii Europejskiej 1m2 miliona młodych dorosłych nielegalnie użyło amfetaminy lub metamfetaminy w 2013[219]. W 2012 około 5,9 ton nieolegalnej amfetaminy przechwycono w UE[219]. Cena rynkowa nielegalnej amfetaminy w UE wynosiła w tym czasie od 6 do 38 a gram[219]. Poza Europą nielegalny rynek amfetaminy jest dużo mniejszy, niż metamfetaminy czy MDMA[218].

Stan prawny[edytuj]

Jako rezultat międzynarodowej Konwencji o substancjach psychotropowych z 1971 amfetamina stała się substancją kontrolowaną grupy II według definicji traktatu, we wszystkich 183 krajach członkowskich Narodów Zjednoczonych[23]. Konsekwentnie podlega znacznym regulacjom w większości krajów[220][221]. Niektóre państwa, jak Korea Południowa czy Japonia, zabroniły podstawionych mafetamin nawet do użytku medycznego[222][223]. Inne kraje, jak Kanada, zaliczająca substancję do I grupy[224], Holandia (I grupa)[225], USA (II grupa)[21], Australia (8 grupa wedle Standard for the Uniform Scheduling of Medicines and Poisons)[226], Tajlandia (narkotyk kategorii 1)[227] i Wielka Brytania (klasa B wedle Misuse of Drugs Act z 1971)[228], pozwalają pod rygorystycznymi warunkami na leczenie[218][24].

Preparaty[edytuj]

Kilka dostępnych obecnie preparatych amfetaminy na receptę zawiera oba enancjomery, w tym Adderall, Dyanavel XR i Evekeo, z których ostatni jest racematem siarczanu amfetaminy[18][26][83]. Przepisuje się także czysty enancjomer i prolek dekstramfetaminę i lizdekstramfetaminę[27][229]. Lisdekstramfetamina jest strukturalnie odmienna od amfetaminy i pozostaje nieaktywna, aż zostanie zmetabolizowana do D-amfetaminy[229]. Wolna baza w postaci racemicznej była niegdyś dostępna jako Benzedrine, Psychedrine i Sympatedrine[18]. Lewoamfetamina była niegdyś sprzedawana jako Cydril[18]. Wiele obecnych specyfików to sole z powodu względnie dużej lotności wolnej zasady[18][27][40]. Jednak zawiesina doustna i tabletki rozkładające się w jamie ustnej (ODT) z wolną zasadą wprowadzono w 2015 i 2016[83][230][231]. Część współczesnych preparatów i ich generyków przedstawia poniższa tabela.

Amfetamina
Nazwa
handlowa
Nazwa amerykańska Iloczyn D:L Forma Ropoczęcie
sprzedaży
Źródła
Adderall 3:1 (sól) tabl. 1996 [18][27]
Adderall XR 3:1 (sól) kaps. 2001 [18][27]
Adzenys XR amphetamine 3:1 (zasada) ODT 2016 [231][232]
Dyanavel XR amphetamine 3.2:1 (zasada) suspension 2015 [83][230]
Evekeo amphetamine sulfate 1:1 (sól) tabl. 2012 [26][233]
Dexedrine dextroamphetamine sulfate 1:0 (sól) kaps. 1976 [18][27]
ProCentra dextroamphetamine sulfate 1:0 (sól) liquid 2010 [27]
Zenzedi dextroamphetamine sulfate 1:0 (sól) tabl. 2013 [27]
Vyvanse lisdexamfetamine dimesylate 1:0 (prolek) kaps. 2007 [18][229]
 
Lisdeksamfetamina

Przypisy

  1. a b c IUPAC nomenclature: R-5.4.1 Primary amines. Advanced Chemistry Development, Inc.. [dostęp 2011-03-27].
  2. a b c Amfetamina (CID: 3007) (ang.) w bazie PubChem, United States National Library of Medicine.
  3. Dekstroamfetamina (ang.) w bazie NIST Chemistry WebBook, National Institute of Standards and Technology.
  4. Podręczny słownik chemiczny, Romuald Hassa (red.), Janusz Mrzigod (red.), Janusz Nowakowski (red.), Katowice: Videograf II, 2004, s. 28, ISBN 8371832400.
  5. Amfetamina (ang.) w bazie NIST Chemistry WebBook, National Institute of Standards and Technology.
  6. Amfetamina (DB00182) – informacje o substancji aktywnej (ang.). DrugBank.
  7. a b c CRC Handbook of Chemistry and Physics, David R. Lide (red.), wyd. 90, Boca Raton: CRC Press, 2009, s. 3-432, ISBN 9781420090840.
  8. CRC Handbook of Chemistry and Physics, David R. Lide (red.), wyd. 90, Boca Raton: CRC Press, 2009, s. 16-44, ISBN 9781420090840.
  9. Amfetamina (nr A1263) (ang.) – karta charakterystyki produktu Sigma-Aldrich (Merck KGaA) na obszar Stanów Zjednoczonych. [dostęp 2015-06-22].
  10. CRC Handbook of Chemistry and Physics, David R. Lide (red.), wyd. 90, Boca Raton: CRC Press, 2009, s. 16-24, ISBN 9781420090840.
  11. a b Stephen M. Stahl: Essential Psychopharmacology, The Prescriber's Guide. Cambridge University Press, 2006.
  12. a b c Amphetamine. W: PubChem Compound [on-line]. United States National Library of Medicine – National Center for Biotechnology Information, 11-04-2015. [dostęp 17-04-2015].
  13. a b c d e Amphetamine. W: DrugBank [on-line]. University of Alberta, 8 February 2013. [dostęp 13-10-2013].
  14. Shaun L Greene, Fergus Kerr, George Braitberg. Review article: Amphetamines and related drugs of abuse. „Emergency MEducine Australasia”. 20, s. 391–402, 2008. DOI: 10.1111/j.1742-6723.2008.01114.x (ang.). 
  15. a b Guidelines on the Use of International Nonproprietary Names (INNS) for Pharmaceutical Substances. World Health Organization, 1997. [dostęp 1-12-2014].  Cytat: In principle, INNs are selected only for the active part of the molecule which is usually the base, acid or alcohol. In some cases, however, the active molecules need to be expanded for various reasons, such as formulation purposes, bioavailability or absorption rate. In 1975 the experts designated for the selection of INN decided to adopt a new policy for naming such molecules. In future, names for different salts or esters of the same active substance should differ only with regard to the inactive moiety of the molecule. ... The latter are called modified INNs (INNMs).
  16. a b c d e f Yoshida T: Chapter 1: Use and Misuse of Amphetamines: An International Overview. W: Klee H: Amphetamine Misuse: International Perspectives on Current Trends. Amsterdam, Netherlands: Harwood Academic Publishers, 1997, s. 2. ISBN 9789057020810. [dostęp 1 December 2014]. Cytat: Amphetamine, in the singular form, properly applies to the racemate of 2-amino-1-phenylpropane. ... In its broadest context, however, the term [amphetamines] can even embrace a large number of structurally and pharmacologically related substances..
  17. a b Amphetamine. W: Medical Subject Headings [on-line]. United States National Library of Medicine. [dostęp 16 December 2013].
  18. a b c d e f g h i j k l m Heal DJ, Smith SL, Gosden J, Nutt DJ. Amphetamine, past and present – a pharmacological and clinical perspective. „J. Psychopharmacol.”. 27 (6), s. 479–496, 2013. DOI: 10.1177/0269881113482532. PMID: 23539642. PMCID: PMC3666194. Cytat: The intravenous use of d-amphetamine and other stimulants still pose major safety risks to the individuals indulging in this practice. Some of this intravenous abuse is derived from the diversion of ampoules of d-amphetamine, which are still occasionally prescribed in the UK for the control of severe narcolepsy and other disorders of excessive sedation. ... For these reasons, observations of dependence and abuse of prescription d-amphetamine are rare in clinical practice, and this stimulant can even be prescribed to people with a history of drug abuse provided certain controls, such as daily pick-ups of prescriptions, are put in place (Jasinski and Krishnan, 2009b).. 
  19. a b c d e f g h i j Chapter 13: Higher Cognitive Function and Behavioral Control. W: Malenka RC, Nestler EJ, Hyman SE: Molecular Neuropharmacology: A Foundation for Clinical Neuroscience. Wyd. 2.. New York, USA: McGraw-Hill Medical, 2009, s. 318, 321. ISBN 9780071481274. Cytat: Therapeutic (relatively low) doses of psychostimulants, such as methylphenidate and amphetamine, improve performance on working memory tasks both in normal subjects and those with ADHD. ... stimulants act not only on working memory function, but also on general levels of arousal and, within the nucleus accumbens, improve the saliency of tasks. Thus, stimulants improve performance on effortful but tedious tasks ... through indirect stimulation of dopamine and norepinephrine receptors. ...
    Beyond these general permissive effects, dopamine (acting via D1 receptors) and norepinephrine (acting at several receptors) can, at optimal levels, enhance working memory and aspects of attention. Drugs used for this purpose include, as stated above, methylphenidate, amphetamines, atomoxetine, and desipramine..
  20. a b c d e f g h i Liddle DG, Connor DJ. Nutritional supplements and ergogenic AIDS. „Prim. Care”. 40 (2), s. 487–505, June 2013. DOI: 10.1016/j.pop.2013.02.009. PMID: 23668655. Cytat: Amphetamines and caffeine are stimulants that increase alertness, improve focus, decrease reaction time, and delay fatigue, allowing for an increased intensity and duration of training ...
    ;Physiologic and performance effects
     • Amphetamines increase dopamine/norepinephrine release and inhibit their reuptake, leading to central nervous system (CNS) stimulation
     • Amphetamines seem to enhance athletic performance in anaerobic conditions 39 40
     • Improved reaction time
     • Increased muscle strength and delayed muscle fatigue
     • Increased acceleration
     • Increased alertness and attention to task.
     
  21. a b c d e f g h i j k Adderall XR Prescribing Information. W: United States Food and Drug Administration [on-line]. Shire US Inc, December 2013. [dostęp 30 December 2013]. s. 11.
  22. a b c d Rasmussen N. Making the first anti-depressant: amphetamine in American medicine, 1929–1950. „J . Hist. Med. Allied Sci.”. 61 (3), s. 288–323, 2006. DOI: 10.1093/jhmas/jrj039. PMID: 16492800. 
  23. a b Convention on psychotropic substances. W: United Nations Treaty Collection [on-line]. United Nations. [dostęp 11 November 2013]. [zarchiwizowane z tego adresu (31 March 2016)].
  24. a b Wilens TE, Adler LA, Adams J, Sgambati S, Rotrosen J, Sawtelle R, Utzinger L, Fusillo S. Misuse and diversion of stimulants prescribed for ADHD: a systematic review of the literature. „J. Am. Acad. Child Adolesc. Psychiatry”. 47 (1), s. 21–31, 2008. DOI: 10.1097/chi.0b013e31815a56f1. PMID: 18174822. Cytat: Stimulant misuse appears to occur both for performance enhancement and their euphorogenic effects, the latter being related to the intrinsic properties of the stimulants (e.g., IR versus ER profile) ...
    .
    Although useful in the treatment of ADHD, stimulants are controlled II substances with a history of preclinical and human studies showing potential abuse liability..
     
  25. a b c Montgomery KA. Sexual desire disorders. „Psychiatry (Edgmont)”. 5 (6), s. 50–55, June 2008. PMID: 19727285. PMCID: PMC2695750. 
  26. a b c d e f Evekeo Prescribing Information. Arbor Pharmaceuticals LLC, April 2014. [dostęp 11 August 2015]. s. 1–2.
  27. a b c d e f g h i {{cytuj stronę | tytuł = National Drug Code Amphetamine Search Results | url = http://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/ndc/results.cfm?beginrow=1&numberperpage=160&searchfield=amphetamine&searchtype=ActiveIngredient&OrderBy=ProprietaryName | praca = National Drug Code Directory| opublikowany=United States Food and Drug Administration | data dostępu = 16 December 2013 | archiwum = https://web.archive.org/web/20131216080856/http://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/ndc/results.cfm? [[libeginrow=1&numberperpage=160&searchfield=amphetamine&searchtype=ActiveIngredient&OrderBy=ProprietaryName.7D.7D
  28. a b c Adderall IR Prescribing Information. W: United States Food and Drug Administration [on-line]. Teva Pharmaceuticals USA, Inc., 2015. [dostęp 18-05-2016]. s. 1–6.
  29. a b c d e f g h i j k l m n o p q r s t u v w x y z Miller GM. The emerging role of trace amine-associated receptor 1 in the functional regulation of monoamine transporters and dopaminergic activity. „J. Neurochem.”. 116 (2), s. 164–176, January 2011. DOI: 10.1111/j.1471-4159.2010.07109.x. PMID: 21073468. PMCID: PMC3005101. 
  30. a b c d e Grandy DK, Miller GM, Li JX. "TAARgeting Addiction"-The Alamo Bears Witness to Another Revolution: An Overview of the Plenary Symposium of the 2015 Behavior, Biology and Chemistry Conference. „Drug Alcohol Depend.”. 159, s. 9–16, February 2016. DOI: 10.1016/j.drugalcdep.2015.11.014. PMID: 26644139. Cytat: When considered together with the rapidly growing literature in the field a compelling case emerges in support of developing TAAR1-selective agonists as medications for preventing relapse to psychostimulant abuse.. 
  31. a b c d e f g h i j k l m n Adderall XR Prescribing Information. W: United States Food and Drug Administration [on-line]. Shire US Inc, December 2013. [dostęp 30 December 2013]. s. 4–8.
  32. a b c d e f g h i j k l m n o p q r s t u Westfall DP, Westfall TC: Miscellaneous Sympathomimetic Agonists. W: Brunton LL, Chabner BA, Knollmann BC: Goodman & Gilman's Pharmacological Basis of Therapeutics. Wyd. 12.. New York, USA: McGraw-Hill, 2010. ISBN 9780071624428.
  33. a b c d e Shoptaw SJ, Kao U, Ling W. Treatment for amphetamine psychosis. „Cochrane Database Syst. Rev.”, January 2009. DOI: 10.1002/14651858.CD003026.pub3. PMID: 19160215. Cytat: A minority of individuals who use amphetamines develop full-blown psychosis requiring care at emergency departments or psychiatric hospitals. In such cases, symptoms of amphetamine psychosis commonly include paranoid and persecutory delusions as well as auditory and visual hallucinations in the presence of extreme agitation. More common (about 18%) is for frequent amphetamine users to report psychotic symptoms that are sub-clinical and that do not require high-intensity intervention ...
    .About 5–15% of the users who develop an amphetamine psychosis fail to recover completely (Hofmann 1983) ...
    Findings from one trial indicate use of antipsychotic medications effectively resolves symptoms of acute amphetamine psychosis..
     
  34. a b c Greydanus D: Stimulant Misuse: Strategies to Manage a Growing Problem. W: American College Health Association [on-line]. ACHA Professional Development Program. [dostęp 2-11-2013]. [zarchiwizowane z tego adresu]. s. 20.
  35. a b Chapter 15: Reinforcement and Addictive Disorders. W: Malenka RC, Nestler EJ, Hyman SE: Molecular Neuropharmacology: A Foundation for Clinical Neuroscience. Wyd. 2.. New York: McGraw-Hill Medical, 2009, s. 368. ISBN 9780071481274. Cytat: INITIAL ACTIONS OF DRUGS OF ABUSE AND NATURAL REINFORCERS
    .Psychostimulants
    Cocaine, amphetamines, and methamphetamine are the major psychostimulants of abuse. The related drug methylphenidate is also abused, although it is far less potent. These drugs elicit similar initial subjective effects; differences generally reflect the route of administration and other pharmacokinetic factors. Such agents also have important therapeutic uses; cocaine, for example, is used as a local anesthetic (Chapter 2), and amphetamines and methylphenidate are used in low doses to treat attention deficit hyperactivity disorder and in higher doses to treat narcolepsy (Chapter 12). Despite their clinical uses, these drugs are strongly reinforcing, and their long-term use at high doses is linked with potential addiction, especially when they are rapidly administered or when high-potency forms are given..
  36. a b Kollins SH. A qualitative review of issues arising in the use of psycho-stimulant medications in patients with ADHD and co-morbid substance use disorders. „Curr. Med. Res. Opin.”. 24 (5), s. 1345–1357, May 2008. DOI: 10.1185/030079908X280707. PMID: 18384709. Cytat: When oral formulations of psychostimulants are used at recommended doses and frequencies, they are unlikely to yield effects consistent with abuse potential in patients with ADHD.. 
  37. a b Stolerman IP: Encyclopedia of Psychopharmacology. Berlin, Germany; London, England: Springer, 2010, s. 78. ISBN 9783540686989.
  38. a b c d e f Glennon RA: Lemke TL, Williams DA, Roche VF, Zito W: Foye's principles of medicinal chemistry. Wyd. 7.. Philadelphia, USA: 2013, s. 646–648. ISBN 9781609133450. [dostęp 11-08-2015]. Cytat: The simplest unsubstituted phenylisopropylamine, 1-phenyl-2-aminopropane, or amphetamine, serves as a common structural template for hallucinogens and psychostimulants. Amphetamine produces central stimulant, anorectic, and sympathomimetic actions, and it is the prototype member of this class (39). ... The phase 1 metabolism of amphetamine analogs is catalyzed by two systems: cytochrome P450 and flavin monooxygenase. ... Amphetamine can also undergo aromatic hydroxylation to p-hydroxyamphetamine. ... Subsequent oxidation at the benzylic position by DA β-hydroxylase affords p-hydroxynorephedrine. Alternatively, direct oxidation of amphetamine by DA β-hydroxylase can afford norephedrine..
  39. a b c d e f g Broadley KJ. The vascular effects of trace amines and amphetamines. „Pharmacol. Ther.”. 125 (3), s. 363–375, March 2010. DOI: 10.1016/j.pharmthera.2009.11.005. PMID: 19948186. 
  40. a b c d Amphetamine. W: European Monitoring Centre for Drugs and Drug Addiction [on-line]. [dostęp 19 October 2013].
  41. a b c d Hagel JM, Krizevski R, Marsolais F, Lewinsohn E, Facchini PJ. Biosynthesis of amphetamine analogs in plants. „Trends Plant Sci.”. 17 (7), s. 404–412, 2012. DOI: 10.1016/j.tplants.2012.03.004. PMID: 22502775. Cytat: Substituted amphetamines, which are also called phenylpropylamino alkaloids, are a diverse group of nitrogen-containing compounds that feature a phenethylamine backbone with a methyl group at the α-position relative to the nitrogen (Figure 1). Countless variation in functional group substitutions has yielded a collection of synthetic drugs with diverse pharmacological properties as stimulants, empathogens and hallucinogens [3]. ... Beyond (1R,2S)-ephedrine and (1S,2S)-pseudoephedrine, myriad other substituted amphetamines have important pharmaceutical applications. The stereochemistry at the α-carbon is often a key determinant of pharmacological activity, with (S)-enantiomers being more potent. For example, (S)-amphetamine, commonly known as d-amphetamine or dextroamphetamine, displays five times greater psychostimulant activity compared with its (R)-isomer [78]. Most such molecules are produced exclusively through chemical syntheses and many are prescribed widely in modern medicine. For example, (S)-amphetamine (Figure 4b), a key ingredient in Adderall® and Dexedrine®, is used to treat attention deficit hyperactivity disorder (ADHD) [79]. ...
    ;[Figure 4](b) Examples of synthetic, pharmaceutically important substituted amphetamines..
     
  42. a b Carvalho M, Carmo H, Costa VM, Capela JP, Pontes H, Remião F, Carvalho F, Bastos Mde L. Toxicity of amphetamines: an update. „Arch. Toxicol.”. 86 (8), s. 1167–1231, August 2012. DOI: 10.1007/s00204-012-0815-5. PMID: 22392347. 
  43. Berman S, O'Neill J, Fears S, Bartzokis G, London ED. Abuse of amphetamines and structural abnormalities in the brain. „Ann. N. Y. Acad. Sci.”. 1141, s. 195–220, 2008. DOI: 10.1196/annals.1441.031. PMID: 18991959. PMCID: PMC2769923. 
  44. a b Hart H, Radua J, Nakao T, Mataix-Cols D, Rubia K. Meta-analysis of functional magnetic resonance imaging studies of inhibition and attention in attention-deficit/hyperactivity disorder: exploring task-specific, stimulant medication, and age effects. „JAMA Psychiatry”. 70 (2), s. 185–198, 2013. DOI: 10.1001/jamapsychiatry.2013.277. PMID: 23247506. 
  45. a b Spencer TJ, Brown A, Seidman LJ, Valera EM, Makris N, Lomedico A, Faraone SV, Biederman J. Effect of psychostimulants on brain structure and function in ADHD: a qualitative literature review of magnetic resonance imaging-based neuroimaging studies. „J. Clin. Psychiatry”. 74 (9), s. 902–917, September 2013. DOI: 10.4088/JCP.12r08287. PMID: 24107764. PMCID: PMC3801446. 
  46. a b Frodl T, Skokauskas N. Meta-analysis of structural MRI studies in children and adults with attention deficit hyperactivity disorder indicates treatment effects.. „Acta psychiatrica Scand.”. 125 (2), s. 114–126, February 2012. DOI: 10.1111/j.1600-0447.2011.01786.x. PMID: 22118249. Cytat: Basal ganglia regions like the right globus pallidus, the right putamen, and the nucleus caudatus are structurally affected in children with ADHD. These changes and alterations in limbic regions like ACC and amygdala are more pronounced in non-treated populations and seem to diminish over time from child to adulthood. Treatment seems to have positive effects on brain structure.. 
  47. a b c d Chapter 9: Medications for ADHD. W: Millichap JG: Attention Deficit Hyperactivity Disorder Handbook: A Physician's Guide to ADHD. Wyd. 2.. New York, USA: Springer, 2010, s. 121–123, 125–127. ISBN 9781441913968. Cytat: Ongoing research has provided answers to many of the parents’ concerns, and has confirmed the effectiveness and safety of the long-term use of medication..
  48. a b c d e Arnold LE, Hodgkins P, Caci H, Kahle J, Young S. Effect of treatment modality on long-term outcomes in attention-deficit/hyperactivity disorder: a systematic review. „PLoS ONE”. 10 (2), s. e0116407, 2015. DOI: 10.1371/journal.pone.0116407. PMID: 25714373. PMCID: PMC4340791. Cytat: The highest proportion of improved outcomes was reported with combination treatment (83% of outcomes). Among significantly improved outcomes, the largest effect sizes were found for combination treatment. The greatest improvements were associated with academic, self-esteem, or social function outcomes. ... All reported long-term outcomes were organized into 9 main categories/domains based on common characteristics: 1) academic (e.g., achievement test scores, grades, length of education, repeated grades, education level), 2) antisocial behavior (e.g., school expulsion, delinquency, police contacts, arrests, convictions, incarceration, self-reported crimes, types or severity of offenses, age at first incident, repeat convictions), 3) driving (e.g., traffic violations, automobile accidents, license status, driving simulation rating), 4) non-medicinal drug use/addictive behavior (e.g., substance use, abuse, and/or dependence—from caffeine to illicit drugs; age at initiation; quitting substance use; amount of substance used; non-substance addictions such as gambling), 5) obesity (body mass index, weight), 6) occupation (e.g., employment, military service, income/debt, job performance, job loss/changes, occupation level, socioeconomic status), 7) services use (e.g., school services, health services, emergency room visits, work-related services, financial assistance, justice system), 8) self-esteem (self-esteem questionnaires, suicide ideation, suicide attempts, suicide rate), and 9) social function (e.g., peer, family, and romantic relationships; peer nomination scores; marital status; divorce rate, social skills, living arrangements, activities/hobbies).. 
    Figure 3: Treatment benefit by treatment type and outcome group
  49. a b c d e Huang YS, Tsai MH. Long-term outcomes with medications for attention-deficit hyperactivity disorder: current status of knowledge. „CNS Drugs”. 25 (7), s. 539–554, July 2011. DOI: 10.2165/11589380-000000000-00000. PMID: 21699268. Cytat: Recent studies have demonstrated that stimulants, along with the non-stimulants atomoxetine and extended-release guanfacine, are continuously effective for more than 2-year treatment periods with few and tolerable adverse effects. The effectiveness of long-term therapy includes not only the core symptoms of ADHD, but also improved quality of life and academic achievements. The most concerning short-term adverse effects of stimulants, such as elevated blood pressure and heart rate, waned in long-term follow-up studies. The current data do not support the potential impact of stimulants on the worsening or development of tics or substance abuse into adulthood. In the longest follow-up study (of more than 10 years), lifetime stimulant treatment for ADHD was effective and protective against the development of adverse psychiatric disorders.. 
  50. a b c Chapter 6: Widely Projecting Systems: Monoamines, Acetylcholine, and Orexin. W: Malenka RC, Nestler EJ, Hyman SE: Molecular Neuropharmacology: A Foundation for Clinical Neuroscience. Wyd. 2nd. New York, USA: McGraw-Hill Medical, 2009, s. 154–157. ISBN 9780071481274.
  51. a b c d e Bidwell LC, McClernon FJ, Kollins SH. Cognitive enhancers for the treatment of ADHD. „Pharmacol. Biochem. Behav.”. 99 (2), s. 262–274, August 2011. DOI: 10.1016/j.pbb.2011.05.002. PMID: 21596055. PMCID: PMC3353150. 
  52. Parker J, Wales G, Chalhoub N, Harpin V. The long-term outcomes of interventions for the management of attention-deficit hyperactivity disorder in children and adolescents: a systematic review of randomized controlled trials. „Psychol. Res. Behav. Manag.”. 6, s. 87–99, 2013. DOI: 10.2147/PRBM.S49114. PMID: 24082796. PMCID: PMC3785407. Cytat: Only one paper53 examining outcomes beyond 36 months met the review criteria. ... There is high level evidence suggesting that pharmacological treatment can have a major beneficial effect on the core symptoms of ADHD (hyperactivity, inattention, and impulsivity) in approximately 80% of cases compared with placebo controls, in the short term.. 
  53. Chapter 9: Medications for ADHD. W: Millichap JG: Attention Deficit Hyperactivity Disorder Handbook: A Physician's Guide to ADHD. Wyd. 2.. New York, USA: Springer, 2010, s. 111–113. ISBN 9781441913968.
  54. Stimulants for Attention Deficit Hyperactivity Disorder. W: WebMD [on-line]. Healthwise, 12 April 2010. [dostęp 12 November 2013].
  55. Scholten RJ, Clarke M, Hetherington J. The Cochrane Collaboration. „Eur. J. Clin. Nutr.”. 59 Suppl 1, s. S147–S149; dyskusja S195–S196, 2005. DOI: 10.1038/sj.ejcn.1602188. PMID: 16052183. 
  56. a b Castells X, Ramos-Quiroga JA, Bosch R, Nogueira M, Casas M. Amphetamines for Attention Deficit Hyperactivity Disorder (ADHD) in adults. „Cochrane Database Syst. Rev.”, s. CD007813, 2011. DOI: 10.1002/14651858.CD007813.pub2. PMID: 21678370. 
  57. Punja S, Shamseer L, Hartling L, Urichuk L, Vandermeer B, Nikles J, Vohra S. Amphetamines for attention deficit hyperactivity disorder (ADHD) in children and adolescents. „Cochrane Database Syst. Rev.”. 2, s. CD009996, 2016. DOI: 10.1002/14651858.CD009996.pub2. PMID: 26844979. 
  58. Pringsheim T, Steeves T. Pharmacological treatment for Attention Deficit Hyperactivity Disorder (ADHD) in children with comorbid tic disorders. „Cochrane Database Syst. Rev.”, s. CD007990, 2011. DOI: 10.1002/14651858.CD007990.pub2. PMID: 21491404. 
  59. a b Spencer RC, Devilbiss DM, Berridge CW. The Cognition-Enhancing Effects of Psychostimulants Involve Direct Action in the Prefrontal Cortex. „Biol. Psychiatry”. 77 (11), s. 940–950, June 2015. DOI: 10.1016/j.biopsych.2014.09.013. PMID: 25499957. Cytat: The procognitive actions of psychostimulants are only associated with low doses. Surprisingly, despite nearly 80 years of clinical use, the neurobiology of the procognitive actions of psychostimulants has only recently been systematically investigated. Findings from this research unambiguously demonstrate that the cognition-enhancing effects of psychostimulants involve the preferential elevation of catecholamines in the PFC and the subsequent activation of norepinephrine α2 and dopamine D1 receptors. ... This differential modulation of PFC-dependent processes across dose appears to be associated with the differential involvement of noradrenergic α2 versus α1 receptors. Collectively, this evidence indicates that at low, clinically relevant doses, psychostimulants are devoid of the behavioral and neurochemical actions that define this class of drugs and instead act largely as cognitive enhancers (improving PFC-dependent function). This information has potentially important clinical implications as well as relevance for public health policy regarding the widespread clinical use of psychostimulants and for the development of novel pharmacologic treatments for attention-deficit/hyperactivity disorder and other conditions associated with PFC dysregulation. ... In particular, in both animals and humans, lower doses maximally improve performance in tests of working memory and response inhibition, whereas maximal suppression of overt behavior and facilitation of attentional processes occurs at higher doses.. 
  60. Ilieva IP, Hook CJ, Farah MJ. Prescription Stimulants' Effects on Healthy Inhibitory Control, Working Memory, and Episodic Memory: A Meta-analysis. „J. Cogn. Neurosci.”, s. 1–21, January 2015. DOI: 10.1162/jocn_a_00776. PMID: 25591060. Cytat: Specifically, in a set of experiments limited to high-quality designs, we found significant enhancement of several cognitive abilities. ... The results of this meta-analysis ... do confirm the reality of cognitive enhancing effects for normal healthy adults in general, while also indicating that these effects are modest in size.. 
  61. Bagot KS, Kaminer Y. Efficacy of stimulants for cognitive enhancement in non-attention deficit hyperactivity disorder youth: a systematic review. „Addiction”. 109 (4), s. 547–557, April 2014. DOI: 10.1111/add.12460. PMID: 24749160. PMCID: PMC4471173. Cytat: Amphetamine has been shown to improve consolidation of information (0.02 ≥ P ≤ 0.05), leading to improved recall.. 
  62. Devous MD, Trivedi MH, Rush AJ. Regional cerebral blood flow response to oral amphetamine challenge in healthy volunteers. „J. Nucl. Med.”. 42 (4), s. 535–542, April 2001. PMID: 11337538. 
  63. Chapter 10: Neural and Neuroendocrine Control of the Internal Milieu. W: Malenka RC, Nestler EJ, Hyman SE: Molecular Neuropharmacology: A Foundation for Clinical Neuroscience. Wyd. 2.. New York, USA: McGraw-Hill Medical, 2009, s. 266. ISBN 9780071481274. Cytat: Dopamine acts in the nucleus accumbens to attach motivational significance to stimuli associated with reward..
  64. a b c Wood S, Sage JR, Shuman T, Anagnostaras SG. Psychostimulants and cognition: a continuum of behavioral and cognitive activation. „Pharmacol. Rev.”. 66 (1), s. 193–221, January 2014. DOI: 10.1124/pr.112.007054. PMID: 24344115. 
  65. Twohey M: Pills become an addictive study aid. W: JS Online [on-line]. 26-03-2006. [dostęp 2-12-2007]. [zarchiwizowane z tego adresu].
  66. Teter CJ, McCabe SE, LaGrange K, Cranford JA, Boyd CJ. Illicit use of specific prescription stimulants among college students: prevalence, motives, and routes of administration. „Pharmacotherapy”. 26 (10), s. 1501–1510, October 2006. DOI: 10.1592/phco.26.10.1501. PMID: 16999660. PMCID: PMC1794223. 
  67. Weyandt LL, Oster DR, Marraccini ME, Gudmundsdottir BG, Munro BA, Zavras BM, Kuhar B. Pharmacological interventions for adolescents and adults with ADHD: stimulant and nonstimulant medications and misuse of prescription stimulants. „Psychol. Res. Behav. Manag.”. 7, s. 223–249, September 2014. DOI: 10.2147/PRBM.S47013. PMID: 25228824. PMCID: PMC4164338. Cytat: misuse of prescription stimulants has become a serious problem on college campuses across the US and has been recently documented in other countries as well. ... Indeed, large numbers of students claim to have engaged in the nonmedical use of prescription stimulants, which is reflected in lifetime prevalence rates of prescription stimulant misuse ranging from 5% to nearly 34% of students.. 
  68. Clemow DB, Walker DJ. The potential for misuse and abuse of medications in ADHD: a review. „Postgrad. Med.”. 126 (5), s. 64–81, September 2014. DOI: 10.3810/pgm.2014.09.2801. PMID: 25295651. Cytat: Overall, the data suggest that ADHD medication misuse and diversion are common health care problems for stimulant medications, with the prevalence believed to be approximately 5% to 10% of high school students and 5% to 35% of college students, depending on the study.. 
  69. Bracken NM: National Study of Substance Use Trends Among NCAA College Student-Athletes. W: NCAA Publications [on-line]. National Collegiate Athletic Association, 2012. [dostęp 8 October 2013].
  70. Docherty JR. Pharmacology of stimulants prohibited by the World Anti-Doping Agency (WADA). „Br. J. Pharmacol.”. 154 (3), s. 606–622, June 2008. DOI: 10.1038/bjp.2008.124. PMID: 18500382. PMCID: PMC2439527. 
  71. a b c d e f Parr JW. Attention-deficit hyperactivity disorder and the athlete: new advances and understanding. „Clin. Sports Med.”. 30 (3), s. 591–610, July 2011. DOI: 10.1016/j.csm.2011.03.007. PMID: 21658550. Cytat: In 1980, Chandler and Blair47 showed significant increases in knee extension strength, acceleration, anaerobic capacity, time to exhaustion during exercise, pre-exercise and maximum heart rates, and time to exhaustion during maximal oxygen consumption (VO2 max) testing after administration of 15 mg of dextroamphetamine versus placebo. Most of the information to answer this question has been obtained in the past decade through studies of fatigue rather than an attempt to systematically investigate the effect of ADHD drugs on exercise. ... In 2008, Roelands and colleagues53 studied the effect of reboxetine, a pure NE reuptake inhibitor, similar to atomoxetine, in 9 healthy, well-trained cyclists. They too exercised in both temperate and warm environments. They showed decreased power output and exercise performance at both 18 and 30 degrees centigrade. Their conclusion was that DA reuptake inhibition was the cause of the increased exercise performance seen with drugs that affect both DA and NE (MPH, amphetamine, and bupropion).. 
  72. a b c d Roelands B, de Koning J, Foster C, Hettinga F, Meeusen R. Neurophysiological determinants of theoretical concepts and mechanisms involved in pacing. „Sports Med.”. 43 (5), s. 301–311, May 2013. DOI: 10.1007/s40279-013-0030-4. PMID: 23456493. Cytat: In high-ambient temperatures, dopaminergic manipulations clearly improve performance. The distribution of the power output reveals that after dopamine reuptake inhibition, subjects are able to maintain a higher power output compared with placebo. ... Dopaminergic drugs appear to override a safety switch and allow athletes to use a reserve capacity that is ‘off-limits’ in a normal (placebo) situation.. 
  73. Parker KL, Lamichhane D, Caetano MS, Narayanan NS. Executive dysfunction in Parkinson's disease and timing deficits. „Front. Integr. Neurosci.”. 7, s. 75, October 2013. DOI: 10.3389/fnint.2013.00075. PMID: 24198770. PMCID: PMC3813949. Cytat: Manipulations of dopaminergic signaling profoundly influence interval timing, leading to the hypothesis that dopamine influences internal pacemaker, or “clock,” activity. For instance, amphetamine, which increases concentrations of dopamine at the synaptic cleft advances the start of responding during interval timing, whereas antagonists of D2 type dopamine receptors typically slow timing;... Depletion of dopamine in healthy volunteers impairs timing, while amphetamine releases synaptic dopamine and speeds up timing.. 
  74. Rattray B, Argus C, Martin K, Northey J, Driller M. Is it time to turn our attention toward central mechanisms for post-exertional recovery strategies and performance?. „Front. Physiol.”. 6, s. 79, March 2015. DOI: 10.3389/fphys.2015.00079. PMID: 25852568. PMCID: PMC4362407. Cytat: Aside from accounting for the reduced performance of mentally fatigued participants, this model rationalizes the reduced RPE and hence improved cycling time trial performance of athletes using a glucose mouthwash (Chambers et al., 2009) and the greater power output during a RPE matched cycling time trial following amphetamine ingestion (Swart, 2009). ... Dopamine stimulating drugs are known to enhance aspects of exercise performance (Roelands et al., 2008). 
  75. Roelands B, De Pauw K, Meeusen R. Neurophysiological effects of exercise in the heat. „Scand. J. Med. Sci. Sports”. 25 Suppl 1, s. 65–78, June 2015. DOI: 10.1111/sms.12350. PMID: 25943657. [dostęp 10 March 2016]. Cytat: Physical fatigue has classically been attributed to peripheral factors within the muscle (Fitts, 1996), the depletion of muscle glycogen (Bergstrom & Hultman, 1967) or increased cardiovascular, metabolic, and thermoregulatory strain (Abbiss & Laursen, 2005; Meeusen et al., 2006b). In recent decennia however, it became clear that the central nervous system plays an important role in the onset of fatigue during prolonged exercise (Klass et al., 2008), certainly when ambient temperature is increased ... 5-HT, DA, and NA have all been implicated in the control of thermoregulation and are thought to mediate thermoregulatory responses, certainly since their neurons innervate the hypothalamus (Roelands & Meeusen, 2010). ... This indicates that subjects did not feel they were producing more power and consequently more heat. The authors concluded that the “safety switch” or the mechanisms existing in the body to prevent harmful effects are overridden by the drug administration (Roelands et al., 2008b). Taken together, these data indicate strong ergogenic effects of an increased DA concentration in the brain, without any change in the perception of effort. ... The combined effects of DA and NA on performance in the heat were studied by our research group on a number of occasions. ... the administration of bupropion (DA/NA reuptake inhibitor) significantly improved performance. Coinciding with this ergogenic effect, the authors observed core temperatures that were much higher compared with the placebo situation. Interestingly, this occurred without any change in the subjective feelings of thermal sensation or perceived exertion. Similar to the methylphenidate study (Roelands et al., 2008b), bupropion may dampen or override inhibitory signals arising from the central nervous system to cease exercise because of hyperthermia, and enable an individual to continue maintaining a high power output. 
  76. Kessler S. Drug therapy in attention-deficit hyperactivity disorder. „South. Med. J.”. 89 (1), s. 33–38, January 1996. DOI: 10.1097/00007611-199601000-00005. PMID: 8545689. Cytat: statements on package inserts are not intended to limit medical practice. Rather they are intended to limit claims by pharmaceutical companies. ... the FDA asserts explicitly, and the courts have upheld that clinical decisions are to be made by physicians and patients in individual situations.. 
  77. a b c d e f g h Adderall XR Prescribing Information. W: United States Food and Drug Administration [on-line]. Shire US Inc, 2013. [dostęp 30-12-2013]. s. 4–6.
  78. a b c d e f g h i j Heedes G, Ailakis J: Amphetamine (PIM 934). International Programme on Chemical Safety. [dostęp 24 June 2014].
  79. a b Dexedrine Prescribing Information. W: United States Food and Drug Administration [on-line]. Amedra Pharmaceuticals LLC, October 2013. [dostęp 4 November 2013].
  80. Feinberg SS. Combining stimulants with monoamine oxidase inhibitors: a review of uses and one possible additional indication. „J. Clin. Psychiatry”. 65 (11), s. 1520–1524, November 2004. DOI: 10.4088/jcp.v65n1113. PMID: 15554766. 
  81. Stewart JW, Deliyannides DA, McGrath PJ. How treatable is refractory depression?. „J. Affect. Disord.”. 167, s. 148–152, June 2014. DOI: 10.1016/j.jad.2014.05.047. PMID: 24972362. 
  82. a b c d Vitiello B. Understanding the risk of using medications for attention deficit hyperactivity disorder with respect to physical growth and cardiovascular function. „Child Adolesc. Psychiatr. Clin. N. Am.”. 17 (2), s. 459–474, April 2008. DOI: 10.1016/j.chc.2007.11.010. PMID: 18295156. PMCID: PMC2408826. 
  83. a b c d e Dyanavel XR Prescribing Information. Tris Pharmaceuticals, October 2015. [dostęp 23-11-2015]. s. 1–16.  Cytat: DYANAVEL XR contains d-amphetamine and l-amphetamine in a ratio of 3.2 to 1 ... The most common (≥2% in the DYANAVEL XR group and greater than placebo) adverse reactions reported in the Phase 3 controlled study conducted in 108 patients with ADHD (aged 6–12 years) were: epistaxis, allergic rhinitis and upper abdominal pain. ...
    .DOSAGE FORMS AND STRENGTHS
    Extended-release oral suspension contains 2.5 mg amphetamine base per mL.
  84. Ramey JT, Bailen E, Lockey RF. Rhinitis medicamentosa. „J. Investig. Allergol. Clin. Immunol.”. 16 (3), s. 148–155, 2006. PMID: 16784007. [dostęp 29-14-2015]. Cytat: Table 2. Decongestants Causing Rhinitis Medicamentosa
    – Nasal decongestants:
      – Sympathomimetic:
       • Amphetamine.
     
  85. a b FDA Drug Safety Communication: Safety Review Update of Medications used to treat Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder (ADHD) in children and young adults. W: United States Food and Drug Administration [on-line]. 20-12-2011. [dostęp 4-11-2013].
  86. Cooper WO, Habel LA, Sox CM, Chan KA, Arbogast PG, Cheetham TC, Murray KT, Quinn VP, Stein CM, Callahan ST, Fireman BH, Fish FA, Kirshner HS, O'Duffy A, Connell FA, Ray WA. ADHD drugs and serious cardiovascular events in children and young adults. „N. Engl. J. Med.”. 365 (20), s. 1896–1904, November 2011. DOI: 10.1056/NEJMoa1110212. PMID: 22043968. 
  87. a b FDA Drug Safety Communication: Safety Review Update of Medications used to treat Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder (ADHD) in adults. W: United States Food and Drug Administration [on-line]. 15-12-2011. [dostęp 4 November 2013].
  88. Habel LA, Cooper WO, Sox CM, Chan KA, Fireman BH, Arbogast PG, Cheetham TC, Quinn VP, Dublin S, Boudreau DM, Andrade SE, Pawloski PA, Raebel MA, Smith DH, Achacoso N, Uratsu C, Go AS, Sidney S, Nguyen-Huynh MN, Ray WA, Selby JV. ADHD medications and risk of serious cardiovascular events in young and middle-aged adults. „JAMA”. 306 (24), s. 2673–2683, December 2011. DOI: 10.1001/jama.2011.1830. PMID: 22161946. PMCID: PMC3350308. 
  89. O'Connor PG: Amphetamines. W: Merck Manual for Health Care Professionals [on-line]. Merck, February 2012. [dostęp 8-05-2012].
  90. a b Childs E, de Wit H. Amphetamine-induced place preference in humans. „Biol. Psychiatry”. 65 (10), s. 900–904, May 2009. DOI: 10.1016/j.biopsych.2008.11.016. PMID: 19111278. PMCID: PMC2693956. Cytat: This study demonstrates that humans, like nonhumans, prefer a place associated with amphetamine administration. These findings support the idea that subjective responses to a drug contribute to its ability to establish place conditioning.. 
  91. Spiller HA, Hays HL, Aleguas A. Overdose of drugs for attention-deficit hyperactivity disorder: clinical presentation, mechanisms of toxicity, and management. „CNS Drugs”. 27 (7), s. 531–543, June 2013. DOI: 10.1007/s40263-013-0084-8. PMID: 23757186. 
  92. Collaborators. Global, regional, and national age-sex specific all-cause and cause-specific mortality for 240 causes of death, 1990–2013: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2013. „Lancet”. 385 (9963), s. 117–171, 2015. DOI: 10.1016/S0140-6736(14)61682-2. PMID: 25530442. PMCID: PMC4340604. [dostęp 3-03-2015]. 
  93. Kanehisa Laboratories: Amphetamine – Homo sapiens (human). W: KEGG Pathway [on-line]. 10 October 2014. [dostęp 31 October 2014].
  94. a b c d e f g Nechifor M. Magnesium in drug dependences. „Magnes. Res.”. 21 (1), s. 5–15, March 2008. PMID: 18557129. 
  95. a b c d e Ruffle JK. Molecular neurobiology of addiction: what's all the (Δ)FosB about?. „Am. J. Drug Alcohol Abuse”. 40 (6), s. 428–437, November 2014. DOI: 10.3109/00952990.2014.933840. PMID: 25083822. Cytat: ΔFosB is an essential transcription factor implicated in the molecular and behavioral pathways of addiction following repeated drug exposure.. 
  96. a b c d Nestler EJ. Cellular basis of memory for addiction. „Dialogues Clin Neurosci”. 15, s. 431–443, 2003 (ang.). 
  97. Robison AJ, Nestler EJ. Transcriptional and epigenetic mechanisms of addiction. „Nat. Rev. Neurosci.”. 12 (11), s. 623–637, November 2011. DOI: 10.1038/nrn3111. PMID: 21989194. PMCID: PMC3272277. Cytat: ΔFosB serves as one of the master control proteins governing this structural plasticity.. 
  98. a b c d e f g h i j Olsen CM. Natural rewards, neuroplasticity, and non-drug addictions. „Neuropharmacology”. 61 (7), s. 1109–1122, December 2011. DOI: 10.1016/j.neuropharm.2011.03.010. PMID: 21459101. PMCID: PMC3139704. Cytat: Similar to environmental enrichment, studies have found that exercise reduces self-administration and relapse to drugs of abuse (Cosgrove et al., 2002; Zlebnik et al., 2010). There is also some evidence that these preclinical findings translate to human populations, as exercise reduces withdrawal symptoms and relapse in abstinent smokers (Daniel et al., 2006; Prochaska et al., 2008), and one drug recovery program has seen success in participants that train for and compete in a marathon as part of the program (Butler, 2005). ... In humans, the role of dopamine signaling in incentive-sensitization processes has recently been highlighted by the observation of a dopamine dysregulation syndrome in some patients taking dopaminergic drugs. This syndrome is characterized by a medication-induced increase in (or compulsive) engagement in non-drug rewards such as gambling, shopping, or sex (Evans et al., 2006; Aiken, 2007; Lader, 2008).. 
  99. a b c d Zhou Y, Zhao M, Zhou C, Li R. Sex differences in drug addiction and response to exercise intervention: From human to animal studies. „Front. Neuroendocrinol.”, July 2015. DOI: 10.1016/j.yfrne.2015.07.001. PMID: 26182835. Cytat: Collectively, these findings demonstrate that exercise may serve as a substitute or competition for drug abuse by changing ΔFosB or cFos immunoreactivity in the reward system to protect against later or previous drug use. ... As briefly reviewed above, a large number of human and rodent studies clearly show that there are sex differences in drug addiction and exercise. The sex differences are also found in the effectiveness of exercise on drug addiction prevention and treatment, as well as underlying neurobiological mechanisms. The postulate that exercise serves as an ideal intervention for drug addiction has been widely recognized and used in human and animal rehabilitation. ... In particular, more studies on the neurobiological mechanism of exercise and its roles in preventing and treating drug addiction are needed.. 
  100. a b c d Lynch WJ, Peterson AB, Sanchez V, Abel J, Smith MA. Exercise as a novel treatment for drug addiction: a neurobiological and stage-dependent hypothesis. „Neurosci. Biobehav. Rev.”. 37 (8), s. 1622–1644, September 2013. DOI: 10.1016/j.neubiorev.2013.06.011. PMID: 23806439. PMCID: PMC3788047. Cytat: These findings suggest that exercise may “magnitude”-dependently prevent the development of an addicted phenotype possibly by blocking/reversing behavioral and neuroadaptive changes that develop during and following extended access to the drug. ... Exercise has been proposed as a treatment for drug addiction that may reduce drug craving and risk of relapse. Although few clinical studies have investigated the efficacy of exercise for preventing relapse, the few studies that have been conducted generally report a reduction in drug craving and better treatment outcomes ... Taken together, these data suggest that the potential benefits of exercise during relapse, particularly for relapse to psychostimulants, may be mediated via chromatin remodeling and possibly lead to greater treatment outcomes.. 
  101. a b c d Linke SE, Ussher M. Exercise-based treatments for substance use disorders: evidence, theory, and practicality. „Am. J. Drug Alcohol Abuse”. 41 (1), s. 7–15, January 2015. DOI: 10.3109/00952990.2014.976708. PMID: 25397661. Cytat: The limited research conducted suggests that exercise may be an effective adjunctive treatment for SUDs. In contrast to the scarce intervention trials to date, a relative abundance of literature on the theoretical and practical reasons supporting the investigation of this topic has been published. ... numerous theoretical and practical reasons support exercise-based treatments for SUDs, including psychological, behavioral, neurobiological, nearly universal safety profile, and overall positive health effects.. 
  102. a b c d Carroll ME, Smethells JR. Sex Differences in Behavioral Dyscontrol: Role in Drug Addiction and Novel Treatments. „Front. Psychiatry”. 6, February 2016. DOI: 10.3389/fpsyt.2015.00175. PMID: 26903885. PMCID: PMC4745113. Cytat: Environmental Enrichment ...
    .In humans, non-drug rewards delivered in a contingency management (CM) format successfully reduced drug dependence ... In general, CM programs promote drug abstinence through a combination of positive reinforcement for drug-free urine samples. For instance, voucher-based reinforcement therapy in which medication compliance, therapy session attendance, and negative drug screenings reinforced with vouchers to local business (e.g., movie theater, restaurants, etc.) directly reinforces drug abstinence, provides competing reinforcers, enriches the environment, and it is a robust treatment across a broad range of abused drugs (189). ...
    Physical Exercise
    There is accelerating evidence that physical exercise is a useful treatment for preventing and reducing drug addiction ... In some individuals, exercise has its own rewarding effects, and a behavioral economic interaction may occur, such that physical and social rewards of exercise can substitute for the rewarding effects of drug abuse. ... The value of this form of treatment for drug addiction in laboratory animals and humans is that exercise, if it can substitute for the rewarding effects of drugs, could be self-maintained over an extended period of time. Work to date in [laboratory animals and humans] regarding exercise as a treatment for drug addiction supports this hypothesis. ... However, a RTC study was recently reported by Rawson et al. (226), whereby they used 8 weeks of exercise as a post-residential treatment for METH addiction, showed a significant reduction in use (confirmed by urine screens) in participants who had been using meth 18 days or less a month. ... Animal and human research on physical exercise as a treatment for stimulant addiction indicates that this is one of the most promising treatments on the horizon. [emphasis added].
     
  103. a b Chapter 15: Reinforcement and Addictive Disorders. W: Malenka RC, Nestler EJ, Hyman SE: Molecular Neuropharmacology: A Foundation for Clinical Neuroscience. Wyd. 2.. New York, USA: McGraw-Hill Medical, 2009, s. 386. ISBN 9780071481274. Cytat: Currently, cognitive–behavioral therapies are the most successful treatment available for preventing the relapse of psychostimulant use..
  104. Amphetamines: Drug Use and Abuse. W: Merck Manual Home Edition [on-line]. Merck, February 2003. [dostęp 28 February 2007]. [zarchiwizowane z tego adresu (17 February 2007)].
  105. Perez-Mana C, Castells X, Torrens M, Capella D, Farre M. Efficacy of psychostimulant drugs for amphetamine abuse or dependence. „Cochrane Database Syst. Rev.”. 9, s. CD009695, 2013. DOI: 10.1002/14651858.CD009695.pub2. PMID: 23996457. 
  106. Hyman SE, Malenka RC, Nestler EJ. Neural mechanisms of addiction: the role of reward-related learning and memory. „Annu. Rev. Neurosci.”. 29, s. 565–598, July 2006. DOI: 10.1146/annurev.neuro.29.051605.113009. PMID: 16776597. 
  107. a b c d e f g h Robison AJ, Nestler EJ. Transcriptional and epigenetic mechanisms of addiction. „Nat. Rev. Neurosci.”. 12 (11), s. 623–637, November 2011. DOI: 10.1038/nrn3111. PMID: 21989194. PMCID: PMC3272277. 
  108. a b c d e Steiner H, Van Waes V. Addiction-related gene regulation: risks of exposure to cognitive enhancers vs. other psychostimulants. „Prog. Neurobiol.”. 100, s. 60–80, January 2013. DOI: 10.1016/j.pneurobio.2012.10.001. PMID: 23085425. PMCID: PMC3525776. 
  109. Kanehisa Laboratories: Alcoholism – Homo sapiens (human). W: KEGG Pathway [on-line]. 29 October 2014. [dostęp 31 October 2014].
  110. Kim Y, Teylan MA, Baron M, Sands A, Nairn AC, Greengard P. Methylphenidate-induced dendritic spine formation and DeltaFosB expression in nucleus accumbens. „Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A.”. 106 (8), s. 2915–2920, February 2009. DOI: 10.1073/pnas.0813179106. PMID: 19202072. PMCID: PMC2650365. Cytat: Despite decades of clinical use of methylphenidate for ADHD, concerns have been raised that long-term treatment of children with this medication may result in subsequent drug abuse and addiction. However, meta analysis of available data suggests that treatment of ADHD with stimulant drugs may have a significant protective effect, reducing the risk for addictive substance use (36, 37). Studies with juvenile rats have also indicated that repeated exposure to methylphenidate does not necessarily lead to enhanced drug-seeking behavior in adulthood (38). However, the recent increase of methylphenidate use as a cognitive enhancer by the general public has again raised concerns because of its potential for abuse and addiction (3, 6–10). Thus, although oral administration of clinical doses of methylphenidate is not associated with euphoria or with abuse problems, nontherapeutic use of high doses or i.v. administration may lead to addiction (39, 40).. 
  111. Nestler EJ. Epigenetic mechanisms of drug addiction. „Neuropharmacology”. 76 Pt B, s. 259–268, January 2014. DOI: 10.1016/j.neuropharm.2013.04.004. PMID: 23643695. PMCID: PMC3766384. 
  112. a b Blum K, Werner T, Carnes S, Carnes P, Bowirrat A, Giordano J, Oscar-Berman M, Gold M. Sex, drugs, and rock 'n' roll: hypothesizing common mesolimbic activation as a function of reward gene polymorphisms. „J. Psychoactive Drugs”. 44 (1), s. 38–55, March 2012. DOI: 10.1080/02791072.2012.662112. PMID: 22641964. PMCID: PMC4040958. 
  113. Pitchers KK, Vialou V, Nestler EJ, Laviolette SR, Lehman MN, Coolen LM. Natural and drug rewards act on common neural plasticity mechanisms with ΔFosB as a key mediator. „J. Neurosci.”. 33 (8), s. 3434–3442, February 2013. DOI: 10.1523/JNEUROSCI.4881-12.2013. PMID: 23426671. PMCID: PMC3865508. 
  114. Beloate LN, Weems PW, Casey GR, Webb IC, Coolen LM. Nucleus accumbens NMDA receptor activation regulates amphetamine cross-sensitization and deltaFosB expression following sexual experience in male rats. „Neuropharmacology”. 101, s. 154–164, February 2016. DOI: 10.1016/j.neuropharm.2015.09.023. PMID: 26391065. 
  115. Stoops WW, Rush CR. Combination pharmacotherapies for stimulant use disorder: a review of clinical findings and recommendations for future research. „Expert Rev Clin Pharmacol”. 7 (3), s. 363–374, May 2014. DOI: 10.1586/17512433.2014.909283. PMID: 24716825. Cytat: Despite concerted efforts to identify a pharmacotherapy for managing stimulant use disorders, no widely effective medications have been approved.. 
  116. Perez-Mana C, Castells X, Torrens M, Capella D, Farre M. Efficacy of psychostimulant drugs for amphetamine abuse or dependence. „Cochrane Database Syst. Rev.”. 9, s. CD009695, September 2013. DOI: 10.1002/14651858.CD009695.pub2. PMID: 23996457. Cytat: To date, no pharmacological treatment has been approved for [addiction], and psychotherapy remains the mainstay of treatment. ... Results of this review do not support the use of psychostimulant medications at the tested doses as a replacement therapy. 
  117. Forray A, Sofuoglu M. Future pharmacological treatments for substance use disorders. „Br. J. Clin. Pharmacol.”. 77 (2), s. 382–400, February 2014. DOI: 10.1111/j.1365-2125.2012.04474.x. PMID: 23039267. PMCID: PMC4014020. 
  118. a b Jing L, Li JX. Trace amine-associated receptor 1: A promising target for the treatment of psychostimulant addiction. „Eur. J. Pharmacol.”. 761, s. 345–352, August 2015. DOI: 10.1016/j.ejphar.2015.06.019. PMID: 26092759. Cytat: Taken together,the data reviewed here strongly support that TAAR1 is implicated in the functional regulation of monoaminergic systems, especially dopaminergic system, and that TAAR1 serves as a homeostatic “brake” system that is involved in the modulation of dopaminergic activity. Existing data provided robust preclinical evidence supporting the development of TAAR1 agonists as potential treatment for psychostimulant abuse and addiction. ... Given that TAAR1 is primarily located in the intracellular compartments and existing TAAR1 agonists are proposed to get access to the receptors by translocation to the cell interior (Miller, 2011), future drug design and development efforts may need to take strategies of drug delivery into consideration (Rajendran et al., 2010).. 
  119. a b Chapter 5: Excitatory and Inhibitory Amino Acids. W: Malenka RC, Nestler EJ, Hyman SE: Molecular Neuropharmacology: A Foundation for Clinical Neuroscience. Wyd. 2.. New York, USA: McGraw-Hill Medical, 2009. ISBN 9780071481274.
  120. a b c d Shoptaw SJ, Kao U, Heinzerling K, Ling W. Treatment for amphetamine withdrawal. „Cochrane Database Syst. Rev.”, s. CD003021, April 2009. DOI: 10.1002/14651858.CD003021.pub2. PMID: 19370579. 
  121. Adderall IR Prescribing Information. W: United States Food and Drug Administration [on-line]. Teva Pharmaceuticals USA, Inc., October 2015. [dostęp 18 May 2016].
  122. Adderall XR Prescribing Information. W: United States Food and Drug Administration [on-line]. Shire US Inc, December 2013. [dostęp 30-12-2013].
  123. Advokat C. Update on amphetamine neurotoxicity and its relevance to the treatment of ADHD. „J. Atten. Disord.”. 11 (1), s. 8–16, July 2007. DOI: 10.1177/1087054706295605. PMID: 17606768. 
  124. a b c d Bowyer JF, Hanig JP. Amphetamine- and methamphetamine-induced hyperthermia: Implications of the effects produced in brain vasculature and peripheral organs to forebrain neurotoxicity. „Temperature (Austin)”. 1 (3), s. 172–182, November 2014. DOI: 10.4161/23328940.2014.982049. PMID: 27626044. PMCID: PMC5008711. Cytat: Hyperthermia alone does not produce amphetamine-like neurotoxicity but AMPH and METH exposures that do not produce hyperthermia (≥40 °C) are minimally neurotoxic. Hyperthermia likely enhances AMPH and METH neurotoxicity directly through disruption of protein function, ion channels and enhanced ROS production. Forebrain neurotoxicity can also be indirectly influenced through the effects of AMPH- and METH- induced hyperthermia on vasculature. The hyperthermia and the hypertension produced by high doses amphetamines are a primary cause of transient breakdowns in the blood-brain barrier (BBB) resulting in concomitant regional neurodegeneration and neuroinflammation in laboratory animals. ... In animal models that evaluate the neurotoxicity of AMPH and METH, it is quite clear that hyperthermia is one of the essential components necessary for the production of histological signs of dopamine terminal damage and neurodegeneration in cortex, striatum, thalamus and hippocampus.. 
  125. Amphetamine. W: Hazardous Substances Data Bank [on-line]. United States National Library of Medicine – Toxicology Data Network. [dostęp 26 February 2014].  Cytat: Direct toxic damage to vessels seems unlikely because of the dilution that occurs before the drug reaches the cerebral circulation.
  126. Chapter 15: Reinforcement and addictive disorders. W: Malenka RC, Nestler EJ, Hyman SE: Molecular Neuropharmacology: A Foundation for Clinical Neuroscience. Wyd. 2.. New York, USA: McGraw-Hill Medical, 2009, s. 370. ISBN 9780071481274. Cytat: Unlike cocaine and amphetamine, methamphetamine is directly toxic to midbrain dopamine neurons..
  127. Sulzer D, Zecca L. Intraneuronal dopamine-quinone synthesis: a review. „Neurotox. Res.”. 1 (3), s. 181–195, February 2000. DOI: 10.1007/BF03033289. PMID: 12835101. 
  128. Miyazaki I, Asanuma M. Dopaminergic neuron-specific oxidative stress caused by dopamine itself. „Acta Med. Okayama”. 62 (3), June 2008. PMID: 18596830. 
  129. Hofmann FG: A Handbook on Drug and Alcohol Abuse: The Biomedical Aspects. Wyd. 2.. New York, USA: Oxford University Press, 1983, s. 329. ISBN 9780195030570.
  130. a b c d e f g h i j k l m n o Adderall XR Prescribing Information. W: United States Food and Drug Administration [on-line]. Shire US Inc, December 2013. [dostęp 30-12-2013]. s. 12–13.
  131. a b c d e f g h i j k Adderall XR Prescribing Information. W: United States Food and Drug Administration [on-line]. Shire US Inc, December 2013. [dostęp 30 December 2013]. s. 8–10.
  132. a b Krueger SK, Williams DE. Mammalian flavin-containing monooxygenases: structure/function, genetic polymorphisms and role in drug metabolism. „Pharmacol. Ther.”. 106 (3), s. 357–387, June 2005. DOI: 10.1016/j.pharmthera.2005.01.001. PMID: 15922018. PMCID: PMC1828602. 
    Table 5: N-containing drugs and xenobiotics oxygenated by FMO
  133. Krause J. SPECT and PET of the dopamine transporter in attention-deficit/hyperactivity disorder. „Expert Rev. Neurother.”. 8 (4), s. 611–625, April 2008. DOI: 10.1586/14737175.8.4.611. PMID: 18416663. Cytat: Zinc binds at ... extracellular sites of the DAT [103], serving as a DAT inhibitor. In this context, controlled double-blind studies in children are of interest, which showed positive effects of zinc [supplementation] on symptoms of ADHD [105,106]. It should be stated that at this time [supplementation] with zinc is not integrated in any ADHD treatment algorithm.. 
  134. Sulzer D. How addictive drugs disrupt presynaptic dopamine neurotransmission. „Neuron”. 69 (4), s. 628–649, February 2011. DOI: 10.1016/j.neuron.2011.02.010. PMID: 21338876. PMCID: PMC3065181. Cytat: They did not confirm the predicted straightforward relationship between uptake and release, but rather that some compounds including AMPH were better releasers than substrates for uptake. Zinc, moreover, stimulates efflux of intracellular [3H]DA despite its concomitant inhibition of uptake (Scholze et al., 2002).. 
  135. a b Scholze P, Nørregaard L, Singer EA, Freissmuth M, Gether U, Sitte HH. The role of zinc ions in reverse transport mediated by monoamine transporters. „J. Biol. Chem.”. 277 (24), s. 21505–21513, June 2002. DOI: 10.1074/jbc.M112265200. PMID: 11940571. Cytat: The human dopamine transporter (hDAT) contains an endogenous high affinity Zn2+ binding site with three coordinating residues on its extracellular face (His193, His375, and Glu396). ... Although Zn2+ inhibited uptake, Zn2+ facilitated [3H]MPP+ release induced by amphetamine, MPP+, or K+-induced depolarization specifically at hDAT but not at the human serotonin and the norepinephrine transporter (hNET). ... Surprisingly, this amphetamine-elicited efflux was markedly enhanced, rather than inhibited, by the addition of 10 μM Zn2+ to the superfusion buffer (Fig. 2 A, open squares). We stress that Zn2+ per se did not affect basal efflux (Fig. 2 A). ... In many brain regions, Zn2+ is stored in synaptic vesicles and co-released together with glutamate; under basal conditions, the extracellular levels of Zn2+ are low (∼10 nM; see Refs. 39, 40). Upon neuronal stimulation, however, Zn2+ is co-released with the neurotransmitters and, consequently, the free Zn2+ concentration may transiently reach values that range from 10–20 μM (10) up to 300 μM (11). The concentrations of Zn2+ shown in this study, required for the stimulation of dopamine release (as well as inhibition of uptake), covered this physiologically relevant range, with maximum stimulation occurring at 3–30 μM. It is therefore conceivable that the action of Zn2+ on hDAT does not merely reflect a biochemical peculiarity but that it is physiologically relevant. ... Thus, when Zn2+ is co-released with glutamate, it may greatly augment the efflux of dopamine.. 
  136. Scassellati C, Bonvicini C, Faraone SV, Gennarelli M. Biomarkers and attention-deficit/hyperactivity disorder: a systematic review and meta-analyses. „J. Am. Acad. Child Adolesc. Psychiatry”. 51 (10), s. 1003–1019.e20, October 2012. DOI: 10.1016/j.jaac.2012.08.015. PMID: 23021477. Cytat: Although we did not find a sufficient number of studies suitable for a meta-analysis of PEA and ADHD, three studies20,57,58 confirmed that urinary levels of PEA were significantly lower in patients with ADHD compared with controls. ... Administration of D-amphetamine and methylphenidate resulted in a markedly increased urinary excretion of PEA,20,60 suggesting that ADHD treatments normalize PEA levels. ... Similarly, urinary biogenic trace amine PEA levels could be a biomarker for the diagnosis of ADHD,20,57,58 for treatment efficacy,20,60 and associated with symptoms of inattentivenesss.59 ... With regard to zinc supplementation, a placebo controlled trial reported that doses up to 30 mg/day of zinc were safe for at least 8 weeks, but the clinical effect was equivocal except for the finding of a 37% reduction in amphetamine optimal dose with 30 mg per day of zinc.110. 
  137. a b c d e f g h i j k l Eiden LE, Weihe E. VMAT2: a dynamic regulator of brain monoaminergic neuronal function interacting with drugs of abuse. „Ann. N. Y. Acad. Sci.”. 1216, s. 86–98, January 2011. DOI: 10.1111/j.1749-6632.2010.05906.x. PMID: 21272013. PMCID: PMC4183197. 
  138. a b {{cytuj stronę| tytuł=TA1 receptor|url=http://www.iuphar-db.org/DATABASE/ObjectDisplayForward?objectId=364%7C praca=IUPHAR database| opublikowany=International Union of Basic and Clinical Pharmacology| data dostępu=8 December 2014|autor=Maguire JJ, Davenport AP |data=2-12-2014
  139. Borowsky B, Adham N, Jones KA, Raddatz R, Artymyshyn R, Ogozalek KL, Durkin MM, Lakhlani PP, Bonini JA, Pathirana S, Boyle N, Pu X, Kouranova E, Lichtblau H, Ochoa FY, Branchek TA, Gerald C. Trace amines: identification of a family of mammalian G protein-coupled receptors. „Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A.”. 98 (16), s. 8966–8971, July 2001. DOI: 10.1073/pnas.151105198. PMID: 11459929. PMCID: PMC55357. 
  140. a b c d e Underhill SM, Wheeler DS, Li M, Watts SD, Ingram SL, Amara SG. Amphetamine modulates excitatory neurotransmission through endocytosis of the glutamate transporter EAAT3 in dopamine neurons. „Neuron”. 83 (2), s. 404–416, July 2014. DOI: 10.1016/j.neuron.2014.05.043. PMID: 25033183. PMCID: PMC4159050. Cytat: AMPH also increases intracellular calcium (Gnegy et al., 2004) that is associated with calmodulin/CamKII activation (Wei et al., 2007) and modulation and trafficking of the DAT (Fog et al., 2006; Sakrikar et al., 2012). ... For example, AMPH increases extracellular glutamate in various brain regions including the striatum, VTA and NAc (Del Arco et al., 1999; Kim et al., 1981; Mora and Porras, 1993; Xue et al., 1996), but it has not been established whether this change can be explained by increased synaptic release or by reduced clearance of glutamate. ... DHK-sensitive, EAAT2 uptake was not altered by AMPH (...). The remaining glutamate transport in these midbrain cultures is likely mediated by EAAT3 and this component was significantly decreased by AMPH. 
  141. a b SLC18 family of vesicular amine transporters. W: IUPHAR database [on-line]. International Union of Basic and Clinical Pharmacology. [dostęp 13 November 2015].
  142. a b c d SLC1A1 solute carrier family 1 (neuronal/epithelial high affinity glutamate transporter, system Xag), member 1 [ Homo sapiens (human) ]. W: NCBI Gene [on-line]. United States National Library of Medicine – National Center for Biotechnology Information. [dostęp 11-11-2014].  Cytat: Amphetamine modulates excitatory neurotransmission through endocytosis of the glutamate transporter EAAT3 in dopamine neurons. ... internalization of EAAT3 triggered by amphetamine increases glutamatergic signaling and thus contributes to the effects of amphetamine on neurotransmission.
  143. Zhu HJ, Appel DI, Gründemann D, Markowitz JS. Interaction of organic cation transporter 3 (SLC22A3) and amphetamine. „J. Neurochem.”. 114 (1), s. 142–149, July 2010. DOI: 10.1111/j.1471-4159.2010.06738.x. PMID: 20402963. PMCID: PMC3775896. 
  144. Rytting E, Audus KL. Novel organic cation transporter 2-mediated carnitine uptake in placental choriocarcinoma (BeWo) cells. „J. Pharmacol. Exp. Ther.”. 312 (1), s. 192–198, January 2005. DOI: 10.1124/jpet.104.072363. PMID: 15316089. 
  145. Inazu M, Takeda H, Matsumiya T. The role of glial monoamine transporters in the central nervous system. „Nihon Shinkei Seishin Yakurigaku Zasshi”. 23 (4), s. 171–178, 2003. PMID: 13677912 (jap.). 
  146. a b c Vicentic A, Jones DC. The CART (cocaine- and amphetamine-regulated transcript) system in appetite and drug addiction. „J. Pharmacol. Exp. Ther.”. 320 (2), s. 499–506, February 2007. DOI: 10.1124/jpet.105.091512. PMID: 16840648. Cytat: The physiological importance of CART was further substantiated in numerous human studies demonstrating a role of CART in both feeding and psychostimulant addiction. ... Colocalization studies also support a role for CART in the actions of psychostimulants. ... CART and DA receptor transcripts colocalize (Beaudry et al., 2004). Second, dopaminergic nerve terminals in the NAc synapse on CART-containing neurons (Koylu et al., 1999), hence providing the proximity required for neurotransmitter signaling. These studies suggest that DA plays a role in regulating CART gene expression possibly via the activation of CREB.. 
  147. a b c Amphetamine. W: PubChem Compound [on-line]. United States National Library of Medicine – National Center for Biotechnology Information. [dostęp 13 October 2013].
  148. Zhang M, Han L, Xu Y. Roles of cocaine- and amphetamine-regulated transcript in the central nervous system. „Clin. Exp. Pharmacol. Physiol.”. 39 (6), s. 586–592, June 2012. DOI: 10.1111/j.1440-1681.2011.05642.x. PMID: 22077697. Cytat: Recently, it was demonstrated that CART, as a neurotrophic peptide, had a cerebroprotective against focal ischaemic stroke and inhibited the neurotoxicity of β-amyloid protein, which focused attention on the role of CART in the central nervous system (CNS) and neurological diseases. 3. In fact, little is known about the way in which CART peptide interacts with its receptors, initiates downstream cascades and finally exerts its neuroprotective effect under normal or pathological conditions. The literature indicates that there are many factors, such as regulation of the immunological system and protection against energy failure, that may be involved in the cerebroprotection afforded by CART. 
  149. a b Rogge G, Jones D, Hubert GW, Lin Y, Kuhar MJ. CART peptides: regulators of body weight, reward and other functions. „Nat. Rev. Neurosci.”. 9 (10), s. 747–758, October 2008. DOI: 10.1038/nrn2493. PMID: 18802445. PMCID: PMC4418456. Cytat: Several studies on CART (cocaine- and amphetamine-regulated transcript)-peptide-induced cell signalling have demonstrated that CART peptides activate at least three signalling mechanisms. First, CART 55–102 inhibited voltage-gated L-type Ca2+ channels .... 
  150. Lin Y, Hall RA, Kuhar MJ. CART peptide stimulation of G protein-mediated signaling in differentiated PC12 cells: identification of PACAP 6–38 as a CART receptor antagonist. „Neuropeptides”. 45 (5), s. 351–358, October 2011. DOI: 10.1016/j.npep.2011.07.006. PMID: 21855138. PMCID: PMC3170513. 
  151. Monoamine oxidase (Homo sapiens). W: BRENDA [on-line]. Technische Universität Braunschweig, 1styczeń 2014. [dostęp 4 May 2014].
  152. a b c Amphetamine. W: T3DB [on-line]. University of Alberta. [dostęp 24-02-2015].
  153. a b Toll L, Berzetei-Gurske IP, Polgar WE, Brandt SR, Adapa ID, Rodriguez L, Schwartz RW, Haggart D, O'Brien A, White A, Kennedy JM, Craymer K, Farrington L, Auh JS. Standard binding and functional assays related to medications development division testing for potential cocaine and opiate narcotic treatment medications. „NIDA Res. Monogr.”. 178, s. 440–466, March 1998. PMID: 9686407. 
  154. a b Finnema SJ, Scheinin M, Shahid M, Lehto J, Borroni E, Bang-Andersen B, Sallinen J, Wong E, Farde L, Halldin C, Grimwood S. Application of cross-species PET imaging to assess neurotransmitter release in brain. „Psychopharmacology (Berl.)”. 232 (21-22), s. 4129–4157, November 2015. DOI: 10.1007/s00213-015-3938-6. PMID: 25921033. PMCID: PMC4600473. Cytat: More recently, Colasanti and colleagues reported that a pharmacologically induced elevation in endogenous opioid release reduced [11C]carfentanil binding in several regions of the human brain, including the basal ganglia, frontal cortex, and thalamus (Colasanti et al. 2012). Oral administration of d-amphetamine, 0.5 mg/kg, 3 h before [11C]carfentanil injection, reduced BPND values by 2–10 %. The results were confirmed in another group of subjects (Mick et al. 2014). However, Guterstam and colleagues observed no change in [11C]carfentanil binding when d-amphetamine, 0.3 mg/kg, was administered intravenously directly before injection of [11C]carfentanil (Guterstam et al. 2013). It has been hypothesized that this discrepancy may be related to delayed increases in extracellular opioid peptide concentrations following amphetamine-evoked monoamine release (Colasanti et al. 2012; Mick et al. 2014).. 
  155. a b Loseth GE, Ellingsen DM, Leknes S. State-dependent μ-opioid modulation of social motivation. „Front. Behav. Neurosci.”. 8, s. 1–15, December 2014. DOI: 10.3389/fnbeh.2014.00430. PMID: 25565999. PMCID: PMC4264475. Cytat: Similar MOR activation patterns were reported during positive mood induced by an amusing video clip (Koepp et al., 2009) and following amphetamine administration in humans (Colasanti et al., 2012).. 
  156. a b Colasanti A, Searle GE, Long CJ, Hill SP, Reiley RR, Quelch D, Erritzoe D, Tziortzi AC, Reed LJ, Lingford-Hughes AR, Waldman AD, Schruers KR, Matthews PM, Gunn RN, Nutt DJ, Rabiner EA. Endogenous opioid release in the human brain reward system induced by acute amphetamine administration. „Biol. Psychiatry”. 72 (5), s. 371–377, September 2012. DOI: 10.1016/j.biopsych.2012.01.027. PMID: 22386378. 
  157. a b c Effects of Amphetamines in Humans. W: Gunne LM: Drug Addiction II: Amphetamine, Psychotogen, and Marihuana Dependence. Berlin, Germany; Heidelberg, Germany: Springer, 2013, s. 247–260. ISBN 9783642667091.
  158. a b c Oswald LM, Wong DF, McCaul M, Zhou Y, Kuwabara H, Choi L, Brasic J, Wand GS. Relationships among ventral striatal dopamine release, cortisol secretion, and subjective responses to amphetamine. „Neuropsychopharmacology”. 30 (4), s. 821–832, 2005. DOI: 10.1038/sj.npp.1300667. PMID: 15702139. Cytat: Findings from several prior investigations have shown that plasma levels of glucocorticoids and ACTH are increased by acute administration of AMPH in both rodents and humans. 
  159. a b Lewin AH, Miller GM, Gilmour B. Trace amine-associated receptor 1 is a stereoselective binding site for compounds in the amphetamine class. „Bioorg. Med. Chem.”. 19 (23), s. 7044–7048, December 2011. DOI: 10.1016/j.bmc.2011.10.007. PMID: 22037049. PMCID: PMC3236098. 
  160. a b Maguire JJ, Parker WA, Foord SM, Bonner TI, Neubig RR, Davenport AP. International Union of Pharmacology. LXXII. Recommendations for trace amine receptor nomenclature. „Pharmacol. Rev.”. 61 (1), s. 1–8, March 2009. DOI: 10.1124/pr.109.001107. PMID: 19325074. PMCID: PMC2830119. 
  161. Vaughan RA, Foster JD. Mechanisms of dopamine transporter regulation in normal and disease states. „Trends Pharmacol. Sci.”. 34 (9), s. 489–496, September 2013. DOI: 10.1016/j.tips.2013.07.005. PMID: 23968642. PMCID: PMC3831354. 
  162. Ledonne A, Berretta N, Davoli A, Rizzo GR, Bernardi G, Mercuri NB. Electrophysiological effects of trace amines on mesencephalic dopaminergic neurons. „Front. Syst. Neurosci.”. 5, s. 56, July 2011. DOI: 10.3389/fnsys.2011.00056. PMID: 21772817. PMCID: PMC3131148. 
  163. mct: TAAR1. W: GenAtlas [on-line]. University of Paris, 28-01-2012. [dostęp 29 May 2014].  Cytat:
    . • tonically activates inwardly rectifying K(+) channels, which reduces the basal firing frequency of dopamine (DA) neurons of the ventral tegmental area (VTA)
  164. Revel FG, Moreau JL, Gainetdinov RR, Bradaia A, Sotnikova TD, Mory R, Durkin S, Zbinden KG, Norcross R, Meyer CA, Metzler V, Chaboz S, Ozmen L, Trube G, Pouzet B, Bettler B, Caron MG, Wettstein JG, Hoener MC. TAAR1 activation modulates monoaminergic neurotransmission, preventing hyperdopaminergic and hypoglutamatergic activity. „Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A.”. 108 (20), s. 8485–8490, May 2011. DOI: 10.1073/pnas.1103029108. PMID: 21525407. PMCID: PMC3101002. 
  165. Dextroamphetamine [w:] DrugBank [online], University of Alberta, 8 lutego 2013 [dostęp 2013-11-05].
  166. Amphetamine. W: DrugBank [on-line]. University of Alberta, 8-02-2013. [dostęp 5-11-2013].
  167. a b c d Amphetamine. W: Pubchem Compound [on-line]. United States National Library of Medicine – National Center for Biotechnology Information. [dostęp 12 October 2013].
  168. a b AMPHETAMINE. W: United States National Library of Medicine – Toxicology Data Network [on-line]. Hazardous Substances Data Bank. [dostęp 5-01-2014].  Cytat: Plasma protein binding, rate of absorption, & volumes of distribution of amphetamine isomers are similar. ... The biological half-life of amphetamine is greater in drug dependent individuals than in control subjects, & distribution volumes are increased, indicating that greater affinity of tissues for the drug may contribute to development of amphetamine tolerance. ... Concentrations of (14)C-amphetamine declined less rapidly in the plasma of human subjects maintained on an alkaline diet (urinary pH > 7.5) than those on an acid diet (urinary pH < 6). Plasma half-lives of amphetamine ranged between 16-31 hr & 8-11 hr, respectively, & the excretion of (14)C in 24 hr urine was 45 & 70%.
  169. a b c Vyvanse Prescribing Information. W: United States Food and Drug Administration [on-line]. Shire US Inc, January 2015. [dostęp 24 February 2015]. s. 12–16.
  170. Taylor KB. Dopamine-beta-hydroxylase. Stereochemical course of the reaction. „J. Biol. Chem.”. 249 (2), s. 454–458, January 1974. PMID: 4809526. [dostęp 6-11-2014]. Cytat: Dopamine-β-hydroxylase catalyzed the removal of the pro-R hydrogen atom and the production of 1-norephedrine, (2S,1R)-2-amino-1-hydroxyl-1-phenylpropane, from d-amphetamine.. 
  171. Horwitz D, Alexander RW, Lovenberg W, Keiser HR. Human serum dopamine-β-hydroxylase. Relationship to hypertension and sympathetic activity. „Circ. Res.”. 32 (5), s. 594–599, 1973. DOI: 10.1161/01.RES.32.5.594. PMID: 4713201. Cytat: Subjects with exceptionally low levels of serum dopamine-β-hydroxylase activity showed normal cardiovascular function and normal β-hydroxylation of an administered synthetic substrate, hydroxyamphetamine.. 
  172. Cashman JR, Xiong YN, Xu L, Janowsky A. N-oxygenation of amphetamine and methamphetamine by the human flavin-containing monooxygenase (form 3): role in bioactivation and detoxication. „J. Pharmacol. Exp. Ther.”. 288 (3), s. 1251–1260, March 1999. PMID: 10027866. 
  173. a b c Santagati NA, Ferrara G, Marrazzo A, Ronsisvalle G. Simultaneous determination of amphetamine and one of its metabolites by HPLC with electrochemical detection. „J. Pharm. Biomed. Anal.”. 30 (2), s. 247–255, September 2002. DOI: 10.1016/S0731-7085(02)00330-8. PMID: 12191709. 
  174. a b butyrate-CoA ligase. W: BRENDA [on-line]. Technische Universität Braunschweig.. [dostęp 7-05-2014].
  175. a b glycine N-acyltransferase. W: BRENDA [on-line]. Technische Universität Braunschweig.. [dostęp 7-05-2014].
  176. p-Hydroxyamphetamine. W: PubChem Compound [on-line]. United States National Library of Medicine – National Center for Biotechnology Information. [dostęp 15-102013].
  177. p-Hydroxynorephedrine. W: PubChem Compound [on-line]. United States National Library of Medicine – National Center for Biotechnology Information. [dostęp 15 October 2013].
  178. Phenylpropanolamine. W: PubChem Compound [on-line]. United States National Library of Medicine – National Center for Biotechnology Information. [dostęp 15-10-2013].
  179. a b c d e Lindemann L, Hoener MC. A renaissance in trace amines inspired by a novel GPCR family. „Trends Pharmacol. Sci.”. 26 (5), s. 274–281, May 2005. DOI: 10.1016/j.tips.2005.03.007. PMID: 15860375. 
  180. Amphetamine. W: PubChem Compound [on-line]. United States National Library of Medicine – National Center for Biotechnology Information. [dostęp 13 October 2013].
  181. Amphetamine Hydrochloride. W: Pubchem Compound [on-line]. United States National Library of Medicine – National Center for Biotechnology Information. [dostęp 8-11-2013].
  182. Amphetamine Phosphate. W: Pubchem Compound [on-line]. United States National Library of Medicine – National Center for Biotechnology Information. [dostęp 8-11-2013].
  183. Brussee J, Jansen AC. A highly stereoselective synthesis of s(−)-[1,1'-binaphthalene]-2,2'-diol. „Tetrahedron Lett.”. 24 (31), s. 3261–3262, May 1983. DOI: 10.1016/S0040-4039(00)88151-4. 
  184. a b Schep LJ, Slaughter RJ, Beasley DM. The clinical toxicology of metamfetamine. „Clin. Toxicol. (Phila.)”. 48 (7), s. 675–694, August 2010. DOI: 10.3109/15563650.2010.516752. ISSN 1556-3650. PMID: 20849327. 
  185. Lillsunde P, Korte T. Determination of ring- and N-substituted amphetamines as heptafluorobutyryl derivatives. „Forensic Sci. Int.”. 49 (2), s. 205–213, 1991. DOI: 10.1016/0379-0738(91)90081-s. PMID: 1855720. 
  186. a b c d Historical overview of methamphetamine. W: Vermont Department of Health [on-line]. Government of Vermont. [dostęp 29-01-2012].
  187. a b c Allen A, Ely R. Review: Synthetic Methods for Amphetamine. „Crime Scene”. 37 (2), s. 15–25, April 2009. [dostęp 6 December 2014]. 
  188. a b c Allen A, Cantrell TS. Synthetic reductions in clandestine amphetamine and methamphetamine laboratories: A review. „Forensic Science International”. 42 (3), s. 183–199, 1989. DOI: 10.1016/0379-0738(89)90086-8. 
  189. a b c d Recommended methods of the identification and analysis of amphetamine, methamphetamine, and their ring-substituted analogues in seized materials. W: United Nations Office on Drugs and Crime [on-line]. United Nations, 2006. [dostęp 14-10-2013]. s. 9–12.
  190. Pollard CB, Young DC. The Mechanism of the Leuckart Reaction. „J. Org. Chem.”. 16 (5), s. 661–672, May 1951. DOI: 10.1021/jo01145a001. 
  191. Nabenhauer FP: Method for the separation of optically active alpha-methylphenethylamine. 17-03-1942.
  192. a b Gray DL: Approved Treatments for Attention Deficit Hyperactivity Disorder: Amphetamine (Adderall), Methylphenidate (Ritalin), and Atomoxetine (Straterra). W: Johnson DS, Li JJ: The Art of Drug Synthesis. New York, USA: Wiley-Interscience, 2007, s. 247. ISBN 9780471752158.
  193. Patrick TM, McBee ET, Hass HB. Synthesis of arylpropylamines; from allyl chloride. „J. Am. Chem. Soc.”. 68, s. 1009–1011, 1946. DOI: 10.1021/ja01210a032. PMID: 20985610. 
  194. Ritter JJ, Kalish J. A new reaction of nitriles; synthesis of t-carbinamines. „J. Am. Chem. Soc.”. 70 (12), s. 4048–4050, December 1948. DOI: 10.1021/ja01192a023. PMID: 18105933. 
  195. Krimen LI, Cota DJ. The Ritter Reaction. „Organic Reactions”. 17, s. 216, 2011. DOI: 10.1002/0471264180.or017.03. 
  196. Bitler WP, Flisik AC, Leonard N: Synthesis of isomer-free benzyl methyl acetoacetic methyl ester. 31-12-1946.
  197. Collins M, Salouros H, Cawley AT, Robertson J, Heagney AC, Arenas-Queralt A. δ13C and δ2H isotope ratios in amphetamine synthesized from benzaldehyde and nitroethane. „Rapid Commun. Mass Spectrom.”. 24 (11), s. 1653–1658, June 2010. DOI: 10.1002/rcm.4563. PMID: 20486262. 
  198. Kraemer T, Maurer HH. Determination of amphetamine, methamphetamine and amphetamine-derived designer drugs or medicaments in blood and urine. „J. Chromatogr. B Biomed. Sci. Appl.”. 713 (1), s. 163–187, August 1998. DOI: 10.1016/S0378-4347(97)00515-X. PMID: 9700558. 
  199. Kraemer T, Paul LD. Bioanalytical procedures for determination of drugs of abuse in blood. „Anal. Bioanal. Chem.”. 388 (7), s. 1415–1435, August 2007. DOI: 10.1007/s00216-007-1271-6. PMID: 17468860. 
  200. Goldberger BA, Cone EJ. Confirmatory tests for drugs in the workplace by gas chromatography-mass spectrometry. „J. Chromatogr. A.”. 674 (1–2), s. 73–86, 1994. DOI: 10.1016/0021-9673(94)85218-9. PMID: 8075776. 
  201. a b Clinical Drug Testing in Primary Care. W: Substance Abuse and Mental Health Services Administration [on-line]. United States Department of Health and Human Services, 2012. [dostęp 31-10-2013].
  202. a b c d e Paul BD, Jemionek J, Lesser D, Jacobs A, Searles DA. Enantiomeric separation and quantitation of (±)-amphetamine, (±)-methamphetamine, (±)-MDA, (±)-MDMA, and (±)-MDEA in urine specimens by GC-EI-MS after derivatization with (R)-(−)- or (S)-(+)-α-methoxy-α-(trifluoromethyl)phenylacetyl chloride (MTPA). „J. Anal. Toxicol.”. 28 (6), s. 449–455, September 2004. DOI: 10.1093/jat/28.6.449. PMID: 15516295. 
  203. Code of Federal Regulations Title 21: Subchapter D – Drugs for human use. W: United States Food and Drug Administration [on-line]. April 2015. [dostęp 7-03-2016].  Cytat: Topical nasal decongestants --(i) For products containing levmetamfetamine identified in 341.20(b)(1) when used in an inhalant dosage form. The product delivers in each 800 milliliters of air 0.04 to 0.150 milligrams of levmetamfetamine.
  204. Levomethamphetamine. W: Pubchem Compound [on-line]. United States National Library of Medicine – National Center for Biotechnology Information. [dostęp 2-01-2014].
  205. a b Verstraete AG, Heyden FV. Comparison of the sensitivity and specificity of six immunoassays for the detection of amphetamines in urine. „J. Anal. Toxicol.”. 29 (5), s. 359–364, August 2005. DOI: 10.1093/jat/29.5.359. PMID: 16105261. 
  206. Baselt RC: Disposition of Toxic Drugs and Chemicals in Man. Wyd. 9th. Seal Beach, USA: Biomedical Publications, 2011, s. 85–88. ISBN 9780962652387.
  207. a b Musshoff F. Illegal or legitimate use? Precursor compounds to amphetamine and methamphetamine. „Drug Metab. Rev.”. 32 (1), s. 15–44, February 2000. DOI: 10.1081/DMR-100100562. PMID: 10711406. 
  208. a b Cody JT. Precursor medications as a source of methamphetamine and/or amphetamine positive drug testing results. „J. Occup. Environ. Med.”. 44 (5), s. 435–450, May 2002. DOI: 10.1097/00043764-200205000-00012. PMID: 12024689. 
  209. Rassool GH: Alcohol and Drug Misuse: A Handbook for Students and Health Professionals. London, England: Routledge, 2009, s. 113. ISBN 9780203871171.
  210. a b Sulzer D, Sonders MS, Poulsen NW, Galli A. Mechanisms of neurotransmitter release by amphetamines: a review. „Prog. Neurobiol.”. 75 (6), s. 406–433, 2005. DOI: 10.1016/j.pneurobio.2005.04.003. PMID: 15955613. 
  211. Bett WR. Benzedrine sulphate in clinical medicine; a survey of the literature. „Postgrad. Med. J.”. 22, s. 205–218, August 1946. DOI: 10.1136/pgmj.22.250.205. PMID: 20997404. PMCID: PMC2478360. 
  212. Rasmussen N. Medical science and the military: the Allies' use of amphetamine during World War II. „J. Interdiscip. Hist.”. 42 (2), s. 205–233, August 2011. DOI: 10.1162/JINH_a_00212. PMID: 22073434. 
  213. Defalque RJ, Wright AJ. Methamphetamine for Hitler's Germany: 1937 to 1945. „Bull. Anesth. Hist.”. 29 (2), s. 21–24, 32, April 2011. DOI: 10.1016/s1522-8649(11)50016-2. PMID: 22849208. 
  214. Controlled Substances Act. United States Food and Drug Administration, 11-06-2009. [dostęp 4 November 2013].
  215. Gyenis A: Forty Years of On the Road 1957–1997. W: wordsareimportant.com [on-line]. DHARMA beat. [dostęp 18-03-2008]. [zarchiwizowane z tego adresu (14 February 2008)].
  216. Wilson A: Mixing the Medicine: The unintended consequence of amphetamine control on the Northern Soul Scene. Internet Journal of Criminology, 2008. [dostęp 25 May 2013].
  217. Hill J: Paul Erdos, Mathematical Genius, Human (In That Order). 4-06-2004. [dostęp 2-11-2013].
  218. a b c Mohan J: World Drug Report 2014. W: United Nations Office on Drugs and Crime [on-line]. 2014. [dostęp 18 August 2014]. s. 3.
  219. a b c European drug report 2014: Trends and developments. , s. 13, 24, May 2014. Lisbon, Portugal: European Monitoring Centre for Drugs and Drug Addiction. DOI: 10.2810/32306. ISSN 2314-9086. [dostęp 18 August 2014]. Cytat: 1.2 million or 0.9% of young adults (15–34) used amphetamines in the last year. 
  220. United Nations Office on Drugs and Crime: Preventing Amphetamine-type Stimulant Use Among Young People: A Policy and Programming Guide. New York, USA: United Nations, 2007. ISBN 9789211482232. [dostęp 11 November 2013].
  221. List of psychotropic substances under international control. W: International Narcotics Control Board [on-line]. United Nations, August 2003. [dostęp 19 November 2005]. [zarchiwizowane z tego adresu (5 December 2005)].
  222. Park Jin-seng: Moving to Korea brings medical, social changes. W: The Korean Times [on-line]. 25 May 2012. [dostęp 14 November 2013].
  223. Importing or Bringing Medication into Japan for Personal Use. W: Japanese Ministry of Health, Labour and Welfare [on-line]. 1 April 2004. [dostęp 3 November 2013].
  224. Controlled Drugs and Substances Act. W: Canadian Justice Laws Website [on-line]. Government of Canada. [dostęp 11 November 2013]. [zarchiwizowane z tego adresu (22 November 2013)].
  225. Opiumwet. Government of the Netherlands. [dostęp 3 April 2015].
  226. Poisons Standard. Australian Government Department of Health, 2015. [dostęp 15 December 2015].
  227. Table of controlled Narcotic Drugs under the Thai Narcotics Act. W: Thailand Food and Drug Administration [on-line]. 22 May 2013. [dostęp 11 November 2013]. [zarchiwizowane z tego adresu (8 March 2014)].
  228. Class A, B and C drugs. W: Home Office, Government of the United Kingdom [on-line]. [dostęp 23 July 2007]. [zarchiwizowane z tego adresu (4 August 2007)].
  229. a b c Lisdexamfetamine. W: Drugbank [on-line]. University of Alberta, 8-02-2013. [dostęp 13 October 2013].
  230. a b Dyanavel XR. W: United States Food and Drug Administration [on-line]. [dostęp 1 January 2016].
  231. a b Adzenys XR Prescribing Information. W: United States Food and Drug Administration [on-line]. Neos Therapeutics, Inc., January 2016. [dostęp 7 March 2016]. s. 15.  Cytat: ADZENYS XR-ODT (amphetamine extended-release orally disintegrating tablet) contains a 3 to 1 ratio of d- to l-amphetamine, a central nervous system stimulant.
  232. Adzenys XR. W: United States Food and Drug Administration [on-line]. [dostęp 7 March 2016].
  233. Evekeo. W: United States Food and Drug Administration [on-line]. [dostęp 11 August 2015].

Star of life.svg Zapoznaj się z zastrzeżeniami dotyczącymi pojęć medycznych i pokrewnych w Wikipedii.