Marco Reus jako junior grał w klubach Post SV Dortmund oraz Borussia Dortmund. W 2006 trafił do rezerw zespołu Rot Weiss Ahlen. W 2007 został włączony do jego pierwszej drużyny, grającej w Regionallidze Nord. W 2008 awansował z klubem do 2. Bundesligi. Pierwszy mecz zaliczył w niej 17 sierpnia 2008 przeciwko FSV Frankfurt (2:1). W Rot Weiss Ahlen Reus grał do końca sezonu 2008/2009. W sumie rozegrał tam 43 ligowe spotkania i zdobył 5 bramek.
Latem 2009 podpisał kontrakt z Borussią Mönchengladbach. W Bundeslidze zadebiutował 9 sierpnia 2009 w zremisowanym 3:3 spotkaniu z VfL Bochum. W Borussii od czasu debiutu był podstawowym graczem. 28 sierpnia 2009 w wygranym 2:0 meczu z FSV Mainz 05 strzelił pierwszego gola w trakcie gry w Bundeslidze.
4 stycznia 2012 podpisał 5-letni kontrakt z Borussią Dortmund, na mocy którego formalnie został jej zawodnikiem od 1 lipca 2012 (kwota odstępnego wyniosła 17.5 miliona euro). 10 lutego 2015 przedłużył swój kontrakt z Borussią Dortmund do 2019, usuwając również poprzednią klauzulę odstępnego, która od stycznia 2015 wynosiła 25 mln euro.
